Введение к работе
Актуальность проблемы. Разработка наиболее эффективных коип-іексов химиотерапии и схем лучевого лечения онкологических заболеваний способствовала увеличению продолжительности жизни пациентов. Зместе с тем, возросла вероятность развития отдаленных последствий эадиационного воздействия, наиболее частым проявлением которых является склеротический процесс (Гершанович М.А., 1974; Байсоголов ".Д. и др., 1983; Канаев СВ. и др., 1986; Baylac-Domengetray P. et яі , 1988), Его формирование усугубляет состояние онкологических больных, приводя (в зависимости от локализации) к возникновении косметических дефектов, выраженному болевому синдрому, нарушениям функциональной деятельности органов, что в особо тяжелых случаях молот иметь летальный исход (Бардмчев М.С., Шиукашвили Н.Н.,1974; Бардычев М.С., Цыб А.Ф., Т985; Alexandrov S.N. , 1982).
В связи с этим, особую актуальность приобретают как вопросы снижения тяжести первичных лучевых повреждений нормальных тканей, так и проблема поиска фармакологических препаратов, ослабляющих ьнраженность радиоиндугтированных склерозов.
С позиций современных представлений, ключевым моментом в патогенезе лучевых склерозов является гибель структурно-функциональных элементов в результате прямого действия ионизирующего излучения и/или вследствие развития патологической внутритканевой ситуации, инициированной повреждением кровеносных сосудов, главным образом, нарушением микроциркуляции ( Znw М.Р. , 1985; Micha-lowskl A. , I9b6; Ward W.F.et al. , 1989).
При этом процесс разрастания фиброзной ткани рассматривают как отсроченный но премгкя и направленный, п основном, на замещение- дефицита паренхим.» и поддержание структурной целостности органон и ткано1» ( Лоре\"
4.
Между тем, и последние годи интенсивно накапливались данные, свидетельствующие о юзникноьении родиоиндуцироваиных изменении о функциональных характеристиках ряда компонентов соединительной ткани (СТ) до появления признаков клеточной депопуляции ( Walk-lln С.Ы. at.al. ,198?; Fanitxon R.O. et.el. ,1988). Эти факти, а также широкий спектр функций, выполняемых СТ (защитная, трофическая, репарптнвная, структурообразовательная и др.), предполагают ее активное участие в становлении всего комплекса патологических сдвигов в облученных тканях. Недостаточность фактического материала о характере и динамике развития лучевых альтераций в компонентах СТ обосновывает целесообразность исследований данного направления.
Согласно результатам клинических наблюдений, одним из наиболее частых и тяжелых последствий радиотерапии злокачественных новообразований внутригрудной локализации является легочная патология (Байсоголов Г.Д. и др., 1983; Канаеп СБ. и др., 1986). Поэтому наиболее актуальным представлялось избрать ткань легкого в качестве экспериментальной модели для изучения характера и динамики структурных преобразований СТ в процессе развития лучевого склероза,
Учитывая настоятельную потребнреть клинической практики, изучение патогенеза радиогенного пневмосклероэа целесообразно проводить параллельно с поиском способов предотвращения, и коррекции его развития. Помимо решения практических задач, такой путь позволил бы уточнить ряд вопросов патогенеза склероза,- использовав тот или иной фармакологический препарат как своеобразный "инстру-ментЛ.воздействия на определенные звенья формирования процесса.
Уменьшение тяжести повреждения нормальных тканей в момент действия ионизирушцих излучений - одно из важнейших направлений ъ решении проблемы снижения частоты возникновения и выраженности
5.
лучевых склерозоп. Использование большинства известных способов защити и химических протектороп не привело к желаемым результатам пеледстгио малой эффективности либо писокпй токсичности препаратов (НурГЯЛИе» К., 1972; Polnwr F.E. ot. пі., 19Q5).
Еместо с тем, и рядо экспериментальных и клиннко-физиологи-ческих исследований бил продемонстрирован рядиозвщитный эффект применения общей газовой гипоксии по ранним лучетм реакциям в сочетании с хорошее переносимость!} гипоксических смесей и отсутствием значимого протектнвного дойстпия на клетки злокачественных опухолей (Стрелкой Р.Б. и др., 1977; Прмоиснко СП., 1977; Ярмсненко СП. к др., I9O0; Вайнсон Л.А., 1901; Чижов А.П., 1963). Эти данные послужили основанием для изучения возможности использования газовых гипоксических смесей с цельп снижения интенсивности разрастания фиброзной ткани п облучением легком.
Вторым важнейшим направлением в решении задачи ослабления тяжести лучевого пневмосклероз* является фармпкокоррекция развивап-щегося или сформированного процесса. Комплексы лекарственных препаратов, предложенные, как правило, на основе эмпирического подхода к их подберу и используемые в клинической практике для профилакти-<и и торлпии лучевых склерозов ряда локализаций (Амосов И.С. и др. (961; Еардычеп .4.С, Цнб А.Ф., 1985; Бардычео Н.С. и др., І987; AlwxunaroT S.N. , 1902), не снимппт остроты данной.проблемы. 0с-юпноя причина неудач экспериментальных разработок в области ле-іпрственной терапии склерозов заключается в отсутствии четких пред-:танлений о сущности процессов, лежащих а основе прогрессирующего іазвития лучевых повреждений, приводящих к разрастание фиброзной кани. В связи с этим, одним из наиболее оптимальных путей в выяс*» ении вопроса о возможных направлениях коррекции лучевого пневмо* клероза служит использование веществ,модифицирующих определенные пенья метаболических процессов. Применение каждого, из этих препа-
б.
ратов .в разных фазах развития легочной патологии позволило бы, во-первых, уточнить значимость тех или иных структурно-функциональных повреждений ткани в формировании радиоиндуцированного шевмосклероза к, во-вторых, выяснить рациональность использования отдельных препаратов с целью ослабления выраженности происходящих нарушений.
Цель исследования состояла в установлении закономерностей преобразований в компонентах соединительной ткани в процессе формирования радиоиндуцированного пневмосклерозе, а также в изучении путей ослабления интенсивности разрастания фиброзной.ткани в облученном легком.
Основные задачи исследования:
изучить характер и последовательность изменений в клеточных и фибриллярных компонентах СТ в альвеолярных зонах легкого в процессе формирования радиоиндуцированного шевмосклероза;
установить элементы сходства и различий в структурных преобразованиях компонентов СТ легкого при развитии лучевого пневмосклероза и в ходе естественного старения организма;
оценить возможность использования газовых гипоксических смесей в момент лучевого воздействия для ослабления тяжести лучевого склероза и определить величину защитного действия гипоксии по показателю накопления коллагеновых волокон (КБ) в облученном легком; ' і
с помощью фармакологических препаратов выяснить влияние коррекции определенных звеньев метаболизма коллагена на накопление KB в ткани облученного легкого;
* v- изучить влияние коррекции внутриклеточных восстановительных процессов на степень разрастания фиброзной ткани в зоне лучевого воздействия.
7.
Научная новизна.
Впервые проведен системный количественный анализ морфологических сдвигов в клеточных и фибриллярных компонентах СТ в процессе формирования лневмосклероза, индуцированного однократным локальным воздействием ионизирующего излучения. Получены новые данные о нарушениях в относительном содержании и соотношениях между различными типами клеток СТ, а также об изменении размеров колла-геновых фибрилл и их пучков в стенках альвеол облученного легкого.
Сравнительное изучение динамики сдвигов в численных и объемных характеристиках эпителиальных и стромальных элементов межальвеолярных перегородок позволило получить новые сведения о последовательности преобразований в комплексе структурно-функциональных и соединительнотканных компонентов в процессе развития лучевого пневмосклероза.
Выяснены ранее неизвестные факты о наличии сходства и различий в изменениях компонентов СТ легкого при формировании лучевого пневмосклероза и при естественном старении организма.
Впервые экспериментально обоснована целесообразность использования газовых гипоксических смесей в момент облучения для.снижения частоты возникновения и степени выраженности органных склерозов и определена величина защитного эффекта гипоксии на интенсивность развития лучевого пневмосклероза.
Впервые установлены выраженность и продолжительность корректирующего действия препаратов, модифицирующих определенные звенья метаболизма коллагена, на течение лучевого пневмосклероза.
С целью коррекции лучевого повреждения ткани и ослабления тяжести развития лучевого склероза впервые использован нуклеоэид
8.
пурина - - рибоксин и установлена различная эффективность действия препарата на формирование радиоиндуцированной патологии, включая склеротический процесс, в миокарде и ткани легкого.
Результаты проведенного исследования и анализ данных литературы позволили сформулировать представление о причинах прогрессирующего разрастания СТ в облученном легком.
Теоретическая и практическая значимость
Сравнительный анализ сущности изменений, происходящих в компонентах СТ альвеолярных зон легкого при развитии лучевого пневмо-склероза и при естественном старении организма,позволил отвергнуть представление об аналогичном характере, но разной интенсивности структурных преобразований при формировании лучевого и "сенильно-го" склероза.
Полученные данные о корректирующем действии ряда фармакологических препаратов на выраженность поздней лучевой патологии в ткани легкого (колхицин, Д-пеницилламин) и мда^арде (рибоксин) могут быть использованы при организации клин#кр~экспериментальных исследований, направленных на разработку конкретных рекомендаций по их применению в комплексной терапии с целью снижения интенсивности развития лучевого пневмо- и кардиосклероза.
Установление радиоыодифицируюЩегр действия общей газовой гипоксии на частоту развития и степень выраженности лучевых органных, склерозов с оценкой величины защитного эффекта гипоксии обосновывает целесообразность практического использования данного метода при радиотерапии злокачественных новообразований для ослабления тяжести склероза в нормальных тканях, попавших в зону лучевого воздействия^ Эти сведения используются в лекционном курсе кафедры клинической радиологии Санкт-Петербургского ГИДУВ а и включены в учебное пособие для медицинских, и биологических ВУЗов: С П.Ярмо-нрнко "Радиобиология человека и животных", М., Высшая школа, 1988 і
9.
Положения, выносимые на зашиту;
-
Развитие радиоиндуцированного пневмосклероза сопровождается сдвигами в количестве и относительном содержании различных типов клеток в интерстиции стенок альвеол, что приводит к выраженным нарушениям в соотношениях между популяциями клеточных элементов по сравнению с интактными животными всех возрастных групп.
-
Преобразования, происходящие в компонентах СТ легкого при формировании лучевого,пневмосклероза и при естественном старении организма,"имеют черты сходства и различий. Последние заключаются не только в иной степени интенсивности, но и разной направленности изменений ряда характеристик клеточных и фибриллярных элементов СТ.
-
Препараты, воздействующие на метаболизм коллагена, могут использоваться в комплексной лекарственной терапии лучевого пнев-москлероза с учетом конкретной стадии развития процесса.
-
Использование газовой гипоксии в момент облучения уменьшает частоту возникновения и выраженность радиоиндуцированных органных склерозов.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены На УШ и IX Всесоюзных научных конференциях "Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях" (Ленинград, 1962,1966), на XI Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (Таллинн, 1984), на УП съезде онкологов УССР (Симферополь, 1984), на рабочем совещании "Модификация радиочувствительности животных в естественных и экспериментальных условиях*(Фрунзе, 1986), на Всесоюзной научной конференции "Актуальные вопросы' экспериментальной и клинической рентгено-радиологии" (Ленинград, 1988), на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989),
ю.
а также на заседаниях Ленинградского научного общества рентгенологов и радиологов (1983, 1984, 1986).
Диссертационная работа апробирована на заседании межотдельческой научной конференции Центрального научно-исследовательского рентгено-радиологического института Минздрава РФ 19 июня 1992 г.
Структура и объем работы
