Введение к работе
Актуальность направления исследований.
Поиск новых эффективных средств и методов терапии
онкологических больных остается одной из самых важных задач
современной медшпшы. Наряду с проблемами и успехами
лучевой, химиотерапии, оперативных хирургических
вмешательств, являюпщхся основными методами в арсенале
противоопухолевых лечебных мероприятий, все более широкое
применение находит внедрение комбинированных и сочетанных
воздействии, схем полифакторной тсрагаш. Акцентируя
внимание на проблемах повьппешія эффективности лучевой
терапии, следует подчеркнуть такие радиобиологические
аспекты, как изучение возможности использовашія редко- и
плотноношізігруїощих излучешгії при лечении онкологических
больных с рецидивными и мстастазнругощимн опухолями;
прішсіісішс различных радиомодификаторов ( электрон-
акцепторных соедішешш, птфтермгаї, іпізких доз
иошізнрующих излучений, лазерного излучегаїя, в качестве
фактора, снижающего степень луче-вого повреждешія
нормальных тканей, модифіщирующих эффектов
кратковременной искусственной птергликемпп [Ггл] н других физических и химических агентов), совершенствоваїпіе планирования режимов и схем лучевого воздействия. То есть, всех тех либо действующих в сочетании с лучевыми воздействиями агентов, либо адыовашов, которые позволяют повышать толфантность нормальных тканей и снижать радиорезистеитносіь злокачествсшіьіх опухолей.
Благодаря работам С.П.Ярмоненко и его школы, M.von Ardennc, В.С.Шапота, С.П.Осшіского, С.Ф.Фрадкшіа, И.И.Истомшіа и многих других исследователей в последнее десятилетне достигнуты значительные успехи в использовании кратковремешюй ішдуцированной птфгликеміш в качестве адьюванта лучевой терагаш, особешю в сочетании с гипф-Тфмическими воздействиями. При этом исследованы вопросы влияния птфгликеміш на состояшіе кровотока и микро-циркулящпі, изменения меж- и внутриклеточного рН, клеточный никл н изменения внутриопухолевой темпфатуры. Ряд последшіх исследований
посвящсн химиосенсибплизирующим эффектам кратковре
менной индуцированной пшерглшсемші (С.П.Осинскнй),
состоянию микроциркуляции н кровотока при модифнкащпі
пшфгликемией тфмолучевых воздействии (С.В.Козин), роли
гормональной регуляции при введении в организм больших
количеств глюкозы (Ю.П.Истомші), анализу результатов
кшшического применения полпрадиомодификашш (Э.
А.Жаврид). В меньшей степени изучены проблемы
использования птергликеміш в сочетании с гипертермией и
редкоионизирующимн излучениями и ее влияния на
метастазирование опухолевых клеток. Имеются лишь
отдельные сведения об изменениях глшсолитических процессов в опухолевых тканях при создашш пшерглпкешш, также как и данные об усилении действия некоторых противоопухолевых препаратов на фоне введеїшя глюкозы. Для различных локализаций злокачественных новообразований получены обнадеживающие клинические данные об эффективности применения курсов лучевой терапии в сочеташш с гипертермическими и пшергликештческими воздействиями, которые наиболее ярко проявляются в отношешш непосредствеїшьіх и ближайших результатов лечения.
В то же время, далеко не полностью
сформированы научные представления о механизмах
радиомодифшшрующего действия шідуцироваїшой
птергликеміш, роли гликолитических преобразовашш в
нормальных и малштшзирован-ных клетках и тканях при
воздействии глюкозы и ионизирующего излучения; о роли
гормональной регуляции в эффектах птергликеміш. Много
неясного остается и при анализе эффектов сочетанных
воздействш! облучения и птергликеміш. В первую очередь
это относится к проблемам рецидивирования и
метастазировашш опухолевых клеток, возможности и
целесообразности использования кратковременной
искусственной пшфгликемии в сочетании с
плотноиошгагоуюнцши излучениями, к изучению механизмов взаимодействия птергликеміш и химиопрепаратов разлнчішх классов. Все это позволяет сделать заключите о необходимости и целесообразности проведения комплексного
экспериментального исследования по нзучешпо слияния искуесгвешюн rimepi .ппсемпн как компонента полифакторной терагапі на нормальные и опухолевые ткаші, что важно не только для изучения мехаїшзмов взаимодействия противоопухолевых агентов в схемах полифакторных воздействий, но и для выработки подходов к оптимизащш схем и режимов лечения, включающих гипергликемию.
Цель настоящего диссертационного исследования заключается в экспериментальном комплексном изучении эффектов кратковременной искусственной птергликемии на нормалыпле и опухолевые ткаїпі in vivo в качестве фактора, модифицирующего редко- и плотноиошізпрующие излучения, эффективность пріїмеїіеїшя радиофармпрспаратов, а также в оценке ролл пшфппгкемші при полифакторных воздействиях, включающих действие диагностических и лечебных химиопрепаратов.
Задачи исследования: - изучение закономерностей радоомодифіїщіруїощего действия кратковременной искусственной птергликемии;
оценка основных эффектов термораднотератш опухолей при дополшггелыюм применении птергликеміш;
псследовашіе возможности использования .птергликеміш в сочеташш с действием быстрых нейтронов;
- выяснение ролл птергликеміш при фракциоїшровашіьіх и
сочетанных гамма-нейтронных воздействиях;
оценка влішшя пшергліпсеміпі на метастазпрование и рсцндивнроваїше опухолевых клеток;
вьіявлешіе особешюстей изменения фармакокішетических параметров п эффективности биолопгчески активных препаратов в условиях птергликеміш;
определение радиобиолопіческих предпосылок для оптп-мнзащш режимов и схем полпфакторнои лучевой терагаш, включающей воздействия птергликемии и противоопухолевых химиопрепаратов.
Уровень научной новизны представлсшплх данных определяется новыми научными сведешіями и получеїшьши на основе их анализа закономерностями , aj именно:
- установлены основные закономерности изменения радно-
модифіщіїрующего эффекта птерглнкеміш на нормальные и
опухолевые ткани в зависимости от последовательности, крат
ности и дозы вводимой глюкозы;
определены режимы и схемы применения птсргликсміш при фракционированных воздействиях; показаны преимущества суточного расщепленного курса введення глюкозы, позволяющего максимально защищать нормальные ткани и повышать величину терапевтического выигрыша при лучевой терапии;
исследованы условия метастазироваїшя и рещідивироваїшя опухолевых клеток при полифакторных воздействиях, включающих птерглшеемию и гипертермию, установлены закономерности, позволяющие уменьшать риск метастазироваїшя;'
- оценены критерии и выявлены закономерности радно-
модифищфующнх эффектов кратковременной индущфованной
птергликемни при воздействіш на опухолевые н нормальные
ткани in vivo быстрых нейтронов ядерного реактора;
изучены фармакокинетичєскіїе параметры ряда меченых радионуклидами лекарственных и радиофармпрепаратов на фоне птергликемни и определены закономерности изменения их распределешія, накопления и эшшшпфования нз органов и тканей; выявлена принципиальная возможность целенап-равлешюп модификации трогаюсти лекарственных препаратов посредством введешія экзогенной глюкозы;
на лабораторных животных установлены механизмы сверх-адднтивного взаимодействия гипергликешш и противоопухолевых препаратов блеомицепша А5 и диспана;
разработаны и обоснованы высокоэффективные схемы полифакторных воздействий для экспериментальной лучевой терапии модельных опухолей.
Практическая значимость работы. Результаты экспериментальных иселедовашгіі, анализ собственного и литературного материала позволили расширить научные представлення о роли экзогенной глюкозы в полифакторной тератш опухолей и предложить подходы,
- э-
использование которых в клинической лучевой терагапі опухолей будет приводить к улучшению результатов лечения:
- системное действие кратковрсмешюй ішдуїціровашюй пі-
пфгликсмші на оргаїшзм и локальное действие на нормальные
и опухолевые ткани реализуется чфез мехагаїзмьі аддитивного
и сшіфпіческого взаимодействия как с редко-, так и с
плотноііошізіїругощими излучениями избирательно в отиошегаш
опухолей;
- пріїмснеіше пиіфглнкешпі в сочеташпі с быстрыми нейтронами повышает в 1,3 раза противоопухолевую эффективность ионизирующего -излучения практически вне зависимости от размфа экспфпментальных опухолей;
- модификация птфгликемией фракіаюшіровашюго гамма-
нейтрошюго излучеїшя позволяет более чем в 2 раза повьппать
фактор тфапевтического вышрьппа при лечегаш
злокачествештых новообразований;
- использоваїпіе экзогенной глюкозы в сочеташш с химиопре-
паратами оказывает влияшіе на распределешіе, трогаюсть и
эффективность действия ряда лекарственных и диагностических
препаратов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Кратковременная искусственная пшергликемия обладает
выраженным радиомодифицируюишм эффектом на нормальные
и опухолевые ткани, причем ее действие зависит от
функционального состояшія тканей и органов,
последовательности и дозы применяемых воздействий, при этом
эффект их взаимодействия сохраняется при интервале между
воздействующими факторами вплоть до суток.
2. Эффекты индуцированной пшфгликемші реализуются как
пофедством системного действия глюкозы на оргаїшзм, так и
за счет се преимуществеїшого потребления опухолью по
фавненшо с нормальными тканями, что создает внутри
клеточные метаболические предпосылки усиления лучевого
повреждения злокачественных опухолей ЧфСЗ ІІЗМСІІЄШІЯ
кровотока и активирование биохимических глпколитических
процессов, сшіжегаїе рН и напряжения
кислорода, мобішшащпо юрм опальных регуляторних систем.
3. При применешш кратковременной птергликемші в
сочеташпі с быстрыми нейтронами ядерного реактора возможно
модифицировать их относительную биологическую эффек
тивность (ОБЭ) и фактор терапевтического выигрыша (ФТВ).
Наиболее эффективным оказалось использование гипергликешш
в схемах сочетанных гамма-нейтронных воздействий.
4. Влияние экзогенной глюкозы на фармакокинетику ряда
лекарственных препаратов проявляется в модификации
фармакологического действия исследованных соединений и
оценивается по изменению констант перераспределения
препаратов в системах кровь/орган, нормальная/опухолевая
ткань, скорости элиминирования, времени полувыведения
препаратов из организма, повышении целенаправленной
тропности веществ к опухолевой ткаші, что, как следствие, ведет
к сверхадднтнвному протнвопухолсвому эффекту взаимодействия
ионизирующего излучения, химиопрепарата и птергликемии.
Новое научное направление. Совокупность представленных в настоящей работе экспериментальных данных, их анализ, теоретические обобщения и выводы можно рассматривать как создание нового научного направления, заключающегося в исследовашш закономерностей радиомодифіщирующего и фар-макоишетического воздействия кратковременной искусственной птергликемии на нормальные и опухолевые ткани в схемах полифакторной терагаш, которое имеет существенное значение для использования пшерглнкемии в комплексной противоопухолевой терапии, включающей воздействие плотно-иошізирующнх нзлучсшгіі, піпертерміш и фармаколопічсскіїх препаратов различных классов.
Связь с основными научными направлениями работы института. Настоящее исследовашіе выполнено в рамках ОНТ "Модификатор" и "Бионейтрон" (N/N 01.86.0 084883; 01.86.0 084882; 01.9.10 008406) на протяжении последних
дсся'ш лет. Аннотация ,цісссргации утверждена Ученым советом института и Проблемной комиссией "Радиобиология" Научного совета по медицинской радиолоппі н лучевой диагностике РАМН в ноябре 1989 г. Специальность 03.00.01 -"радиобиология".
Апробация работы. ,і
Основные положсшія диссертащюшюй работы доложены на
XI Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов
(Таллин, 1984); Y1I съезде онкологов УССР (Симферополь, 1985);
Второй Всесоюзной конференции по фармакокинетике
(Каунас, 1987); Первом Всесоюзном симпозиуме
"Метастазировагаїе злокачественных опухолей" (Киев, 1987);
Международном симпозиуме "Melatonin: general biological and
oncoradiological aspects" (Обшшск,1992); II
Раднобиолопічсском сі.сздс (Киев, 1993); Белорусско-Японском международном симпозиуме (Минск, 1994); Всероссийском совещашш "Ядерная энергетика и промышленность" (Обшшск,1994).
Структура и объем работы.
Диссертация написана на русском языке, состоит из введеїшя, обзора литературы, описания материалов и методов нсследоваїпія, пяти глав собственных результатов и их обсуждеїшя, заключсішя, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 327 источников - из них 257 шюстранных. Материалы работы изложены на 267 страшщах, содержат 37 рисунков, схем и 25 таблиц.
