Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ .. 3
Глава I. ФЕНОГЛЕН ВОССТАНОВЛЕНИЯ И ЕГО РОЛЬ В РАЗВИ
ТИИ РАДИАЦИОННОГО ПОРАКЕНИЯ 8
Глава 2. МОДЕЛИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КЛЕТОК ПРИ ОСТРОМ
ОБЛУЧЕНИИ И ПРИНЦИП УМЕНЬШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОЙ
ДОЗЫ 34
Модель I 37
Модель П 45
Модель Ш 49
Модель ІУ 54
Дополнение к главе 2 61
Глава 3. ОБЩАЯ МОДЕЛЬ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПРИ ПРОИЗВОЛЬ
НЫХ УСЛОВИЯХ ОБЛУЧЕНИЯ 64
Дополнение к главе 3 77
Глава 4. СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЛУЧАИ ОБЩЕЙ МОДЕЛИ, СОГЛАСИЕ С
ЭКСПЕРИМШТАЛЬНЫМИ ДАННЫМИ И ПРИМЕРЫ ВОЗМОЖ
НОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 81
Модель восстановления при фракционировании. 81
Модель восстановления при пролонгированном
облучении 85
Модель восстановления при облучении коротко-
кивущим изотопом 89
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 94
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ 103
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 105
Введение к работе
Актуальность работы. Феномен восстановления биологических систем от лучевых повреждений уже в течение трех десятилетий привлекает повышенное внимание радиобиологов. Многочисленные исследования показали, что восстановление играет важную роль в развитии радиационного поражения и может существенно изменять конечную регистрируемую реакцию биологических систем на облучение. Отсюда, в частности, следует, что феномен восстановления представляет несомненный теоретический и практический интерес как фактор защиты от радиационного поранения, а с другой стороны - способ естественной сенсибилизации к действию облучения на живые объекты (53). Так, например, в (69, с.194) показано, что резкие различия в радиочувствительности клеток обусловлены, главным образом, разной эффективностью репаративных процессов; более того, пределы модификации репродуктивной гибели облученных клеток определяются именно величиной восстановления возникших первичных повреждений (67). Вместе с тем, в последнее время многие исследователи высказывают мнение, что восстановление при радиационном поражении, по-видимому, является проявлением универсального неспецифичного механизма поддержания стабильности биологических систем, их надежности (15, 29, 44).
Выяснению основных закономерностей восстановления посвящены обширные исследования (9, 10, И, 17, 52). Этот феномен регистрируют и изучают на всех уровнях организации биологических систем: молекулярном, патогенетическом, клеточном, на уровне субпопуляций клеток, тканевом, на уровне органа, целого организма и, наконец, популяций организмов.
Однако, несмотря на многообразие экспериментально полученных результатов, относящихся к общим закономерностям восстанов-
ления, остается много нерешенных вопросов. Так, окончательно не установлены особенности возникновения необратимых повреждений; не выяснена связь между обратимыми и необратимыми повреждениями; неясно, как потенциально обратимое повреждение становится необратимым; мало информации об организации восстановления в клетках; до сих пор не существует единого мнения о роли восстановления повреждений, возникающих на подуровнях облученной биосистемы в восстановительных возможностях всей этой биосистемы. Таким образом, возникает необходимость в специальном осмыслении имеющихся экспериментальных данных, которое позволило бы создать количественно строгие и адекватные концепции восстановления, пригодные для достаточно полного объяснения регистрируемых радиобиологических эдиктов, связанных с восстановлением, и получения новой информации о рассматриваемом феномене.
Цель работы. Построить ряд математических моделей восстановления, способных описать разные случаи восстановления от радиационного поражения, наблюдаемые в экспериментах; получить сведения, касающиеся осуществления процессов восстановления в облученных клетках; установить: радиобиологический смысл эмпирических величин, регистрируемых при изучении восстановления; сравнить модельные результаты с имеющимися экспериментальными данными по восстановлению.
Задачи работы. Задачи настоящей работы состоят в том, чтобы рассмотреть феноменологию восстановления, уточнить роль этого явления в развитии радиационного поражения и на основании анализа экспериментальных данных обосновать выбор постулатов моделирования. Отобранные постулаты, описывающие основные процессы, которые происходят при облучении биологических систем,
взять за основу при построении математических моделей пострадиационного восстановления, применяя методы теории случайных процессов, а также установить радиобиологический смысл величин, регистрируемых в экспериментах по восстановлению. Следствия и выводы моделирования применить для модельного исследования восстановления при произвольном режиме облучения. Получаемые в результате общие представления о восстановлении использовать для анализа наиболее интересных с практической точки зрения случаев регистрации восстановления и сравнить следствия построенных моделей с имеющимися экспериментальными данными.
Научная новизна работы состоит в разработке единого формализованного подхода к модельному исследованию феномена восстановления клеток и его особенностей, опирающегося на постулаты моделирования, выбранные на основе обширного экспериментального материала по восстановлению. На основании примененных математических методов установлено, что при изучении количественных закономерностей феномен восстановления от радиационного поражения можно рассматривать как специальную схему массового обслуживания (восстановления) возникающих повреждений, существующую в организмах для обеспечения их устойчивости к внешним воздействиям. Методы теории массового обслуживания и теории надежности позволили дать адекватное экспериментальным данным описание осуществления восстановления лучевых повреждений в облученных клетках (независимая многоканальная схема; вероятностная природа возникновения отказа при восстановлении; инвариантность работы всех восстановительных каналов). Моделирование позволило придать ясный радиобиологический смысл эмпирическим величинам, регистрируемым в экспериментах. Предложена строгая формализация широко применяемого в радиобиологии и радиологии понятия
"режим облучения" и осуществлено развитие классического принципа попадания до динамических представлений, которая была использована для модельного описания закономерностей восстановления при произвольном режиме облучения. Установлено, что в этом случае принцип уменьшения эффективной дозы естественным образом обобщается до принципа изменения эффективной дозы. На основании моделирования получено, что по своему биологическому эффекту на клеточном уровне возникшие сразу устойчивые повреждения и повреждения, остающиеся в клетках вследствие отказа восстановительного канала или наступившей реализации, не различаются. Построенные модели носят достаточно универсальный характер и пригодны для самых различных ситуаций изучения восстановления. В частности, на основании моделей предложен общий подход для определения параметров восстановления в случаях.когда их обычное экспериментальное определение затруднительно или невозможно.
Практическая ценность работы определяется важностью процессов восстановления в развитии радиационного поражения и их значимостью в прикладных задачах радиобиологии и радиологии (направленный мутагенез, радиотерапия и т.п.). На основании моделей создаются возможности для определения параметров восстановления из различных опытов, в частности, в тех случаях, когда продолжительная регистрация восстановления невозможна вследствие особенностей изучаемого объекта. Количественные характеристики восстановительных способностей организмов, как следует из моделей, могут использоваться при сравнении их радиочувствительности и, вообще говоря, устойчивости при действии неблагоприятных факторов. Выдвинутые в работе представления можно применять для определения вклада восстановления в регистрируемую радио-
биологическую реакцию, а также нахождения режимов облучения для формирования заданного радиобиологического эффекта. Полученные из моделей формализованные представления о закономерностях восстановления в клетках могут применяться для определения вклада процессов клеточного восстановления в радиобиологическую реакцию многоклеточных систем Стканей, органов и т.п.), что особенно важно в радиологических приложениях.
В первой главе мы проведем анализ экспериментальных данных по восстановлению и осуществим обоснованный отбор наиболее важных сведений о феномене, которые затем положим в основу модельного исследования.
