Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 13
Глава II Материал и методы исследования 43
II. 1. Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой и гипертонической болезнью
II. 1.1 Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой
П. 1.2 Клиническая характеристика больных гипертонической болезнью
П.2 Методы исследования 52
П.З Методы статистической обработки 53
Глава III Суточный профиль артериального давления и жесткость сосудистой стенки больных системной волчанкой
ПІЛ Характеристика суточного профиля артериального давления у больных системной красной волчанкой
III.2 Жесткость сосудистой стенки и функция эндотелия 58
Глава IV Эффективность алискирена при системной красной волчанке с синдромом артериальной гипертензии
IV. 1 Гипотензивное действие алискирена 66
IV.2 Влияние терапии алискиреном на активность РААС и функцию эндотелия
IV.3 Изменение показателей жесткости сосудистой стенки на фоне терапии алискиреном
IV.4 Влияние терапии алискиреном на функцию почек
Глава V Обсуждение результатов исследования 80
Выводы 96
Практические рекомендации 99
Указатель литературы
- Клиническая характеристика больных гипертонической болезнью
- Жесткость сосудистой стенки и функция эндотелия
- Влияние терапии алискиреном на активность РААС и функцию эндотелия
- Влияние терапии алискиреном на функцию почек
Введение к работе
Актуальность проблемы
Снижение продолжительности жизни у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, остается актуальной проблемой. Кардиоваскулярные осложнения, обусловленные развитием артериальной гипертензии (АГ) и ранним атеросклеротическим поражением сосудов, являются одними из основных причин летальности при ревматических заболеваниях [Е.Л. Насонов и соавт., 2008, 2013; Т.М. Решетняк и соавт., 2008; Т.В. Попкова и соавт., 2010; J.Gustafsson et al., 2012; J.M. Kahlenberg et al., 2013].
Хроническое аутоиммунное воспаление приводит к повреждению сосудистого эндотелия и нарушению его функции, которое может выявляться уже на ранней стадии заболевания [А.П. Ребров и соавт., 2008; Н.Л. Козловская и соавт., 2010; M. Frieri, 2012; A.Y. Funakubo, 2012]. Возникающий дисбаланс между эндотелийзависимыми вазодилятирующими и вазоконстрикторными факторами, в сторону увеличения выработки последних, инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. В результате изменяется соотношение толщины комплекса интима-медиа, увеличиваются показатели ригидности артерий. Нарушение сосудистой архитектоники значительно ускоряет процесс развития атеросклероза и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [Д.С. Новикова и соавт., 2009; В.И. Маколкин, 2011; Ю.А. Карпов, 2012; C.W. Chin et al., 2013]. Параметры жесткости артерий у больных ревматического профиля представляет интерес как предиктор развития кардиоваскулярной патологии.
У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) АГ выявляется значительно чаще, чем в общей популяции. В этой связи актуальна проблема изучения особенностей формирования и течения АГ у больных СКВ, а также адекватного патогенетически обоснованного выбора антигипертензивных средств в условиях комплексной терапии, традиционной для данного заболевания.
Значительную роль в патогенезе АГ у больных СКВ играет поражение почек, вызывающее активацию ренин-ангиотензин–альдостероновой системы [С.В. Долгих и соавт.,2009; M.J. Ryan, 2009; N.A. Sinicato et al., 2013]. Появление прямого ингибитора ренина алискирена (РАСИЛЕЗ) позволяет воздействовать на инициирующее звено ренин-ангиотензин–альдостероновой системы, блокируя гемодинамические и негемодинамические эффекты ренина, обусловливающие ремоделирование миокарда, сосудистой стенки и почек.
В последние годы ведутся многочисленные клинические исследования эффективности применения алискирена у больных с кардиологической и нефрологической патологией, где прямой ингибитор ренина демонстрирует не только значимый гипотензивный эффект, но и ряд органопротективных свойств [К.Г. Адамян и соавт., 2012; С.А. Савельева и соавт., 2012; K. Andersen et al., 2010; Y. Yoshitomi et al., 2013]. Однако комплексная оценка влияния алискирена на гемодинамический профиль, нейрогуморальную регуляцию и жесткость сосудистой стенки у пациентов ревматологического профиля ранее не исследовалась.
Цель исследования:
Оценить жесткость сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию и суточный профиль артериального давления у пациентов с системной красной волчанкой на фоне лечения алискиреном.
Задачи исследования
-
Изучить особенности суточного профиля артериального давления, уровня ренина у больных системной красной волчанкой и гипертонической болезнью.
-
Оценить параметры жесткости сосудистой стенки у больных системной красной волчанкой с синдромом артериальной гипертензии и пациентов с гипертонической болезнью.
-
Выявить взаимосвязь между снижением эластичности сосудов и выраженностью эндотелиальной дисфункции
-
Определить взаимосвязь между показателями жесткости артерий, уровнем ренина плазмы и атеросклеротическим поражением сосудов.
-
Изучить динамику суточного профиля артериального давления и уровня ренина плазмы у больных системной красной волчанкой и гипертонической болезнью (ГБ) на фоне приёма алискирена.
-
Исследовать влияние алискирена на параметры жесткости сосудов у пациентов с системной красной волчанкой и гипертонической болезнью.
-
Изучить возможные эффекты терапии алискиреном на функцию эндотелия.
-
Оценить переносимость терапии алискиреном
Научная новизна
Впервые изучены особенности формирования и течения АГ у пациентов с СКВ по сравнению с больными гипертонической болезнью. Проведено комплексное исследование взаимосвязи между параметрами жесткости артерий, функцией сосудистого эндотелия и выраженностью атеросклероза у больных с СКВ. У больных СКВ выявлены более значимые изменения показателей эластичности сосудов по сравнению с пациентами ГБ.
Впервые исследовалась эффективность антигипертензивного действия алискирена у данного контингента пациентов. Терапия алискиреном показала хороший гипотензивный эффект у больных СКВ, более значимый, чем в группе пациентов с ГБ. Исследовалось комплексное влияние алискирена на жесткость сосудистой стенки, нейрогуморальную регуляцию и функцию почек у больных с СКВ.
Выявленные особенности течения и формирования АГ у больных СКВ, позволяют более индивидуально подходить к проблеме терапии АГ у пациентов с данной патологией. Полученные изменения параметров эластичности артерий у больных с СКВ по сравнению с группой контроля и с пациентами ГБ свидетельствует о влиянии аутоиммунного воспаления на состояние сосудистой стенки, что увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений у данной категории пациентов. Обнаруженные взаимосвязи между параметрами жесткости артерий и выраженностью их атеросклеротического поражения позволяют рекомендовать исследование параметров ригидности артерий в клинической практике врача для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов СКВ.
Полученные данные о значимом гипотензивном эффекте терапии алискиреном у больных СКВ позволяют рекомендовать прямой ингибитор ренина в качестве фармакологической коррекции АГ у пациентов с СКВ. Обнаруженные положительные влияния алискирена на параметры сосудистого ремоделирования и функцию эндотелия доказывают органопротективные свойства препарата. Применение алискирена позволит повысить качество жизни пациентов с СКВ, сократить количество госпитализаций и улучшить долгосрочный прогноз по риску развития кардиоваскулярных осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных системной красной волчанкой синдром артериальной гипертензии был выявлен в 76,6% случаев. Для пациентов с данной патологией было характерно формирование гиперрениновых форм АГ, ночная гипертензия и высокие цифры диастолического давления в дневные и ночные часы по сравнению с больными ГБ.
-
Выявлено более выраженное изменение параметров жесткости артерий и в большем проценте случаев диагностировалось атеросклеротическое поражение сосудов у больных СКВ с синдромом АГ по сравнению с больными ГБ.
-
Обнаружена взаимосвязь между снижением эластичности артерий у больных СКВ с выраженностью эндотелиальной дисфункции, а также с длительностью аутоиммунного воспаления. Индекс аугментации и уровень пульсового давления достоверно коррелировали с толщиной интимо-медийного комплекса в общих и внутренних сонных артериях.
-
В группе больных СКВ терапия алискиреном показала значимый гипотензивный эффект, более выраженный, чем у пациентов с ГБ. Достоверные положительные результаты выявлялись уже на 6 неделе лечения. Терапия алискиреном оказывала благоприятный эффект на функцию эндотелия, способствовала уменьшению пульсового давления, индекса аугментации в ночные часы и индекса ригидности артерий, тем самым способствуя снижению кардиоваскулярного риска у больных СКВ.
Вклад автора в проведенное исследование
Автором непосредственно проведены отбор, клиническое обследование и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнен забор крови, ее центрифугирование, подсчет десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови, постановка суточных мониторов АД, проведена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.
Апробация работы
Опубликовано 18 работ по теме диссертации, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ – рецензируемом научно-практическом журнале «Врач», рецензируемом научном журнале «Клиническая фармакология и терапия». Результаты работы были представлены на 63 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2008), 64 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль 2010), IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2012), научно – практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Испания, Коста Брава, 2012). Материалы диссертации изложены и обсуждены на 65 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2011), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), VIII межрегиональной конференции РНМОТ (Кострома, 2013), VI Всероссийском съезде ревматологов «Ревматология ХХI века» (Москва, 2013), IX международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2013).
Формы внедрения
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ ЯО Клинической больницы № 8 и ГБУЗ ЯО «Клиническая больница № 10», а также в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель содержит 234 источника, в том числе 87 отечественных и 147 иностранных авторов.
Клиническая характеристика больных гипертонической болезнью
Артериальная гипертензия у больных с СКВ выявляется достоверно чаще, чем в общей популяции [55]. В результате риск развития кардиоваскулярных осложнений у данных пациентов значительно возрастает. Риск возникновения острого инфаркта миокарда увеличивается в 10 раз, инсульт развивается в 8 раз чаще, и, наконец, общая смертность от сердечнососудистых заболеваний возрастает в 17 раз [132].
Наиболее частыми причинами развития АГ при СКВ является наличие люпус-нефрита, аутоиммунного васкулита и прессорного действия глюкокортикостероидов. У больных СКВ с АГ почки и сосуды как органы-мишени испытывают двойной повреждающий удар: вследствие воздействия аутоиммунного воспаления и высокого АД. В этой связи важной задачей является активный контроль АД у данных больных с сохранением его на целевом уровне [17, 193, 206].
Нормализация АД снижает риск развития смертельного и несмертельного мозгового инсульта (МИ) на 42%, смертность от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) - на 21% и смертность от всех причин - на 14%о [11, 45]. Для подбора эффективной и безопасной терапии АГ необходимо изучение индивидуального циркадного ритма АД [81]. При РЗ показатели суточного мониторирования АД четко коррелировали с поражением почек и активностью воспалительного процесса [18].
Суточное мониторирование АД (СМАД) рекомендуется использовать не только на начальном этапе лечения для определения особенности суточных ритмов АД пациента и выбора лекарственного препарата в зависимости от его хронофармакологических свойств, но и для дальнейшего мониторинга эффективности терапии. СМАД позволяет определить суточную вариабельность АД, ночную гипо- или гипертонию, динамику АД и эффективность гипотензивной терапии. Нарушение суточных вариаций АД многими авторами рассматривается в качестве маркера поражения органов-мишеней [29].
При ревматических заболеваниях нередко развивается форма АГ, резистентная к стандартной антигипертензивной терапии [83]. Несмотря на высокую распространенность, особенности течения и возможности медикаментозной коррекции синдрома артериальной гипертензии при СКВ изучены недостаточно и требуют более глубокого анализа.
Находясь на вершине сердечно-сосудистого континуума, АГ определяет многие механизмы ремоделирования сосудов, которые на уровне крупных сосудов характеризуются пролиферацией гладких мышечных клеток, дезорганизацией клеточных элементов и внеклеточного матрикса в стенке сосудов, нарушением соотношения коллаген/эластин, приводя к повышению жесткости, снижению эластичности сосудистой стенки. Повышение резистентности стенок артерий способствует дальнейшему подъему артериального давления (АД), образуя, таким образом, порочный круг и приводя к повреждению органов - мишеней [6]. Установлено, что у больных АГ уже на ранних стадиях заболевания определяются нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка, снижение скорости клубочковой фильтрации и наличие микроальбуминурии [31]. При АГ 2 степени определяются признаки нарушения геометрической адаптации левожелудочкового ремоделирования сердца с повышением массы миокарда левого желудочка и увеличением толщины комплекса интима-медиа [86]. Резистентность артерий может оказывать неблагоприятное влияние на функцию миокарда и почек вне зависимости от уровня АГ. В частности, Но-Ming Su и соавторы [214] показали высокую корреляционную связь между увеличением скорости пульсовой волны и возрастанием индекса массы и толщины стенки левого желудочка. В исследовании Jui-Hsin Chen и соавторов [106] у больных с хроническим заболеванием почек увеличение жесткости артерий ассоциировалось со снижением скорости клубочковой фильтрации. С.А.Бойцов [8] обращает внимание на общие звенья патогенеза артериосклероза, атеросклероза и артериальной гипертонии. Ряд исследований показал взаимосвязь между увеличением жесткости артерий и возрастанием смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как в общей популяции, так и у больных с АГ [96, 203]. При снижении эластичности стенок в сонных артериях достоверно чаще выявляются признаки атеросклероза в виде атеросклеротических бляшек, тромбоза, тотального или субтотального стеноза [145]. Таким образом, изучение параметров жесткости артерий имеет важную прогностическую и диагностическую ценность.
Для ранней оценки атеросклеротического поражения сосудов предложены исследования толщины интимо-медийного слоя (ТИМ) при УЗИ сонных артерий, так как доказана взаимосвязь этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливая при наличии АГ [2, 27, 26, 89].
Состояние эндотелия определяет течение сосудистых поражений при различных заболеваниях как ревматического, так и неревматического профиля [74]. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целости сосудистой стенки. Предполагается патогенетическая связь нарушений функции эндотелия, процессов атероматоза и системным воспалением при ревматических заболеваниях. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [22, 3].
Жесткость сосудистой стенки и функция эндотелия
Группа пациентов СКВ без синдрома АГ составила 11 человек, все женщины, средний возраст 30,5[29:44] лет. В качестве группы контроля обследованы 10 здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу (все женщины, возраст 30[23,5: 44,5] лет).
Пациентам с СКВ с синдромом АГ и больным ГБ было предложено участвовать во втором этапе исследования - изучении антигипертензивной эффективности прямого ингибитора алискирена (Расилез, Novartis).
Группа больных СКВ с синдромом АГ, участвующая во втором этапе исследования, составила 32 пациентов. 12 пациентов регулярно не принимали антигипертензивные препараты, в качестве препаратов «скорой помощи» использовали иАПФ. Монотерапия в основном низкими дозами иАПФ проводилась 14 пациентам, 6 пациентов принимали комбинацию иАПФ + диуретик.
Группа больных ГБ, участвующая во втором этапе исследования, составила 36 пациентов. В группе больных ГБ гипотензивные препараты регулярно не принимали 10 человек, 18 находилась на монотерапии иАПФ, 8 пациентов принимали комбинацию иАПФ + диуретик.
Диагноз системной красной волчанки соответствовал диагностическим критериями Американской ревматологической ассоциации (1990г.). Степень активности СКВ определялась по шкалам SLEDAI и ECLAM. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице 3.
Среди обследованных пациентов острое течение не наблюдалось, подострое течение СКВ имело место у 18 человек (38,3%), 29 человек имели хроническое течение заболевания (61,7% ). Преобладали пациенты с I степенью активности 32 человека (68,1%), II степень активности наблюдалась у 15 пациентов (31,9%), высокой степень активности выявлено не было. Среди клинических проявлений преобладал синдром артериальной гипертензии у 76,6% пациентов и суставной синдром (артралгии у 47,6% больных, артриты у 30,9%).
Поражение почек (протеинурия выше 0,5 г/сутки, эритроцитурия) выявлено у 5 пациентов (11,9%), 3 больных имели малый мочевой синдром в виде микроальбуминурии, невыраженной лейкоцитурии несвязанной с инфекцией).
Жалобы на головные боли предъявляли 19 пациенток (45,2%), практически все больные связывали боли с повышением АД, 7 пациенток СКВ описывали характерную мигренозную боль, у 1 пациентки головная боль носила постоянный характер в течение полугода. Инсульт в анамнезе имели 4 пациента (9,5%).
Кожный синдром наблюдался у 30,9% пациентов, наиболее часто диагностировалась «сосудистая» бабочка, капилляриты. Дискоидные высыпания отмечались у 5 человек, сетчатое ливедо - у 3 пациентов, энантема была выявлена у 1 больной. Аллопеция в виде диффузного и очагового выпадения волос диагностирована у 3 пациентов (7,1%), Синдром Рейно был обнаружен у 3 человек (7.1%).
Гематологические нарушения были выявлены у 11 пациентов: у 4 больных была диагностирована негемолитическая анемия, у 3 пациентов отмечалось снижение лейкоцитов ниже 3,5 х 10 /л, у 4 больных было выявлено снижение числа тромбоцитов ниже 100x10%.
Повышение СОЭ более 25 мм/ч выявлено у 10 пациентов (23,8%), повышение титров антител к нативной ДНК диагностировано у 93,6% больных. Антифосфолипидный синдром был диагностирован у 1 пациентки.
Артериальная гипертензия была выявлена в высоком проценте случаев у 76,6%) пациентов. В основном наблюдалась умеренная. гипертензия у 91,7%, АГ средней степени тяжести была диагностирована у 3 пациенток (8,3%). Среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто встречалась гиперхолестеринемия у 36,2%. Ожирение (ИМТ 30) диагностировано лишь у 4 пациентов (8,5%).
Гипертрофия левого желудочка по данным ЭХО-КС или наличие признаков ГЛЖ на ЭКГ были выявлены в 21,3% случаев.
Диагноз Сахарный диабет 2 типа имели 2 пациентки. У одной больной диагностирована диабетическая макроангиопатия: ИБС: стабильная стенокардия напряжения ФК II, ХСН II б стадии, III ФК (NYHA); диабетическая нефропатия стадия микроальбуминурии ХБП II стадии. У данной пациентки целевой уровень гликированного гемоглобина - менее 7,5 %. У второй пациентки целевой уровень гликированного гемоглобина был менее 7,0 %.
У 4 пациенток ранее была диагностирована ИБС: стенокардия напряжения ФК I - II. Из них ХСН Па (ФК П)страдали 2 больных, которая проявлялась появлением отеков голеней к концу дня. На момент обследования ГКС в дозе 5 мг в сутки получали 12 человек, до 10 мг в сутки 29 пациентов, 4 принимали плаквенил в дозе 200 мг в сутки, 2 больных получали цитостатики по 200 мг. в 2 недели. ІІ.1.2 Клиническая характеристика больных гипертонической болезнью Диагноз гипертонической болезни соответствовал классификационным критериям ВНОК (Российские рекомендации 2010). Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице 4. У пациентов данной группы преобладала умеренная АГ (у 94,5% пациентов), у 5,5% больных была выявлена гипертензия средней степени тяжести. Из модифицированных факторов риска у пациентов в данной группе наиболее часто встречалась гиперхолестеринемия у 47,3%. Ожирением страдали 4 больных (7,3%). Сахарный диабет 2 типа, диабетическую нефропатию стадии микроальбуминурии ХБП II стадии при целевом уровне гликированного гемоглобина менее 7,0 % имели 5,4% пациентов.
Влияние терапии алискиреном на активность РААС и функцию эндотелия
В исследовании AVOID у 599 пациентов с диабетической нефропатией и АГ оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана (100 мг) и алискирена (300 мг) на экскрецию альбумина с мочой. В качестве исследуемого показателя использовалось соотношение альбумин/креатинин мочи. Присоединение алискирена к лозартану обеспечивало достоверное по сравнению с плацебо дополнительное уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией [180]. Подобное исследование проводили Т. Moriyama с соавторами [166] у пациентов с хронической болезнью почек, где 150 мг алискирена добавляли к терапии олмесартаном. К 16 неделе соотношение альбумин/креатинин мочи уменьшилось у данных больных на 40%, а уровни АД и СКФ значимо не изменялись во время исследования.
Предварительные результаты A. Gupta с соавторами [130] показали, что терапия алискиреном достоверно более значимо снижала выраженность протеинурии ( 500 мг/сут. в течение 6 месяцев), чем ИАПФ или АРА у пациентов с мембранозной нефропатией.
Комбинация алискирена и АРА в исследовании V. Lopes и соавторов [157] эффективно уменьшала массивную протеинурию на 60% у больных после трансплантации почки. При данной терапии стабилизировалось АД и уровень натрия в плазме крови. У пациентов с хроническим заболеванием почек алискирен в дозе 300 мг не только эффективно снижал АД, но и подавлял избыточную активацию симпатической нервной системы [205].
Таким образом, можно предположить, что гипотензивное действие алискирена не ограничивается воздействием только на один механизм патогенеза АГ блокадой фермента ренина, но и нормализует регуляторные системы АД в целом.
В многочисленных экспериментах на лабораторных животных доказано влияние компонентов РААС на рост атеросклеротических бляшек, а также возможность ИАПФ и АРА способствовать их уменьшению и стабилизации [148, 98, 101, 105, 197].
Активация ренин-ангиотензиновой системы оказывала негативное влияние на метаболический обмен. Благодаря воздействию на рецепторы I типа к ангиотензину II, повышается степень инсулинорезистенции и нарушается функция адипоцитов. В эксперименте на трансгенной линии мышей с диабетом 2 типа алискирен снижал уровень холестерина плазмы, жирных кислот и триацилглицеридов, уровень глюкозы плазмы после глюкозной нагрузки без значительного изменения уровня инсулина, а также повышал количество р-клеток в ткани поджелудочной железы. Кроме того, у мышей, которым вводился алискирен, наблюдалось снижение массы жировой ткани как подкожной, так и висцеральной [139].
В исследовании D. Rodrguez-Penas и соавторов [192] на кардиомиоцитах мышей, крыс и человека алискирен оказывал положительное влияние на обмен липидов и глюкозы. На моделях мышей с сахарным диабетом и ожирением алискирен снижал массу тела и уровень лептина в крови [212, 139], а также улучшал толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину [151, 162].
Ангиотензин II путем активации провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, стимулирует синтез эндотелиоцитами и моноцитами прокоагуляционного тканевого фактора - одного из основных компонентов патогенеза атеротромбоза [92]. В культуре человеческих эндотелиоцитов алискирен наравне с иАПФ и АРА подавлял синтез тканевого фактора, индуцируемого ФНО-а [119]. В исследованиях S.Ogawa и соавторов [176] алискирен снижал степень альбуминурии, продуктов оксидативного стресса, уровень воспалительных цитокинов и хемокинов у пациентов с диабетической нефропатией.
You-Lin Tain и соавторы [216] на моделях крыс с прегипертензией доказали способность алискирена уменьшать уровень эндогенного ингибитора синтетазы оксида азота, асимметричного диметиларгинина (АДМА). Оксид азота является основным вазодилятатором, вырабатываемым клетками сосудистого эндотелия. При воздействии АДМА его синтез уменьшается, способствуя хроническому спазму артерий, формированию эндотелиальной дисфункции и повышению АД [99].
У популяции С57В1/6 и АроЕ -/- мышей алискирен снижал уровень рецепторов к сосудистому эндотелиальному фактору роста и проангиогенной популяции гемопоэтических клеток (Sc - 1). На фоне терапии алискиреном наблюдалось также и сокращение площади атеросклеротического поражения синуса аорты на 54+4%, и снижение активности сосудистой NADPH оксидазы на 41.6 ± 6.7%. Данный эффект развивался независимо от гипотензивного эффекта алискирена [185].
В модели атеросклероза у кроликов алискирен значительно снижал валсартан индуцированное повышение ренина плазмы. Комбинированная терапия данными препаратами практически останавливала развитие атеросклеротической бляшки [138]. В исследовании Т. Nakamura и соавторов [171] добавление алискирена в течение 6 месяцев к АРА у пациентов с диабетической нефропатией приводило к снижению индекса массы тела, САД и ДАД, уровня креатинина плазмы и других маркеров повреждения почек, увеличивало СКФ, а также уменьшало скорость пульсовой волны и толщину интима-медиа в сонных артериях.
К настоящему времени проведен ряд исследований по изучению влияния антигипертензивных препаратов на жесткость сосудистой стенки, в частности, амлодипина и периндоприла с индапамидом [44], валсартана и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [161].
Влияние терапии алискиреном на функцию почек
Объективный статус: общее состояние средней степени тяжести. Телосложение правильное, конституция нормостеническая, ИМТ = 20,3. На коже лица - сосудистая бабочка, на теле капилляриты, ливедо. Слизистые чистые. Объем движений в левом плечевом суставе ограничен вследствие болевого синдрома, отмечается припухлость сустава, болезненность при пальпации, кожа над суставом не изменена. Объем движений в правом плечевом суставе, коленных суставах неограничен, припухлости и болезненности над суставами нет, кожа не изменена. Лимфатические узлы не увеличены. Перкуторно - над всей поверхностью легких звук ясный, легочный. Дыхание в легких везикулярное с удлиненным выдохом, хрипов нет, ЧДД=16 в мин. Левая граница сердца- по левой срединно-ключичной линии, остальные в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС=68 в мин. Пульс 68 в мин умеренного напряжения и наполнения. АД на правой плечевой артерии 140/90 мм рт.ст., на левой плечевой артерии - 135/90 мм рт. ст. Размеры печени не увеличены, селезенка не пальпируется. Отеков нет. При обследовании:
Общий анализ крови: эритроциты - 4,5x10 /л; гемоглобин - 136 г/л; лейкоциты - 4,5x109/л; нейтрофилы: сегментоядерные - 57%, палочкоядерные 3%; эозинофилы 1%; моноцитов 5%; тромбоциты 189,4x10%; СОЭ - 4 мм/ч.
В общем анализе мочи относительная плотность 1025, прозрачность полная, цвет желтый, белка нет, глюкозы - нет, желчных пигментов нет, лейкоцитов 4-6 в п/з, эритроцитов нет, цилиндров нет, эпителии плоский в единичном количестве.
Креатинин - 73 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации -78,5 мл/мин, клиренс креатинина - 66 мл/мин, общий холестерин - 6,0 ммоль/л, СРБ - 3.8 мг/мл, РФ - 4,2 МЕ/мл, антитела к нативной ДНК 532,1 ME, ЦИК -42 Ед, антитела к кардиолипину - 9,53 ЕД/мл, антитела к фактору фон Виллебранда - 3,67 МЕ/мл, ренин плазмы - 1.04 нг/мл/ч, десквамированных эндотелиоцитов 8x10 4/л плазмы крови.
Результаты СМАД с расчетом показателей жесткости артерии. Средние значения и показатели нагрузки САД и ДАД находились в пределах нормы: 128/81 мм рт.ст. днем и 108/64 мм рт.ст. ночью соответственно. СИ САД - 16%, СИ ДАД - 22%. Увеличена скорость утреннего подъема САД и ДАД до 10 и 6 мм рт.ст./ч соответственно. При анализе динамики АД наблюдался эпизод резкого подъема АД до 215/125 мм рт.ст. (рисунок 3). Со слов пациентки и согласно записи в дневнике, в период с 13.00 - 14.00 находилась в постели, отдыхала после обеда. Внезапно почувствовала сердцебиение, головокружение, шум в голове, через некоторое время симптомы самостоятельно прекратились.
Отмечено снижение времени распространения пульсовой волны до 82,3 мс, возрастание индекса ригидности артерий до 140,8, среднее ПАД и ИА находились в пределах нормальных значений.
Интима-медиа общих сонных артерий справа не утолщена, не уплотнена, максимум до 0,65 мм; слева - не уплотнена, не утолщена, максимум до 0,75 мм. В области бифуркации справа по передней стенке однородная атеросклеротическая бляшка, максимальной высотой до 1,8 мм, однородной эхоструктуры, с переходом на устье наружной сонной артерии, стеноз наружной сонной артерии 40%. Слева комплекс интимы-медии циркулярно неравномерно уплотнен, утолщен, максимум до 1,15 мм. с утратой дифференцировки на слои. По результатам обследования 22.03.12 был выставлен диагноз: Основной: Системная красная волчанка, хроническое течение, активность II (SLEDAI 15 баллов, ECLAM 5 баллов) с кожным синдромом (сосудистая бабочка, капилляриты, ливедоваскулит), поражение костно-мышечной системы (артрит левого плечевого сустава, миалгии, полиартралгии), поражение сердца (миокардит, недостаточность АК 1 степени, деформация створок АК, следствие перенесенного эндокардита), синдром артериальной гипертензии.
Сопутствующий: Бронхиальная астма легкой степени тяжести. Гипоплазия правой позвоночной артерии основания мозга, остаточные явления ОНМК (2009г.).
Данный клинический пример демонстрирует особенности течения АГ у больных СКВ, что определяет тактику антигипертензивного лечения. В данном случае, несмотря на нормальные средние значения АД, кардиоваскулярный риск у больной остается крайне высоким из-за выраженных колебаний АД. Прослеживается взаимосвязь между нарушением функции сосудистого эндотелия, изменения параметров эластичности артерий и атеросклеротическим поражением сонных артерий. Таким образом, артериальная гипертензия у больных СКВ была диагностирована в высоком проценте случаев. Уровень ренина плазмы у пациентов СКВ был в 3,3 раза выше, чем у пациентов с ГБ и в группе здоровых лиц.
Нарушение упруго-эластических свойств артерий было выявлено как у пациентов СКВ, так и у больных ГБ. В группе СКВ наблюдалось более выраженное увеличение параметров жесткости артерий и в большем проценте случаев выявлялось атеросклеротическое поражение сосудов по сравнению с больными ГБ. Обнаружены взаимосвязи между снижением эластичности артерий, возрастанием эндотелиальной дисфункции, увеличением показателей активности заболевания, длительностью аутоиммунного воспаления и повышением уровня ренина в плазме крови у больных СКВ.
