Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. В последние годы широкое распространение получили геномные и протеомные исследования по изучению генетико-биохимических полиморфных систем и взаимосвязи отдельных аллельных вариантов генов с различными патологическими процессами, с интенсивностью протекания биохимических реакций, с особенностями метаболизма лекарственных средств, с предрасположенностью к различным видам спортивной деятельности и т.д. [А.И. Арчаков, 2002, В.М. Говорун, 2003, В.А. Спицын, 2006, Л.П. Кузьмина, 2010, К.О. Миронов, 2010].
Многообразие производственных химических соединений с раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, их комплексное воздействие на организм и кожу, в частности, в сочетании с многочисленными факторами экзо- и эндогенного характера, включая генетически обусловленные особенности метаболизма, приводят к формированию и развитию профессиональных аллергических дерматозов [Н.И. Измерова, 2006, Г.Д. Селисский, 2003].
Высокая распространенность данной патологии в структуре профессиональной заболеваемости, тенденция к продолжающемуся росту обуславливают актуальность дальнейшего изучения патогенетических особенностей формирования профаллергодерматозов для выявления генетических и биохимических маркеров предрасположенности.
Комплексный и комбинированный характер воздействия химических веществ на организм, особенности токсикокинетики, популяционная и индивидуальная чувствительность к химическим веществам обуславливают особенности протекания метаболических реакций, определяющих преобладание процессов детоксикации или активации химических веществ, влияющих на сроки формирования и течение профессиональных аллергодерматозов.
Данные многочисленных исследований, выполненных в России и за рубежом, позволяют утверждать, что одним из основных биохимических процессов, определяющих индивидуальный ответ организма на воздействие ксенобиотиков, в том числе и лекарственных веществ, является биотрансформация с преимущественным участием многочисленного семейства цитохромов Р-450, ферментов конъюгации и транспортных белков [В.В. Ляхович, Цырлов И.Б., 1981, А.И. Арчаков, 2002, В.А. Спицын, 2006, D.V. Parke, 1991].
Риск развития заболеваний от воздействия веществ токсического и аллергенного действия связан с высокой активностью множественных форм цитохромов Р450 в сочетании с низкой активностью ферментов II-й фазы биотрансформации и приводит к увеличению риска развития интоксикаций, иммунопатологических процессов и формированию профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний.
Исследования, посвященные изучению роли генетико-биохимической полиморфной цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы в механизмах развития профаллергодерматозов носят ограниченный характер и требуют дальнейшего изучения для разработки патогенетически обоснованной системы лечебно-профилактических мероприятий [Л.П.Кузьмина, Н.А. Лазарашвили, 2006, Wang BJ et al, 2007, Schnuch A. et al., 1998, Westphal GA et al., 2000, Brans R. et al., 2005].
Все вышесказанное определяет актуальность изучения роли полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов, оценки индивидуального риска развития, прогноза и индивидуализированного подбора лекарственных средств у данного контингента.
Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы НИИ МТ РАМН № 0904 «Производственные факторы, как триггеры в развитии наиболее распространенных форм общесоматической патологии и роль медицины труда в системе их профилактики».
Цель работы - изучение роли полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития профессиональных аллергических дерматозов для обоснования генетико-биохимических критериев оценки риска развития, прогноза клинического течения и мониторинга эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
В соответствии с целью данной работы предстояло решить следующие задачи:
1. Разработать тест-систему для определения полиморфных гомо и гетерозиготных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (Cyp1A1, Cyp3A4, Эпоксидгидролазы 1) для внедрения в клинику медицины труда.
2. Провести генотипирование ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков (Cyp1A1, Cyp3A4, Эпоксидгидролазы 1, GSTM1, GSTT1) у больных профессиональными аллергическими дерматозами для оценки значимости их генетического биохимического полиморфизма в механизмах формирования и развития указанной нозологии.
3. Изучить состояние системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных с профессиональными заболеваниями кожи и проанализировать зависимость изменений в данной системе от генотипических разновидностей ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков.
4. Исследовать уровень внеклеточной ДНК и ферментативной активности нуклеаз у больных профаллергодерматозами и проанализировать зависимость изменений указанных показателей от состояния системы оксиданты-антиоксиданты.
5. Обосновать клинико-лабораторный комплекс биохимических и молекулярно-генетических показателей для прогноза индивидуального риска развития профессиональных аллергических дерматозов, оценки тяжести клинического течения, научно обоснованного проведения профилактических и лечебных мероприятий.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые разработана тест-система для выявления полиморфизмов генов CYP 1A1, CYP3A4, ЕРНХ1 с применением реакции пиросеквенирования для внедрения в клинику медицины труда с целью оценки риска развития профессиональных и производственно обусловленных заболеваний.
Проведено комплексное исследование генетически полиморфной цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы (CYP 1A1, CYP3A4, ЕРНХ1 и делеций генов GSTM1 и GSTT1), компонентов системы оксиданты-антиоксиданты, процессов повреждения ДНК и ферментативной активности нуклеаз у больных профаллергодерматозами. Показана взаимосвязь компонентов изученных систем и их роль в патогенетических механизмах развития профаллергодерматозов от воздействия веществ раздражающего и сенсибилизирующего действия.
Показаны особенности состояния системы оксиданты-антиоксиданты в зависимости от наличия различных вариантов полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков.
Изучена особенность сроков развития и клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от наличия различных вариантов полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков.
Впервые проведены исследования по изучению уровня внеклеточной ДНК и нуклеазной активности и выявлена взаимосвязь накопления ДНК в плазме крови в зависимости от состояния системы оксиданты-антиоксиданты у больных профессиональными заболеваниями кожи.
Определены молекулярно-генетические и биохимические критерии риска развития и прогноза течения профессиональных аллергодерматозов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основании выполненных молекулярно-генетических и биохимических исследований по изучению особенностей состояния цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы у больных профессиональными аллергодерматозами разработаны критерии индивидуального риска развития профессиональной патологии кожи, которые могут быть использованы в системе профилактических и лечебно-диагностических мероприятий.
Основными формами внедрения являются:
-
Заявка на патент №2011132624 от 04.08.2011г. «Способ прогнозирования сроков развития профессиональных аллергических дерматозов при воздействии факторов раздражающего и сенсибилизирующего действия»
-
Заявка на патент №2011133883 от 12.08.2011г. «Способ прогнозирования риска раннего развития профессиональных аллергических дерматозов»
-
Результаты диссертационной работы легли в основу методических пособий для врачей «Состояние системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных профессиональными аллергическими дерматозами (диагностика, риск развития, прогноз, профилактика)», Москва 2009г., «Проблема индивидуальной чувствительности в медицине труда» Москва 2009г. и «Биохимические и молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию профаллергодерматозов», Москва 2011г.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на заседании специалистов клинического отдела профессиональных и производственно обусловленных заболеваний НИИ Медицины труда РАМН (17.06.2011г.).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора (Оболенск, 2010г.), Всероссийской научно-практической конференции «Производственно-обусловленные нарушения здоровья работников в современных условиях» (Шахты. 2010г.), VIII и IX Всероссийском Конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2009 и 2010гг.), в рамках IX Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье» проводился конкурс молодых учёных, по результатам которого данная работа удостоена диплома (I место), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва, 2010г.), Пленуме отделения профилактической медицины РАМН «Научно-методические и законодательные основы обеспечения генетической безопасности факторов и объектов окружающей и производственной среды в целях сохранения здоровья человека» (Москва, 2010г.), симпозиуме «Применение комплексных программ для санаторно-курортного лечения и реабилитации больных профессиональными заболеваниями и пострадавших от производственных травм и несчастных случаев», проведенного в рамках Всероссийского Форума «Развитие санаторно-курортной помощи, восстановительной медицины и медицинской реабилитации» (Москва, 2010г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Связь заболевания с профессией с позиции доказательной медицины» (Казань, 2011г.), Окружной конференции «Центральный федеральный округ: инновационные компании - системе здравоохранения» (Дубна, 2011г.).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 17 работ.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на _____ страницах машинописного текста, состоит из введения, глав, обсуждения, выводов, списка литературы, содержащего _____ отечественных и _____ иностранных источников. Иллюстрации представлены таблицами и рисунками.
![Взаимодействие здравоохранения и Русской Православной церкви в формировании индивидуального и общественного здоровья (история, возможности, пути развития и перспективы) [Электронный ресурс]](/i/i/4714/200547.png "Взаимодействие здравоохранения и Русской Православной церкви в формировании индивидуального и общественного здоровья (история, возможности, пути развития и перспективы) [Электронный ресурс] Манько Мария Владимировна")
