Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Математическое моделирование возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов 22
1.1. Общая схема возрастных изменений Т системы иммунитета 22
1.2. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов 27
1.3. Аналитическое исследование модели 34
1.4. Результаты моделирования 37
Глава 2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета 41
2.1. Заболевания, вызывающие ускоренное старение системы иммунитета 41
2.2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции 44
2.3. Обсуждение результатов 49
Глава 3. Математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний 50
3.1. Блок-схема математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста 50
3.2. Базовая модель инфекционного заболевания 51
3.3. Моделирование зависимости скорости иммунного ответа от концентраций наивных лимфоцитов и клеток памяти и их репликативного потенциала 55
3.4. Распределение уровня резистентности. Функция риска гибели в зависимости от тяжести заболевания 64
Глава 4. Моделирование возрастной динамики смертности от инфекционных заболеваний 67
4.1. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в Австрии, Италии, Португалии, Великобритании, США и Японии 67
4.2. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в России 75
4.3. Моделирование векового тренда смертности от респираторных инфекций 81
4.4. Обсуждение 88
Заключение 90
Литература 92
- Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов
- Моделирование ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции
- Моделирование зависимости скорости иммунного ответа от концентраций наивных лимфоцитов и клеток памяти и их репликативного потенциала
- Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в Австрии, Италии, Португалии, Великобритании, США и Японии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Количественный анализ и математическое моделирование старения системы иммунитета стали актуальными задачами науки в самом конце 20 века. Внимание к этому, на первый взгляд, достаточно узкому вопросу обусловлено несколькими причинами. Прежде всего, это произошло в результате открытия механизмов старения живых существ1 и выявления принципиальной роли иммунитета как системы, в значительной мере определяющей скорость старения и гибели организма.2-3 Установлено, что старение иммунной системы является сложным процессом и происходит на нескольких иерархических уровнях: на уровне отдельных клеток -лимфоцитов, в ДНК которых сокращаются теломеры и снижается скорость деления в ответ на инфекцию,4 на уровне популяции лимфоцитов, в которой уменьшается количество наивных клеток и увеличивается количество клеток памяти, и на уровне всей иммунной системы, объем которой сокращается с возрастом. Снижение количества наивных лимфоцитов приводит к тому, что в пожилом возрасте иммунная система плохо защищает от "новых" инфекций, например, грипп более опасен для пожилых людей. Увеличение численности популяции клеток памяти обеспечивает эффективную защиту от "знакомых" патогенов, но с возрастом способность клеток памяти к делению снижается, поэтому организм становиться уязвимым и для таких патогенов. Кроме того, в старших возрастных группах происходит уменьшение общего количества клеток иммунной системы. В результате, существенно снижается способность организма защищаться от патогенных микроорганизмов, что приводит к увеличению частоты и тяжести инфекционных заболеваний.
'Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003
2Aspinall R. Longevity and the immune response. BiogerontoL 2000. V. 1. P. 273-278.
3Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of ageing. Vaccine. 2000. V. 18. P. 1567-1583
4Effros R.B. Replicalive senescence in the immune system impact of the Hayflick limit on T cell function in the elderly. Am. J. Hum. Gen 1998. V. 62 P. 1003-1007.
j 7oc НАЦИОНАЛЬНАЯ
I БИБЛИОТЕКА
Исследования механизмов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний выявили значительную роль вирусных и бактериальных инфекций в развитии поражений сердца и сосудов.5 Была выявлена статистическая связь между длиной теломер в лимфоцитах и риском гибели от сердечно-сосудистых заболеваний - более коротким теломерам, а следовательно и состарившейся иммунной системе сопутствует более высокая вероятность развития и тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, старение иммунитета связано с основной причиной смертности в развитых странах.
Анализ данных по состоянию иммунитета у жителей Европы, достигших возраста 100 и более лет и сохранивших относительное здоровье, показал, что значительная часть иммунологических показателей у этих долгожителей соответствует норме для 50 лет.6 Эти данные показывают, что старение системы иммунитета может проходить с разной скоростью. Результаты исследований на близнецах показывают, что примерно 75% вариации продолжительности жизни зависит от внешних факторов, оставшиеся 25% - от наследуемых характеристик.' Смертность от сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний зависит от состояния системы иммунитета, поэтому можно предположить, что ее скорость старения в значительной мере определяется факторами внешней среды. Исследование механизмов этого влияния является актуальной задачей.
Установлен ряд факторов и заболеваний, увеличивающих скорость старения иммунитета. Это ВИЧ-инфекция, длительные и тяжелые заболевания, такие как хронический гепатит, аутоиммунные заболевания, хронические стрессы. Старение иммунитета ускоряется при онкологических заболеваниях и при воздействии тяжелых металлов.
5Zhu J., Quyyumi АА, Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am. J. Cardiol. 2000. V. 85. P. 140-146.
'Franceschi C, Monti, D., Sansoni P. et al. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians. Immunology Today. 1995. V. 16, P. 12-16.
'Гаврилов Л.А., Гаврилова H.C. Биология продолжительности жизни(2-е изд.). М.: Наука, 1991.
Применение различных методов коррекции состояния иммунитета, включая пересадку стволовых клеток, активацию теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры в лимфоцитах, введение гормонов тимуса, гормона роста, вакцинацию и антивирусную терапию, способно замедлить старение иммунитета. Однако реакция иммунитета на эти воздействия зависит от ряда факторов. Ведущими среди них являются процессы, связанные с поддержанием постоянного количества лимфоцитов в организме.8 Это связано с тем, что проникновение в организм патогена вызывает иммунный ответ - размножение специфических лимфоцитов. После увеличения их численности на 5-6 порядков лимфоциты уничтожают патогены, оставшиеся лимфоциты погибают или трансформируются в клетки памяти. Емкость иммунной системы ограничена. Поэтому для сохранения новых клеток памяти необходима гибель части существующих клеток. Аналогичный эффект оказывают вакцинация и введение неспецифических иммуностимуляторов. Еще сильнее иммунную память ослабляет активная функция тимуса, так как образующиеся в нем наивные клетки вытесняют клетки памяти.
С биологической точки зрения критерием эффективности работы иммунной системы является обеспечение возможно более эффективной защиты от всего спектра патогенов, как регулярно встречающихся во внешней среде, так и новых. Можно предположить, что параметры иммунной системы, в том числе определяющие динамику ее старения, отобранные эволюцией в период формирования человека как вида в условиях короткой продолжительности жизни и отсутствия вирусных эпидемий, будут неадекватны в современных условиях. Поэтому не исключено, что их необходимо корректировать, но как и в каком направлении - неясно. Математическое моделирование является удобным инструментом анализа таких сложных процессов9.
Известно, что старение различных подсистем иммунитета происходит с
8Freitas АА, Rocha В. Population biology of lymphocytes: the flight for survival. Annu. Rev. Immunol. 2000. V. 18, P. 83-111.
'Анисимов B.H., Соловьев M. В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб.: Эскулап, 1999.
разной скоростью: наиболее рано старение проявляется в Т системе, значительно позже и в меньшей степени - в В системе иммунитета, а неспецифический иммунитет с возрастом усиливается, компенсируя ослабление Т системы иммунитета. Поэтому первоочередной интерес представляет исследование закономерностей старения Т системы иммунитета.
Таким образом, математическое моделирование процесса старения системы иммунитета, его влияния на заболеваемость и смертность, является актуальной задачей и имеет большое теоретическое и прикладное значение.
Цель работы — построение и исследование математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов; построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний и ее приложение для исследования факторов, определяющих возрастную динамику смертности.
В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:
Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.
Исследование влияния факторов внешней среды, заболеваний и генетически детерминированных параметров иммунной системы на скорость ее старения.
Построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний с учетом влияния возрастных изменений системы иммунитета и внешней среды.
Методика исследования. Для решения этих задач использовались методы теории дифференциальных уравнений, численные метода решения систем дифференциальных уравнений, численные методы оптимизации.
Использовались литературные экспериментальные данные и оригинальные демографические данные (временные ряды по смертности в Италии предоставлены проф. Г.Казелли).
Научная новизна. На основе современных представлений о физико-химических и биологических свойствах клеток иммунной системы, обоснована и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов. С помощью этой модели описано явление ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции. Впервые построена модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. С помощью этой модели описаны демографические данные по смертности от пневмонии и респираторных инфекций. Впервые при описании популя-ционных данных по смертности использована модель конкретной системы организма, которая устанавливает связь между функцией физиологической системы организма, ее старением, и риском гибели в зависимости от действия факторов внешней среды и наследственности. Впервые на реальных демографических данных описано влияние явления отбора по противоин-фекционной резистентности.
Теоретическая и практическая значимость. Построенная математическая модель и разработанные методы могут быть использованы:
Для изучения влияния факторов внешней среды на темп старения иммунной системы.
Для сравнительной оценки различных методов коррекции темпа старения иммунитета.
Для исследования связи физиологических процессов в организме и демографических показателей.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на семинарах Института вычислительной математики РАН, на международных конференциях "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation" (Гейдельберг, Германия, 2000), "Вирусы и иммунитет - перспективные подходы" (Екатеринбург, 2003), "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2004), "Tongevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology" (Санкт-Петербург, 2004), на семинарах
в Институте демографических исследований общества Макса Планка (Росток, Германия, 2002, 2003, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав и заключения. Содержит 102 страницы машинописного текста, 20 рисунков, 8 таблиц. Список литературы включает ПО наименований.
Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов
Снижение эффективности функционирования иммунной системы в старших возрастных группах является хорошо известным фактом. Это утверждение основано на данных о значительном росте, с увеличением возраста, частоты и тяжести инфекционных, онкологических и аутоиммунных заболеваний и обусловленной ими смертности [30, 103] (см. рис 1ж). При этом оказалось, что возрастные изменения в иммунной системе происходят гораздо сложнее, чем это представлялось раньше. Наряду с уменьшением количества и снижением ряда функциональных характеристик Т лимфоцитов отмечается, что система В лимфоцитов с возрастом меняется мало, а компоненты неспецифической защиты в пожилом возрасте даже более активны, чем у молодых людей. Таким образом, происходит не просто снижение функции системы противоинфекционной защиты, а ее адаптивная перестройка. В последние годы получены данные, указывающие на возможную роль явлений репликативного истощения и сужения антигенного репертуара пула периферических лимфоцитов в старении иммунной системы [46, 84]. Вместе с тем при обследованиях людей, проживших не менее ста лет и сохранивших относительное здоровье, установлено, что ряд иммунологических характеристик у них соответствует возрастной норме 50-60 лет [53]. Это показывает, что опасное ослабление иммунитета в пожилом возрасте не является неизбежным. Естественно возникает вопрос о том, какие факторы влияют на темп старения иммунитета и возможно ли его замедлить.
В процессе старения изменяются различные характеристики иммунной системы, но наиболее значительные сдвиги происходят в Т клеточном иммунитете. Одним из таких проявлений является возрастная инволюция тимуса. Уменьшение количества лимфоидной ткани тимуса начинается сразу после наступления половой зрелости и характеризуется быстрым уменьшением количества ткани в 4-5 раз к 35-40 годам с последующим замедлением процесса (рис. 1а).
Количественные изменения в периферических органах иммунной системы, происходящие при старении, обсуждаются гораздо реже. Анализ гистологических данных показывает, что с увеличением возраста интактная периферическая лимфоидная ткань (ИПЛТ) замещается соединительной и жировой тканью. Этот процесс начинается после 18-20 лет и продолжается до максимального возраста. Последние данные свидетельствуют о 3-4-кратном сокращении объёма ИПЛТ в течение жизни (М.Р. Сапин, неопубликованные данные). На рис. 16 приведены данные по возрастному изменению объема лимфоидной ткани в селезенке [25]. Механизмы сокращения объема периферической лимфоидной ткани не изучены. Вероятно, они связаны с увеличением интенсивности воспалительных процессов и снижением активности системы Т иммунитета.
Лимфоциты, образовавшиеся в результате деления стволовой клетки и последующей дифференцировки в тимусе, ещё не участвовавшие в иммунном ответе, называются наивными. В ходе иммунного ответа на патогенный фактор специфические к этому патогену наивные лимфоциты совершают 15-20 делений, в результате чего количество клеток данной специфичности увеличивается в 105-10G раз. После элиминации патогенного фактора подавляющее большинство этих клеток (90-95%) погибает в течение нескольких дней в результате апоптоза, а остальные клетки трансформируются в клетки памяти. Концентрация клеток памяти данной специфичности примерно в 100 раз больше концентрации исходных наивных клеток, что обеспечивает более высокую скорость и амплитуду вторичного иммунного ответа.
Нормальное функционирование иммунной системы у человека старше 20 лет характеризуется образованием избыточного количества Т лимфоцитов памяти, что приводит к конкуренции между ними и к уменьшению среднего времени жизни этих клеток. С увеличением возраста происходит уменьшение притока наивных Т клеток, что приводит к снижению их концентрации и постепенному освобождению занятой ими ниши. Следовательно, образующиеся в избытке Т клетки памяти могут конкурировать не только за свою нишу, но и за освободившуюся часть ниши наивных клеток. В этой работе мы будем рассматривать только периферические Т лимфоциты, то есть лимфоциты, рециркулируют лимфой, кровью и лимфатическими узлами, так как именно с этим пулом связана способность реагировать на новые и повторные антигены. Предполагаем, что общее количество лимфоцитов связано с емкостью периферической иммунной системы, и если лимфоцитов образуется больше, чем может находиться в лимфатических узлах, то они подвергаются ускоренной гибели. На рис. 1д представлено возрастное изменение процентного отношения наивных Т лимфоцитов к Т клеткам памяти с увеличением возраста, а на рис. 2 - блок-схема механизмов поддержания гомеостаза Т системы иммунитета.
Процесс деления лимфоцитов сопровождается постепенным сокращением длины концевых участков хромосом, называемых теломерами (рис. 1г, д). После того, как теломеры данной клетки сокращаются до определённой длины (4000-5000 пар оснований на клетку), клетка теряет способность делиться [46]. Эта критическая длина имеет название предела Хейфлика.
Моделирование ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции
Модель, построенная в первой главе, настраивалась на литературные данные, полученные на здоровых донорах различного возраста. Использование таких данных позволяет, в частности, предположить постоянство антигенной нагрузки и нормальное устойчивое функционирование различных подсистем и органов иммунитета на протяжении всей жизни. Понятие постоянной антигенной нагрузки включает в себя, во-первых, равномерное поступление антигенов с пищей и воздухом и, во-вторых, редкие инфекционные заболевания средней тяжести, вызывающие острый иммунный ответ. Предполагается отсутствие хронических и рекурентных инфекций. Естественным шагом является попытка применения данной модели для описания процессов, вызывающих ускоренное старение.
Известно [6], что рекурентные и хронические инфекционные заболевания часто протекают на фоне вторичного иммунодефицита. Такие заболевания вызывают ускоренное старение тимуса, исчерпание пролиферативного потенциала Т лимфоцитов и влияют на объем периферической лимфоидной ткани [25, 82, 104]. Причем объем периферической лимфоидной ткани при некоторых заболеваниях способен увеличиваться в ответ на ускоренную пролиферацию Т лимфоцитов, что является механизмом, позволяющим сохранять постоянную концентрацию Т лимфоцитов в ИПЛТ.
Примером болезни, вызывающей ускоренное старение иммунной системы, является ревматоидный артрит. При ревматоидном артрите происходит сокращение репертуара наивных Т лимфоцитов и Т лимфоцитов памяти, сокращение средней длины теломерных фрагментов хромосом в Т лимфоцитах и ускоренное инволюция тимуса [64]. Но наиболее изученной является ВИЧ-инфекция, которая поражает Т лимфоциты CD4 и вызывает высокую активацию иммунной системы на протяжении всей инфекции [49, 50, 51, 80].
ВИЧ-инфекция имеет сложную динамику, включающую несколько перекрывающихся фаз. Вирусная нагрузка высока и размножение вируса происходит на протяжении всего заболевания. Высокая активация иммунной системы и повышенный уровень секреции некоторых цитокинов усиливают патологический процесс. В результате наступает резкое снижение функций иммунной системы.
Течение ВИЧ-инфекции характеризуется изменением концентрации Т клеток CD4 в крови, которая снижается на протяжении всей болезни. На фазе первичной ВИЧ-инфекции (концентрация CD4 в крови более 800 клет./мм3), которая обычно продолжается несколько недель, вирус активно реплицирует в клетках CD4 и способен поражать различные органы, в том числе центральную нервную систему и лимфоидные ткани. На этой фазе наблюдается острый иммунный ответ, как гуморальный, так и клеточный, в результате чего концентрация вируса в крови резко снижается, резко падает концентрация Т лимфоцитов CD4, и инфекция переходит в скрытую фазу, которая может продолжаться более 10 лет. Одним из признаков напряженной борь бы организма с вирусом является увеличение лимфатических узлов (лим-фоаденопатия). Это говорит о размножении лимфоцитов в лимфатических узлах [49].
На следующей фазе появляются явные признаки угасания иммунной системы, концентрация клеток CD4 падает ниже 200 клет./мм3, организм становиться уязвимым для вирусных и грибковых заболеваний. После 1-2 лет этой фазы инфекции у больного развиваются хронические инфекции. При концентрации Т клеток CD4 в крови ниже 100 клет./мм3 принято говорить о поздней стадии ВИЧ-инфекции, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИДе) [100].
Во время скрытой (латентной) фазы поддерживается высокая концентрация вируса в фолликулярных дендритических клетках, которые служат резервауром, и Т клетках CD4, которые являются мишенью. Вирус иммунодефицита человека проникает в Т лимфоциты CD4, взаимодействуя с поверхностными белками и рецепторами. Вирус размножается, находясь в активированном Т лимфоците. Если лимфоцит не активирован, вирус переходит в латентное состояние до получения лимфоцитом антигенного сигнала. При репликации вируса инфицированный Т лимфоцит погибает. Наряду с этим в литературе описан ряд других механизмов, вызывающих ускоренную гибель Т лимфоцитов [80]. Снижение концентрации Т лимфоцитов может быть связано с поражением костного мозга и тимуса [51, 58].
Важной особенностью патогенеза ВИЧ-инфекции является высокая скорость мутации вируса. В организме инфицированного обнаруживается 20-30 различных антигенных вариантов вируса, каждый из которых вызывает специфический иммунный ответ. Это приводит к повышенной активации иммунной системы, и, как следствие, к истощению пролиферативного потенциала у различных типов клеток иммунной системы, в том числе у Т лимфоцитов CD8 и моноцитов. Описанные в литературе данные свидетельствуют, что скорость сокращения длины теломер моноцитов (в том числе лимфоцитов) увеличивается в среднем 5 раз, а на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (примерно через 10 лет после ее начала) длина теломер по сравнению с возрастной нормой становится короче в среднем на 1500 п.о. [37].
Моделирование зависимости скорости иммунного ответа от концентраций наивных лимфоцитов и клеток памяти и их репликативного потенциала
Решение модели инфекционного заболевания позволяет получить оценку тяжести заболевания для заданных значений параметров и начальных значений переменных. Следовательно, если задать зависимость параметров модели заболевания от решения модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов, можно исследовать изменение тяжести заболевания как функции возраста.
Предположим, что концентрация специфических лимфоцитов в момент инфицирования t0 в возрасте г зависит от концентрации специфических наивных лимфоцитов и специфических клеток памяти следующим образом где С (т) - концентрация наивных лимфоцитов, специфических к данному антигену, а Ст(т) - концентрация специфических клеток памяти, участвующих в иммунном ответе на знакомый антиген. Предположим также, что С (г) пропорциональна общей концентрации наивных Т лимфоцитов в возрасте т, С (т) = kiN(r), a Cr ij) пропорциональна общей концентрации клеток памяти в возрасте г, Ст(т) = к2.М{т). Таким образом,
Известно, что скорость образования клона специфических лимфоцитов с возрастом убывает [24, 46]. Схема, приведенная на рис. 9, иллюстрирует механизм влияния низкого пролиферативного потенциала Т лимфоцитов на эффективность иммунного ответа. На левой части рис. 9 показано как размножаются лимфоциты с высоким пролиферативным потенциалом, например, в молодом возрасте. Клетки имеют достаточно длинные теломеры, что позволяет им и их потомкам пройти примерно 20 последовательных делений и увеличить за 5-6 дней концентрацию клеток, специфических к данному патогену примерно в миллион раз. Такой значительный прирост позволяет остановить инфекцию до того, как будет поражено сколько-нибудь значительное количество клеток организма, и приводит к субклинической форме болезни, характерной для сильного иммунитета.
На правой части рис. 9 показано, как размножаются лимфоциты у пожилых людей. Часть клеток после антигенной стимуляции совершают 1-2 деления, полностью исчерпывают свой потенциал и переходят в эффектор-ные клетки или неактивное состояние. Другие могут совершить 5-6 последовательных делений, и только немногие могут совершить 20 делений. В результате на пятый день инфекции накапливается в 10-15 раз меньше клеток, чем в молодом возрасте, и инфекция продолжает развиваться, достигая опасной тяжести. Пусть Q(T) - параметр скорости пролиферации специфических лимфоцитов в ответ на антигенный сигнал в возрасте т. Предположим, что ы{т) пропорциональна отношению пролиферативного потенциала специфических лимфоцитов в возрасте г (ПП(т)) к пролиферативному потенциалу специфических лимфоцитов в возрасте 18-20 лет (ПП). где а0 - константа скорости пролиферации специфических лимфоцитов в возрасте 18-20 лет. Поскольку субпопуляция лимфоцитов, специфических к данному антигену состоит из наивных лимфоцитов и клеток памяти, то формулу (3.3.3) можно записать как где через ППдг и ППм обозначен пролиферативныи потенциал наивных лимфоцитов и клеток памяти.
Способность клетки делиться определяется длиной теломерных фрагментов ее хромосом. При укорочении теломер до некоторого критического уровня Я клетка перестает делиться, этот уровень назван порогом Хейфлика и равен приблизительно 5000 п.о. Таким образом, пролиферативныи потенциал специфических наивных лимфоцитов пропорционален концентрации наивных Т лимфоцитов и разности средней длины их теломер и порога Хейфлика ПП (т) = V(T-)(PJV(T) - Я).
Чтобы оценить пролиферативныи потенциал специфических клеток памяти, необходимо учесть, что популяция клеток памяти содержит клетки, специфичные к различна антигенам (около 104 специфичностей). С некоторыми антигенами организм встречается ежедневно, и они являются частью постоянной антигенной среды, с другими - раз в жизни. При повторной антигенной стимуляции расходуются теломеры только одной специфичности, чем чаще происходит стимуляция, тем короче теломеры клеток памяти данной специфичности.
Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в Австрии, Италии, Португалии, Великобритании, США и Японии
Значительное увеличение смертности от пневмонии в пожилом возрасте и у лиц с ослабленным иммунитетом хорошо известно и описано в ряде оригинальных статей и обзоров [66, 71, 77, 83]. Это явление может быть связано с несколькими причинами: увеличением заболеваемости, увеличением тяжести заболевания, уменьшением с возрастом устойчивости организма к нарушениям гомеостаза, уменьшением скорости регенерации поврежденных тканей, другими процессами и их сочетаниями. В случае пневмонии у пожилых людей естественно предположить, что ведущими причинами ЯВЛЯЮТСЯ увеличение частоты заболеваний и их тяжести, а основным механизмом -ослабление защитных реакций системы иммунитета.
На рис. 14 представлены данные по возрастной динамике смертности от пневмонии среди женщин в Италии за 1995г., в США, Австрии, Португалии, Великобритании и Японии за 1999г. Данные были получены из базы данных Всемирной Организации Здравоохранения [105]. Для Австрии, Италии, Португалии, Великобритании и США использовался код для пневмонии В-321 9-ого пересмотра международной классификации болезней и причин смерти (МКБ-9), для Японии суммировалась смертность по кодам J13, J14, J150-J159 МКБ-10 для пневмоний, вызванных различными возбудителями.
Данные показывают, что возрастная динамика смертности от пневмонии в этих странах значительно различается. Например, смертность в Великобритании в возрастном интервале 80-84 лет по сравнению с Японией выше в 27 раз, по сравнению с Италией выше в 10 раз, с Австрией - в 6 раз, с США и Португалией - в 2 и 3 раза, соответственно. Такие различия в смертности от пневмонии не могут быть объяснены разницей в качестве здравоохранения или уровня жизни. В табл. 4 приведены величины ожидаемой продолжительности жизни при рождении, валового национального продукта и общие расходы на здравоохранение для этих стран. Видно, что средняя продолжительность жизни в этих странах различается максимум на 5,5 лет. При этом самая низкая продолжительность жизни у женщин в США, в то время как смертность от пневмонии для США ниже, чем в Португалии и Великобритании. Что касается расходов на систему здравоохранения, то в США они в 2,3 раза выше, чем в Японии, однако смертность от пневмонии в США в возрастной группе 80-84 года выше, чем в Японии в 8,5 раза. Величина валового продукта на душу населения характеризует уровень экономики в данных странах. Видно, что по этому показателю на первом месте из приведенных стран США, на втором - Австрия, на третьем - Япония и т.д. Очевидно, что этот показатель также не может объяснить разницу в смертности от пневмонии между этими странами.
Предположим, что главным факторами, определяющими смертность от пневмонии в старших возрастах в странах со сложившейся системой здравоохранения, являются окружающая среда и образ жизни. В рамках нашей модели эти факторы могут быть объединены понятием антигенная нагрузка. Несомненно, что популяции этих стран отличаются генетически, но мы предполагаем, что что такие биологические характеристики процесса старения, как скорость инволюции тимуса, скорость уменьшения объема лимфо-идной ткани и параметры клеточного старения лимфоцитов, различаются у населения этих стран в меньшей степени, чем антигенная нагрузка4.
Для описания данных по возрастной динамике смертности от пневмонии была использована математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний, построенная в предыдущей главе. Значения параметров
Параметры скоростей инволюции тимуса, уменьшения объема лимфоидной ткани и сокращения длины теломер в стволовой клетке - являются существенными характеристиками приспособленности вида. Предполагаем, что различные современные популяции людей имеют приблизительно одинаковую биологическую приспособленность (fitness).
