Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ. Калликреин-кининовая система - одна из важнейших протеолитических систем крови, поскольку принимает участие в регуляции многих функций организма в норме и при патологических реакциях Дзизинский А.А., Гомазков О.А. (197В), Суровикина М.С. (1976). Беременно К.Н. (1977), Пасхина Т.С. (1982), Киселев В.И. (1985), Uogt Н. (1965), Schachter Н. (1969), Erdos E.G (1972).
За последнее десятилетие значительно продвинулись исследования калликреин-кининовой системи: найдена и определена структура новых кииинов. Изучены типы кининовых рецепторов и синтезированы их агонисты и блокаторы. Широко используется в лечебной практике новый класс лекарственных препаратов, инги-бирунщих дипептидилкарбоксипептидазу. являющуюся одновременно тканевой кининазой и ангиотензинпреврацаюцин ферментом.
Тем не менее в настоящее время нет единого «нения о состоянии калликреин-кининовой системы крови в норме и о ее участие в формировании патологических реакциий. Большинство авторов склонно считать, что незначительная активация кининообра-зования играет адаптивную роль Веремеенко К.Н. (1977): Киселев В.И. (1985); Regoll D., Barahe 3. (1980) , а чрезмерная активация ведет к формировании патологических реакций Стукалова Т.И. (1974); Малая Л.Т. (1974); Лазарева С.А. (1984); Sikuterl F. et al. (1975). Но ваяность таких знаний очевидна с одной стороны потому, что в литературе все таки превалирует точка зрения о патологической роли активации кининогенеза (Гомазков О.А. с соавт. (1973), (1982); Беркелиева С.Ч. (1976); Малая Л.Т. с соавт. (1983) и вследствие этого применение ингибиторов свриновых протеаз для тормоиения активности системы калликреи-, на при лечении больных инфарктом миокарда (Бере»ницкий И.И., Гринченко Д.И. (1982); Суднева Л.Н.. Пименов Л.Т. (1982), Ленинский Л.А. с соавт. (1983) не всегда обосновано Кательницкая Л.И. (1983), Hashimoto К. et al. (1977). а с другой стороны нет полной ясности где та граница меиду физиологической и патологической реакцией кининовой системы и следовательно - когда надо целенаправленно корректировать состояние калликре-
- 4 -ин-кининовой системы.
Сложность в интерпретации результатов экспериментальных исследований и клинических наблюдений, на наш взгляд, заключается в следующем. Во-первых, не всегда учитывалось исходное состояние калликреин-кининовой системы крови в зависимости от пола, возраста, биологических ритмов, позволяющее оценить физиологические изменения. Во-вторых, исследование состояния калликреин-кининовой системы проводилось при помощи различных методов и не всегда комплексно оценивалось кининообразование, кининоразрушение и чувствительность рецепторов к брадикинину, что затрудняет сопоставление этих результатов. В-третьих, нет единого критерия оценки изменения активности кининовой системы как в норме, так и на фоне патологических состояний: какую реакцию ну8но считать физиологической, какую адаптивной, а какую патологической.
В связи с этим целью нашей работы явилось изучение механизмов функционирования калликреин-кининовой системы в норме и при патологии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи :
-
Изучить процессы кининообразования, кининоразрушения и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину у интактных крыс при различных исходных состояниях: в зависимости от пола, циркануального ритма, в процессе пищеварения, при физических нагрузках и у крыс,с различной активностью аль-дегиддегидрогеназ мозга.
-
Изучить процессы кининообразования, кининоразрумения и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину на фоне различных патологических состояний, таких как экспериментальный инфаркт миокарда, при гипер- и гипотрипсинемических состояниях, на фоне активации и тормовения кининообразования и истощении калликреин-кининовой системы крови.
-
Изучить роль вегетативной нервной системы в регуляции кининогенеза в физиологических и патологических реакциях организма.
-
Определить значение процессов кининообразования, кининоразрушения и чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину для адаптивных реакций организма в физиологических и патологических условиях функционирования организма.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Показано, что состояние калликреин-кини-новой системи крови и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину связаны с циркануальным ритмом и соответственно отражаются на степени выраженности кининергической реакции при возникновении патологии. Впервые установлено, что у крыс предпочитающих этанол при свободном доступе более низкая чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину, ацетилхолину и адреналину. Показано, что на фоне пищеварения в фазу желудочной секреции подавляются процессы кининооб-разования, а в фазу кишечной секреции происходит активация ки-нинообразования с одновременным снижением кининоразрушения и повышается чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину. Установлено, что при экспериментальном инфаркте миокарда происходит фазное изменение процессов кининообразования, кининоразрушения, и чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину. Доказано, что эти изменения имеют адаптивное и саногенетическое значение. Впервые показано, что у крыс; умерших от инфаркта миокарда было низкое содержание активных кининов в кровеносном русле, снижена чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину или максимальная гипотензивная реакция на введение этого полипептида. Выявлено значение фазных изменений чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину и показано, что если ускорить эти фазные изменения, например, при даче физической нагрузки, то значительно снижается'смертность, и быстрее восстанавливаются процессы возбудимости и сократимости миокарда. Показана роль вегетативной нервной системы в кининергической регуляции при ^экспериментальном инфаркте миокарда. Разработаны новые способы активации, торможения и истощения калликреин-кининовой системы крови.
Практическая ценность работы : Полученный фундаментальный материал является теоретической базой для прогноза нарувений и разработки способов коррекции состояния калликреин-кининовой системы в области медицины. Показано, что ранняя физическая нагрузка уменьшает летальность животных при экспериментальном инфаркте миокарда.
Разработаны новые экспериментальные способы активации кининообразования и истощения калликреин-кининовой системы.
- в -
Предловен новый способ лечения инфаркта миокарда.
Материалы диссертации используются при чтении лекций по курсу нормальной и патологической физиологии, биологической химии на лечебно-профилактическом и медико-биологическом факультетах Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск). По материалам диссертации получено і авторское свидетельство и 2 половительпых реъения по заявкам на изобретения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Исходное состояние калликреин-кининовой системы связано с циркануальним ритмом, активностью альдегиддегидрогеназ и влияет на интенсивность функционирования системы при патологии.
-
На активность процессов кининообразования и эффективность кининергической реакции оказывает влияние функциональное состояние поджелудочной шелезы.
-
Выделены типы реагирования кининовой системы при воздействии на организм физиологический, адаптивный и патологический.
-
Для развития адаптивной и патологической реакции кининовой системы важное значение имеет динамика и соотношение процессов кининообразования и кининоразрушения.
Основные положения диссертации доложены на: 1. 1-й отчетной сессии Сибирского филиала ВКНЦ АМН СССР, Томск. 1982.
-
Конференции по актуальным вопросам кардиологии и орга- . низации кардиологической службы в Сибири и на Дальнем Востоке, Хабаровск, 1983.
-
UII-й конференции молодых ученых и студентов "Иининер-гическая регуляция в норме и патологии", Барнаул, 1983.
-
Всесоюзном совещании кардиологов "Оценка размера и тактика лечения инфаркта миокарда", Томск, 1986.
-
І1—ом Всесоюзном симпозиуме "Физиология и патология сердца и коронарного кровообращения", Киев, 1987.
-
Всесоюзной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры нормальной физиологии медицинского факультета Томского . государственного университета, Томск. .1989.
-
Российском совещании анестезиологов-реаниматологов "Экспериментальная и клиническая патофизиология экстремальных
- 7 -и терминальных состояний ", Новокузнецк, 1990.
-
Российском симпозиуме (с участием стран СНГ) "Физиология и патология моторной деятельности їелудочно-кишечиого тракта", Томск, 1992.
-
Юбилейной конференции фтизиаторов Сибири "Современные проблеми фтизиатрии и пульмонологии в Сибири", Томск. 1994.
-
Российской конференции (с участием стран СНГ), посвященной 90-летию открытия В.11.Болдыревым периодической деятельности пищеварительного тракта "Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз", Томск, 1994.
-
П-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск. 1995.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 34 работы.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация излояена на 329 страницах машинописного текста, иллюстрирована В9 таблицами и 25 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований,' заключения, выводов, списка литературы, включающего 256 отечественных и 361 иностранных источника.
