Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
Современные представления о формировании артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела или ожирением
Роль эндотелиальной дисфункции и дисбаланса адипокинов в патогенезе артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 33
ГЛАВА 3. Клинико-функциональная характеристика состояния сердечнососудистой системы и факторы формирования артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением
3.1. Клиническая характеристика подростков с избытком массы тела и ожирением
3.2. Клинико-инструментальная характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у подростков с избытком массы тела и ожирением
ГЛАВА 4. Характеристика метаболических нарушений, баланса адипокинов и циркулирующих маркеров функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от наличия артериальной гипертензии и ремоделирования миокарда
4.1. Особенности дислипидемий у подростков с избытком массы тела и ожирением
4.2. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена у подростков с избытком массы тела и ожирением
4.3. Нарушения обмена мочевой кислоты у подростков с избытком массы тела и ожирением.
4.4. Особенности уровней лептина и адипонектина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением
4.5. Циркулирующие маркеры вазорегулирующей функции эндотелия – метаболиты NO в эритроцитах и эндотелин-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением
Заключение 92
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Библиографический указатель 1
- Роль эндотелиальной дисфункции и дисбаланса адипокинов в патогенезе артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением
- Клинико-инструментальная характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у подростков с избытком массы тела и ожирением
- Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена у подростков с избытком массы тела и ожирением
- Особенности уровней лептина и адипонектина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением
Роль эндотелиальной дисфункции и дисбаланса адипокинов в патогенезе артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением
Одним из значимых патологическим изменением, возникающих при ожирении, является дисфункция эндотелия [17,57,87]. Основными маркерами эндотелиальной дисфункции могут являться недостаточный синтез эндогенного вазодилататора оксида азота (NO) и повышенная продукция вазоконстриктора эндотелина-1 [25,81,151]. При артериальной гипертензии под влиянием высокого гидравлического давления происходит механическое повреждение клеток эндотелия, что приводит к неадекватному синтезу этими клетками различных биологически активных веществ (в том числе и NO). Нарушается эндотелийзависимая вазодилатация сосудов [29,51,64]. При этом NO- продуцирующая функция эндотелия считается наиболее ранимой. Причина этому высокая нестабильность молекулы NO [3,22,87]. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов эндотелия [22].
В настоящее время доказано, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям [15,22,100,107]. Инсулин может двояко действовать на эндотелий сосудов, вызывая либо их расширение, либо спазм [78]. В норме инсулин активирует секрецию NO и этот механизм обеспечивает сосудорасширяющее и антиатерогенное его действие. Второй путь – это реализация митогенных эффектов инсулина через каскад посредников, приводящий в конечном итоге к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, активации синтеза сосудосуживающего фактора эндотелина – 1 и повышению АД. В условиях инсулинорезистентности молекула NO не синтезируется, в то же время второй путь сохраняет свою высокую активность [22,100]. Последнее зарубежное исследование C. Liu et al. (2014) показало, что оксид азота образуется из нитрита в эритроцитах крови, при участии деоксигенированного гемоглобина, таким образом, эритроцит является важным звеном в активации оксида азота [160].
Взаимосвязи основных циркулирующих маркеров вазорегулирующей функции эндотелия (оксид азота и эндотелин-1) с ожирением и ассоциированными с ним сердечно-сосудистыми нарушениями у детей и подростков являются практически неизученной проблемой. В отечественной литературе представлены лишь единичные работы. Так в диссертационной работе Г.В. Хасановой (2010) [97] среди 110 подростков с артериальной гипертензией исследования содержания эндотелина-1 показали повышение его концентрации у больных АГ на фоне метаболических нарушений в сравнении со здоровыми подростками. У больных АГ без избытка массы тела уровень эндотелина-1 в плазме крови недостоверно превышал его значения у здоровых лиц. Напротив, в группе больных с АГ и ожирением и нарушением толерантности к углеводам была зарегистрирована наиболее высокая концентрация этого медиатора в плазме крови, достоверно превышающая таковую как у здоровых лиц, так и у больных АГ без избыточной массы тела. Выявлено также нарастание концентрации эндотелина-1 у больных с АГ при развитии инсулинорезистентности [97].
В исследовании Н.И. Громнацкого (2009) уровень оксида азота в сыворотке крови у подростков с ожирением и артериальной гипертензией был в 1,7 раза меньше, в сравнении с тучными подростками с нормальным уровнем АД [18]. Вопрос – является ли эндотелиальная дисфункция причиной артериальной гипертензии или ее следствием до настоящего времени дискутабелен. Эндотелий сосудов может являться одним из органов мишеней при артериальной гипертензии [81]. Так в исследовании Е.Н. Андриановой (2008) полученные данные позволили предположить, что у подростков с высоким нормальным АД эндотелиальная дисфункция имеет вторичный генез за счет лабильности артериального давления [4]. По современным данным жировая ткань является не только местом депонирования жиров, но и метаболически активным органом и продуцирует эстрогены, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена 1, липопротеинлипазу, адипсин, адипонектин, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1, ингибитор креатинин-киназы-, фактор некроза опухоли (ФНО-), трансформирующий фактор роста , лептин, резистин, протеин, стимулирующий ацетилирование, индуцибельную NO-синтетазу, протеин Вс 1-2, нейронально-апоптозингибирующий протеин и др. [3,21,61,78,104,133, 134]. К наиболее изученным относятся гормоны лептин и адипонектин [114].
Лептин – это белковый гормон, секретируемый адипоцитами белой жировой ткани. Лептиновые рецепторы расположены в головном мозге, главным образом, в аркуатном ядре и вентромедиальном гипоталамусе, где находятся центры голода, насыщения и терморегуляции. Кроме того рецепторы лептина обнаружены в сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, толстой и тонкой кишке [62]. Лептин является основным регулятором количества жира в организме, способствует уменьшению поступления пищи и повышению расхода энергии [100]. При недостатке энергии секреция инсулина уменьшается, а при переедании и ожирении увеличивается [78]. В крови лептин находится в свободной и связанной формах, причем уровень свободного лептина повышается с увеличением степени ожирения [78]. Лептин имеет взаимосвязи с показателями липидного обмена, так как при нарушении действия лептина (в условиях лептинорезистентности), увеличивается образование ТГ и активируется неокислительный путь метаболизма свободных жирных кислот, приводящий к развитию липотоксических нарушений, конечным результатом которых является формирование МС [21]. В исследованиях среди взрослых пациентов с ожирением [89] выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между показателями лептинемии и триглицеридемии и отрицательные взаимосвязи с уровнем ХС ЛПВП.
Клинико-инструментальная характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у подростков с избытком массы тела и ожирением
Значения диастолического АД (ДАД) были статистически значимо были выше у подростков со стабильной АГ в сравнении с группой подростков с нормальным АД. При этом у наблюдаемых подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с повышенным АД по результатам клинического измерения диагностирована преимущественно I степень артериальной гипертензии – средний уровень САД и /или ДАД 95 для данного возраста, пола и роста, при условии, что они превышали 99 не более чем на 5 мм рт.ст., реже – II степень – средний уровень САД и /или ДАД 95 для данного возраста, пола и роста, при условии, что они превышали 99 более чем на 5 мм рт.ст. Так в группе подростков с лабильной АГ I степень гипертензии диагностирована у 88,5% и II степень – у 11,5% подростков. У подростков со стабильной АГ I степень гипертензии установлена у 83,3% и II степень – у 16,7% подростков (табл. 9).
Все включенные в исследование подростки находились в пубертатном периоде. Подростки со стабильной АГ имели более высокую стадию оценки полового развития по Таннер (3,7±0,7 против 3,1±1,0, р=0,001 и против 3,3±0,8, р=0,008, соответственно) и были несколько старше (15,6±1,6 лет) детей с нормальным АД (14,0±2,6 лет, при р=0,001) и с лабильной АГ (14,6±2,0 лет, при р=0,018). Половое развитие у большинства подростков соответствовало возрасту. Замедленное половое развитие отмечено у 3 подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным АД. У 1 девушки с нормальным АД диагностирована олигоопсоменорея; в группе подростков с лабильной АГ – у 1 девочки первичная аменорея и еще у одной пациентки – опсоменорея. Среди девушек со стабильной АГ частота встречаемости нарушений менструального цикла была выше: аменорея отмечена у 5-ти и опсоменорея – у 3 человек.
У подростков с избытком массы тела и ожирением проводилась дифференциальная диагностика для исключения синдрома гиперкортицизма, опухолей надпочечников и головного мозга, гипотиреоза. На основании данных осмотра детского эндокринолога, результатов проведенного ультразвукового и КТ-исследования надпочечников, ультразвукового исследования щитовидной железы, МРТ-исследования головного мозга, гормонального исследования крови (кортизол, ТТГ, Т4 св сыворотки крови) вторичный опухолевый генез ожирения и артериальной гипертензии был исключен. При проведении традиционного клинического и инструментального исследования органов мочевыделительной системы у всех подростков отсутствовали признаки острых или хронических ренопаренхиматозных и реноваскулярных заболеваний, как возможных причин артериальной гипертензии. Патологических изменений показателей периферической крови, уровней мочевины и креатинина сыворотки крови не обнаружено. По результатам проведенного ультразвукового исследования органов брюшной полости у подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным АД увеличение размеров печени отмечено у 5 человек (12,8%), диффузная неоднородность эхоструктуры печени – у 7 человек (17,9%). В группе тучных подростков с лабильной АГ гепатомегалия по данных УЗИ органов брюшной полости выявлена у 3 человек, неоднородность эхоструктуры печени – у 2 человек. У подростков со стабильной АГ увеличение размеров печени отмечено у 14 человек (19,4%), диффузные изменения печени по данным УЗИ – у 17 детей (23,6%). Данные изменения оценены с учетом нормального уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) и их соотношения, как ультразвуковые проявления неалкогольного стеатогепатоза.
Все подростки с избытком массы тела и ожирением осматривались офтальмологом. По результатам офтальмоскопии в группе с нормальным АД изолированное сужение артерий сетчатки выявлено у 5 человек, расширение вен сетчатки – у 5 человек, сочетание сужения артерий и расширенных вен сетчатки – у 4-х подростков. У подростков с лабильной АГ изолированное сужение артерий сетчатки диагностировано у 5 пациентов, расширение вен – у 5 человек, сочетанные изменения сосудов сетчатки – у 3 детей. В группе подростков со стабильной АГ сужение артерий выявлено у 20 детей (28%), расширение вен – у 19 подростков (26%), сочетание сужения артерий и расширенных вен сетчатки – у 19 подростков (26%). Таким образом, у подростков с избытком массы тела и ожирением по мере прогрессирования АГ отмечается высокий процент диагностики ангиопатии сетчатки. Однако, данные изменения с современных позиций трактуются как неспецифические и не оценивались нами в качестве поражения органов-мишеней [48].
Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена у подростков с избытком массы тела и ожирением
В работе дана оценка комплекса лабораторных показателей вазодилатирующей (NO-продуцирующей функции эндотелия) и вазоконстрикторной (уровень эндотелина-1) функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным или повышенным уровнем АД в сравнении с контрольной группой здоровых подростков (табл. 24). Выявлено, что уровень метаболитов оксида азота в эритроцитах у подростков как с лабильной АГ, так и со стабильной АГ статистически значимо ниже по сравнению с показателями подростков контрольной группы (р=0,004 и р=0,001, соответственно сравниваемым группам). Кроме того, показатель уровня метаболитов оксида азота имеет тенденцию к постепенному снижению от группы тучных подростков с нормальным АД к группам пациентов с лабильной АГ и стабильной АГ (табл. 24). При этом статистически значимые различия выявлены между показателями групп подростков со стабильной АГ и с нормальным АД. Это может свидетельствовать о снижении вазодилатирующей функции эндотелия по мере прогрессирования артериальной гипертензии от лабильного варианта течения к стабильному у подростков с избытком массы тела и ожирением.
Уровень одного из важнейших вазоконстрикторных эндотелиальных факторов – эндотелина-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, при сравнении с показателем контрольной группы, был значимо выше во всех трех выделенных группах исследования, независимо от оценки АД (таб. 24). Однако нарастания уровня эндотелина-1 по мере прогрессирования артериальной гипертензии в нашем исследовании не отмечено. У подростков с избытком массы тела и ожирением анамнез артериальной гипертензии не длительный, в связи с этим первым маркером дисфункции эндотелия, по-видимому, выступило снижение метаболитов оксида азота, что позволяет оценивать нарушение синтеза оксида азота, как более ранний фактор эндотелиальной дисфункции, участвующий в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии у тучных подростков.
Примечание: р - приведены значения р 0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по U критерию Манна-Уитни
В нашей работе не выявлено каких-либо статистически значимых корреляционных взаимосвязей маркеров вазорегулирующей функции эндотелия с антропометрическими параметрами у подростков с избытком массы тела и ожирением. При оценке корреляционных взаимосвязей нитритов в эритроцитах и эндотелина-1 в сыворотке крови с изучаемыми метаболическими факторами риска ССЗ у подростков с избытком массы тела и ожирением, выявлены отрицательные взаимосвязи уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах с показателями ИРИ натощак и индекса НОМА-IR: r=-0,36 (р=0,006) и r=-0,20 (р=0,046), соответственно. Это косвенно указывает на то, что в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у детей с избытком массы тела и ожирением молекула оксида азота синтезируется не достаточно и ее вазодилатирующая роль не реализуется, что, по-видимому, и приводит к прогрессированию артериальной гипертензии.
Таким образом, метаболические нарушения, дисбаланс адипоцитокинов, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением, имели дифференцированные особенности в зависимости от оценки артериального давления. Формирование АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением происходит в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с дисбалансом продукции адипоцитокинов – гиперлептинемии и гипоадипонектинемии, связанных с атерогенными метаболическими нарушениями (дислипидемией и гиперурикемией), наиболее выраженными при стабильной АГ. Кроме того АГ у тучных подростков сопровождается нарушенным равновесием вазорегулирующих медиаторов эндотелия сосудов – гиперэндотелинемией и снижением уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах, наиболее выраженным при стабильной АГ.
Особенности уровней лептина и адипонектина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением
Также обращает внимание статистически незначимая тенденция (р=0,071) к увеличению риска развития стабильной АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением при сочетании инсулинорезистентности и гипоадипонектиемии в 3 раза (OR=3,01, 95% ДИ 0,91; 9,96), верхний ДИ включает высокое значение для отношения шансов 9,96, по сравнению с пациентами без такого влияния. Это указывает на возможную роль гипоадипонектинемии в патогенезе АГ на ранних стадиях у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью и согласуется с данными В.А. Петерковой и Косыгиной А.В. (2011), показавших зависимость гипоадипонектинемии от инсулинорезистентности у детей с ожирением [68]. Представляет интерес проведенный анализ взаимосвязанных с формированием стабильной АГ факторов отдельно в группе детей, имеющих только избыток массы (z-scor ИМТ от +1 до + 2). Отмечено 119 прогностическое влияние отягощенного семейного анамнеза по АГ у матери (р=0,027) (OR=2,9 95% ДИ 1,13;7,49), пассивного курения (р=0,018) (OR=2,65, 95% ДИ 1,19; 5,93) и статистически малозначимо – низкой физической активности (р=0,08) (OR=2,04 95% ДИ 1,05; 4,53). Обращает внимание, что наличие гиперурикемии или низкого уровня оксида азота в эритроцитах повышает шанс развития стабильной АГ (р=0,006 и р=0,036, соответственно) в 7,4 раза (OR=7,42, 95%ДИ 1,78;31,04) и в 2,5 раза (OR=2,49, 95% ДИ 1,06; 5,85), соответственно, по сравнению с детьми, не имеющими таких факторов. Результат анализа сочетанного влияния двух перечисленных выше факторов (гиперурикемия и низкий уровень NO) (р=0,01) не выявил улучшения прогнозирования развития стабильной АГ (OR=3,29, 95% ДИ 1,33;8,15) у детей с избытком массы тела. Сочетание низкого уровня NO в эритроцитах с гипоадипонектиемией увеличивало шансы развития стабильной АГ (р=0,043) у таких пациентов в 3,8 раза (OR=3,75, 95%ДИ 1,04; 13,51) по сравнению с теми, кто не имел такого сочетания. Аналогичная, но статистически мало значимая тенденция (р=0,061), получена и в отношении риска развития стабильной АГ у подростков с избытком массы тела при выявлении сочетания гипоадипонектинемии с низким уровнем NO в эритроцитах и гиперурикемией (OR=3,81, 95% ДИ 0,94;15,45), верхний ДИ включает высокое значение для отношения шансов 15,45, по сравнению с пациентами без такого влияния.
По данным однофакторного анализа прослежено влияние низкого уровня оксида азота в эритроцитах на формирование нарушений суточного профиля АД с недостаточным снижением в ночные часы САД в 2,6 раза выше (OR=2,6, 95% ДИ 1,14;5,95) и ДАД в 3,5 раза выше (OR=3,5, 95% ДИ 1,04;11,82). Сочетание низкого уровня нитритов в эритроцитах с гиперурикемией увеличивает шансы выявления недостаточного снижения АД ночью у подростков с избытком массы тела и ожирением в 2,7 раза (OR=2,68, 95% ДИ 1,19;6,07), и в 4,4 раза (OR=4,4, 95% ДИ 1,46;13,5), соответственно для САД и ДАД. При констатации низкого уровня оксида азота и инсулинорезистентности (HOMA-IR 3,4) шансы сформировать профиль non-dippers для САД и для ДАД больше, соответственно – в 2,8 раза (OR=2,8, 95% ДИ 1,1;7,2) и в 3,8 раза (OR=3,8, 95% ДИ 1,03;14,2), что указывает на сопряженность снижения вазодилатирующей функции эндотелия с инсулинорезистентностью. При одновременном воздействии гипоадипонектинемии и низкого уровня метаболитов оксида азота указанные нарушения суточного профиля для САД формируются чаще в 3,8 раза (OR=3,75, 95% ДИ 1,06;11,58), по сравнению с детьми без сочетания указанных факторов.
Учитывая высокую частоту выявленных нарушений суточного профиля АД по данным СМАД в группе подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным уровнем АД, предпринята попытка поиска предикторов для их раннего формирования. Наличие низкого уровня NO в эритроцитах у таких пациентов повышает (р=0,035) шансы развития недостаточного снижения САД в ночные часы в 7,7 раз (OR=7,7 95% ДИ 1,16; 51,17). При анализе сочетанного воздействия низкого уровня NO и гипоадипонектинемии, низкого уровня NO и гиперурикемии также получены статистически значимые результаты (р=0,039 и р=0,018, соответственно) с увеличением шансов формирования профиль non-dippers для САД в 3,5 раз (95% ДИ 1,07;11,58) и в 2,7 раз (95% ДИ 1,19;6,07), соответственно изученным комбинациям.
В связи с высокой частотой встречаемости различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка у тучных подростков с нормальным АД, методом логистической регрессии оценен вклад различных клинических и метаболических факторов в формировании концентрической гипертрофии миокрада левого желудочка. Прослежено влияние на формирование гипертрофии миокарда ЛЖ у подростков с нормальным АД сочетанного воздействия взаимосвязанных факторов: абдоминального характера жироотложения (ОТ 90 перцентиля для пола и возраста) и гиперурикемии (р=0,019) (OR=9,33, 95% ДИ 1,55; 60,21) и, в еще большей степени, – сочетания абдоминального характера жироотложения с гиперурикемией и низким уровнем метаболитов оксида азота в эритроцитах (р=0,03) (OR=15,0, 95% ДИ 1,29; 174,38).
