Введение к работе
Актуальность проблемы
Анализ демографической ситуации в развитых странах мира свидетельствует о том, что процесс старения населения будет продолжать прогрессировать [World Population Prospects, 2004]. Дальнейший рост численности пожилых и старых людей ожидается и в общей численности населения России - доля лиц в возрасте старше 65 лет для всего населения России увеличится
с 13,7% в 2005 г. до 26,0% в 2050 г., то есть возрастет почти в 2 раза. При этом доля лиц в возрасте старше 80 лет к 2050 г. увеличится более чем
в 3 раза по сравнению с показателем 2005 г. [Пирожков С.И. и соавт., 2007].
В связи с приведенными выше демографическими тенденциями особую роль приобретает развитие геронтологии и гериатрии – отрасли медицины, изучающей механизмы процессов старения организма и развития заболеваний, ассоциированных с возрастом, а также методов их профилактики и лечения. Среди заболеваний, наиболее часто встречающихся у людей старших возрастных групп и значительно снижающих качество их жизни, следует особо отметить заболевания поджелудочной железы, частота которых значительно прогрессирует с возрастом.
К наиболее распространенным заболеваниям поджелудочной железы, ассоциированным с возрастом, относятся инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (ИНСД) и хронический панкреатит. В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД) в мире. Это особенно относится к экономически развитым странам, где диабетом страдают до 10% населения. Увеличение распространенности заболеваемости СД в первую очередь наблюдается среди лиц старше 40 лет.
Каждые 15 лет заболеваемость СД удваивается [Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2006], при этом важно отметить, что это происходит с основном за счет увеличения количества больных инсулиннезависимым диабетом.
Важную роль в снижении качества жизни людей пожилого и старческого возраста играет хронический панкреатит, заболеваемость которым, как известно, с возрастом увеличивается. Хронический панкреатит — достаточно частое заболевание: в разных странах заболеваемость панкреатитом составляет 5–7 новых случаев на 100 000 человек. При этом за последние 40 лет произошел примерно двукратный прирост заболеваемости. Это связано не только с улучшением диагностики заболевания, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые ослабляют различные защитные механизмы, а также с постарением населения развитых стран [Кокуева О.В. и соавт., 2001; Минушкин О.Н., 2001].
Негативное влияние патологических состояний поджелудочной железы на качество жизни, в первую очередь, лиц пожилого и старческого возраста диктует необходимость поиска новых эффективных и безопасных средств для профилактики и коррекции выраженных возрастных изменений в поджелудочной железе, а также для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом, - ИНСД и хронического панкреатита.
В связи с выше изложенным изучение возрастных изменений и механизмов развития патологических состояний поджелудочной железы, ассоциированных с возрастом, и поиск средств для их профилактики и коррекции является актуальной задачей геронтологии и клинической лабораторной
диагностики.
Целью исследования явилось изучение возрастных морфо-функциональных изменений поджелудочной железы и механизмов пептидергической регуляции ее функции при старении.
Задачи исследования
1. Изучить морфологические изменения поджелудочной железы при старении.
2. Выявить корреляцию структурных и функциональных изменений поджелудочной железы при старении.
3. Сравнить функциональную активность поджелудочной железы у молодых и старых животных.
4. Изучить морфо-функциональные изменения поджелудочной железы в разных экспериментальных моделях преждевременного старения.
5. Изучить морфо-функциональные изменения поджелудочной железы в экспериментальной модели сахарного диабета.
6. Изучить механизмы пептидергической регуляции функции поджелудочной железы при старении и развитии возрастной патологии.
Научная новизна работы
Впервые выявлены морфо-функциональные изменения поджелудочной железы при старении, выражающиеся в гипоплазии и дистрофии эпителия мелких выводных протоков, фиброзе междольковых перегородок и склерозе стенок крупных сосудов, а также нарушении структурно-функциональной организации эндокринных клеток островков Лангерганса, коррелирующие со снижением секреции соматостатина и глюкагона. Установлено уменьшение доли пролиферирующих клеток в тканях поджелудочной железы при старении, приводящее к снижению уровня физиологической регенерации органа.
Впервые в экспериментальной модели преждевременного старения (эпифизэктомия) доказано геропротекторное действие пептидов эпифиза,
выражающееся, в первую очередь, в восстановлении микроциркуляторного русла и нормализации экспрессии соматостатина и глюкагона в островках поджелудочной железы.
В модели преждевременного старения, вызванного радиационным
повреждением, показано значительное снижение уровня репаративной регенерации органа на фоне микроциркуляторных изменений. При этом установлено, что пептиды панкраген и Т-38 активизируют процессы пострадиационной репарации в тканях поджелудочной железы, что приводит к усилению экспрессии инсулина, соматостатина и глюкагона в панкреатических островках до нормальных возрастных значений.
В экспериментальной модели сахарного диабета впервые выявлено модулирующее действие панкрагена, выражающееся в усилении экспрессии инсулина В-клетками и ослаблении продукции глюкагона А-клетками островков Лангерганса в условиях действия стрептозотоцина.
В работе впервые выявлены механизмы пептидергической регуляции функции поджелудочной железы, которая выражается в нормализации
состояния микроциркуляторного русла, восстановлении функциональной активности островковых и ацинарных клеток, а также в стабилизации морфо-функциональной структуры поджелудочной железы.
Практическая ценность работы
Детальное выяснение морфо-функциональных изменений поджелудочной железы при старении значительно расширяет представления о механизмах развития патологии поджелудочной железы, ассоциированной со старением, что создает предпосылки для разработки патогенетических методов ее профилактики и коррекции.
Установленное геропротекторное действие пептидных препаратов на различные структуры поджелудочной железы свидетельствует о перспективности создания новых эффективных средств для профилактики и коррекции возрастных изменений поджелудочной железы, а также для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом. При этом установлены механизмы протекторного и корригирующего действия пептидов эпифиза, панкрагена и
Т-38, заключающиеся в улучшении состояния микроциркуляторного русла, повышении функциональной активности островковых и ацинарных клеток за счет стабилизации структурно-функционального состояния поджелудочной железы.
Положения, выносимые на защиту
1. Основными изменениями поджелудочной железы при старении являются дисфункции микроциркуляторного русла, а также нарушения структурно-функциональной организации эндокринных клеток островков Лангерганса и ацинарной ткани.
2. Возрастные изменения поджелудочной железы коррелируют со снижением синтеза и секреции инсулина, соматостатина и глюкагона и приводят к уменьшению доли пролиферирующих клеток в поджелудочной железе старых животных.
3. Геропротекторные свойства пептидов эпифиза выражаются в нормализации экспрессии соматостатина в D-клетках под действием эпиталона и экспрессии глюкагона в А-клетках поджелудочной железы под действием эпиталамина на фоне восстановления микроциркуляторного русла.
4. Пептиды Т-38 и панкраген активизируют процессы репаративной регенерации в поджелудочной железе старых крыс в модели радиационного старения за счет нормализации микроциркуляторного русла и усиления функциональной активности клеток, что сопровождается восстановлением нормальных уровней экспрессии инсулина, глюкагона и соматостатина.
5. Панкраген способствует развитию репаративных и компенсаторных процессов в поджелудочной железе при экспериментальном сахарном диабете, что приводит к усилению экспрессии инсулина В-клетками и ослаблению продукции глюкагона А-клетками островков Лангерганса по сравнению с показателями у животных, подвергнутых воздействию стрептозотоцина.
6. Пептидергическая регуляция функции поджелудочной железы при старении реализуется за счет влияния пептидов на состояние микроциркуляторного русла и функциональную активность островковых и ацинарных клеток.
Связь с планом НИР
Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению собственных результатов исследования и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 197 источников, в том числе 89 отечественных и 108 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 72 рисунками.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006); II и III научно-практических геронтологических конференциях с международным участием «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2006 и 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (Санкт-Петербург, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2007); XII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции «Медицинские проблемы пожилых» (Йошкар-Ола, 2007); VI Европейском конгрессе по геронтологии (Санкт-Петербург, 2007); проблемной комиссии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
