Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к нитронам ... 9
1.1. Нитроны как 1,3-ДИПоли 10
1.2. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения 14
1.2.1. Ациклические нитроны 14
1.2.2. Циклические нитроны 21
1.2.3. Представления о механизме реакции 26
1.3. Превращения циклоаддуктов - производных 2,5-дигидроизоксазола 29
Глава 2. Взаимодействие производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с алкинами 36
2.1. Аминонитрон - N-гидроксиаминоиминное таутомерное равновесие в ряду производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида 37
2.2. Взаимодействие производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с диполярофилами 55
2.2.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение моно- и дизамещённых алкинов 55
2.2.2. Нуклеофильное присоединение несимметрично замещённых ацетиленов к N-незамещённым производным 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида 64
2.3. Модель реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида к алкинам 72
Глава 3. Экспериментальная часть 91
3.1. Синтез производных 4,4,5,5-тетраметил-4,5-дигидро-1Н-имидазола. — 92
3.2. Синтез продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения 107
3.3. Реакция нуклеофильного присоединения нитронов к алкинам и алкенам 131
3.4. Определение констант скоростей реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к алкинам 133
4. Выводы .135
5. Список литературы 137
- Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения
- Превращения циклоаддуктов - производных 2,5-дигидроизоксазола
- Взаимодействие производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с диполярофилами
- Модель реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида к алкинам
Введение к работе
Не угасающий интерес к реакциям 1,3-диполярного циклоприсоединения связан со значительными возможностями этого синтетического подхода. В период с начала шестидесятых годов прошлого столетия и до настоящего времени внимание исследователей, занимающихся изучением этих реакций, обращено к нитронам как 1,3-диполям. Однако, несмотря на то, что процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов, не замещённых по атому углерода гетероатомными функциями, достаточно хорошо изучен и активно используется в органическом синтезе, споры о его механизме продолжаются до сих пор. Кроме того, наличие гетероатомных заместителей способно коренным образом изменить поведение нитрона в реакции с диполярофилами.
Одним из таких малоизученных типов нитронов, способных выступать в роли 1,3-диполя являются производные 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида. sp3-Гибридный атом азота, присоединённый к а-углеродному атому нитронной группы, способен эффективно сопрягаться с тс-системой нитрона, определяя ряд особенностей в химических свойствах последнего. Возможность вовлечения N-незамещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида, содержащих заместитель в положении 2 гетероцикла в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения не является очевидной, и до настоящего времени не была продемонстрирована. Не изученными оставались также кинетические особенности и механизм реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к нитронам подобного рода.
В этой связи, целью настоящего исследования стало изучение взаимодействия производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с диполярофилами и, в частности, с алкинами. Основными задачами исследования явились: определение синтетических возможностей, кинетических особенностей и установление механизма процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения указанных соединений, а также выявление возможных альтернативных путей реакции.
Отличительной особенностью N-незамещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида является их способность существовать в виде двух тау- томерных форм - гидроксиаминоиминной и аминонитронной, причём в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения способна вступать только послед-няя. С применением методов ЯМР С спектроскопии нами обнаружено, что в растворе эти соединения существуют в виде равновесной смеси обеих форм, и доминирующей может быть любая из них. Положение равновесия определяется рядом факторов, одним из которых является растворитель. В частности, увеличение его полярности приводит к смещению равновесия в сторону аминонитронной формы. Кроме того, растворитель может оказывать влияние на соотношение форм путём специфической стабилизации одной из них. Так показано, что протонные растворители увеличивают содержание аминонитронной формы, а апротонные диполярные растворители смещают равновесие в сторону гидроксиаминоиминной.
На положение равновесия также оказывает заметное влияние природа заместителя в положении 2 имидазолинового кольца: а- и в еще большей степени л-доноры смещают равновесие в сторону аминонитрона, а акцепторы - в сторону N-гидроксиаминоимина.
В ходе работы продемонстрировано, что нитроны - производные 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида, замещённые как в положение 2 гетероцикла, так и по атому азота легко вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с широким кругом акцепторно-замещенных алкинов с образованием циклоаддуктов - 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазолов. Обнаружена высокая активность и региоселективность изучаемых нитронов. В тоже время, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксиды не вступают в реакцию циклоприсоединения с такими диполярофилами, как алкены, изоцианаты и диэтилазодикарбок-силат.
Обнаружено, что при взаимодействии N-незамещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с несимметрично замещёнными алкинами возможно протекание реакции по двум конкурирующим направлениям - цикло-присоединению и нуклеофильному присоединению N-гидроксиаминоиминного таутомера по активированной кратной связи алкина. Изменяя положение тау- томерного равновесия, как было показано, можно в какой-то мере изменять количественный состав продуктов реакции. В частности, показано, что растворитель способен в значительной степени влиять на соотношение скоростей этих конкурентных процессов, что позволяет в некоторых случаях направлять реакцию почти целиком по тому или иному пути. Наряду с растворителем, заместитель во втором положении имидазолинового кольца также существенно влияет на состав продуктов реакции. Это происходит как вследствие изменения положения равновесия, так и в результате влияния заместителя на скорости самих конкурирующих процессов.
Основным вопросом, связанным с механизмом реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, который обсуждается в литературе, был, и отчасти остаётся, вопрос о стадийности процесса и, в этом контексте, о строении переходного состояния. Существует, по крайней мере, три принципиально отличающихся варианта протекания процесса - согласованный (перициклический) и, стадийные - цвиттер-ионный и бирадикальный.
Важным этапом в изучении механизма реакции является определение влияния различных факторов, таких как растворитель, заместители и др., на протекание процесса - его скорость и селективность. В этой связи, с применением методов УФ и ЯМР спектроскопии нами изучено влияние растворителя на скорость реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида к алкинам. Обнаружено, что в случае интернальных ал-кинов увеличение полярности растворителя заметно увеличивает скорость процесса, что нехарактерно для изолированных нитронов. Методами конкурентных реакций, а также сопоставлением значений констант скоростей нами построены ряды активностей нитронов и алкинов в реакциях циклоприсоединения. Выявлена высокая чувствительность изучаемых нитронов к природе заместителя в алкине, а также обнаружена линейная корреляция между реакционной способностью (log(kx/kH)) производных 2-(4-11-фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида и электрофильными константами 8Р+ заместителей R.
С привлечением ab initio расчётов проведённых в базисе 3z, построен энергетический профиль и определены строение и энергетические характеристики переходных состояний.
Совокупность экспериментальных данных и результатов расчётов позволила предложить модель согласованного несимметричного процесса, в рамках которой находят объяснение многие обнаруженные экспериментальные факты. Использование ab initio рассчётов и принципов, положенных в основу этой модели, позволяет прогнозировать активность и региоселективность в реакции цик-лоприсоединения соединений подобных изученным.
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения
Нитроны легко вступают в реакцию с алкинами с образованием продуктов циклоприсоединения, однако данные о константах скоростей этих реакции в литературе очень немногочисленны.48 Константы скоростей реакций некоторых диполярофилов с N-метил-С-фенилнитроном 18 в растворе толуола представлены в таблице 1. Анализ приведённых данных свидетельствует о заметно большей реакционной способности акцепторно-замещённых алкинов по сравнению с близкими по строению алкенами и диметилацетилендикарбоксилат является одним из самых активных диполярофилов. Ациклические нитроны, вступая в реакцию с несимметрично замещёнными электронодефицитными алкинами, способны образовывать два региоизомера. Так, в реакции N-метил-С-фенилнитрона 18 с метилпропиолатом образуются соединения 21 и 22 в соотношении 58 : 42 42 (схема 10). Вообще, при взаимодействии нитронов с несимметричными алкинами, как правило, образуются оба региоизомера с преобладанием 4-замещённых производных 2,3-дигидроизоксазола51,52. Так, Ы-трет-бутилнитрон 23 взаимодействует с акрилонитрилом региоспецифически с образованием изоксазолина 24, в то время как в реакции с нитрилом пропиоловой кислоты образуются региои-зомеры 25 и 26 в равных количествах,51 схема 11. В тоже время N-метил-С-фенилнитрон 18 в реакции с нитрилом пропиоловой кислоты даёт исключительно 4-замещённое производное 2,3-дигидроизоксазола.52 Наличие акцепторных заместителей при а-углеродном атоме нитронной группы снижает региоселективность реакции.
Так при взаимодействии N-арил-С,С-бис-метоксикарбонил нитронов 27 с несимметричными алкинами 28 наряду с основными продуктами циклоприсоединения 29 образуются их изомеры 30, содержание которых, однако, не превышает нескольких процентов (схема 12).53 Интересным примером, приведённым на схеме 13, является взаимодействие нитроната 31, существующего в Z и Е формах с алкином 32.5 Схема 13. Обращает на себя внимание тот факт, что промежуточными продуктами 33 и 36 являются нехарактерные 5-замещённые производные 2,3-дигидроизоксазо-ла, которые затем перегруппировываются в соответсвующие диастереомерные конформационно-устойчивые производные азиридина. При взаимодействии ациклического нитрона, замещенного по атому углерода двумя гетероатомами 39 с производными пропиоловой кислоты 40 образуются продукты перегруппировки - кетенаминали 41 (схема 14).55 Следует отметить, что убедительных доказательств в пользу или против промежуточного образования циклоаддуктов в работе не приводится. живанием их в растворе ДМСО при комнатной температуре.57 Этот способ позволяет получать циклоаддукты 45 в мягких условиях и с высокими выходами. Симметрично дизамещенные алкины образуют при взаимодействии с ациклическими нитронами 4,5-дизамещённые-2,3-дигидроизоксазолы,59 схема 16. Дегидробензол, который можно рассматривать в качестве симметрично ди-замещённого алкина, также способен выступать в роли диполярофила (схема 17) образуя при взаимодействии с нитронами соответствующие циклоаддукты с количественным выходом. Продукты присоединения алкинов к альдонитронам самопроизвольно перегруппировываются с раскрытием изоксазолинового цикла 47 - 4860"62 (см. ниже). Существует довольно много примеров протекания внутримолекулярной реакции циклоприсоединения в структурах, содержащих нитронную группу и кратные углерод-углеродные связи, однако подавляющее их большинство относиться к молекулам, содержащим в своем составе двойную связь.19 Первым примером реализации внутримолекулярной реакции циклоприсоединения алкина является взаимодействие алкинилкетона 49 с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина в этаноле63, схема 18.
Превращения циклоаддуктов - производных 2,5-дигидроизоксазола
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к нитронам имеет ещё одну важную особенность - образующиеся циклоаддукты иногда малоустойчивы и подвергаются различным перегруппировкам, зачастую непосредственно в условиях реакции. Это обстоятельство затрудняет интерпретацию происходящих процессов, поскольку не позволяет выделить и охарактеризовать продукты циклоприсоединения. С другой стороны, легкость трансформаций образующихся циклоаддуктов позволяет расширить синтетические возможности реакции, поскольку в результате удается синтезировать различные классы соединений, недоступных другими методами. Изоксазолиновый цикл, образующийся в результате присоединения алкинов к циклическим альдонитронам, как правило, раскрывается в процессе реакции. Некоторые примеры таких перегруппировок приводились выше. Раскрытие ге-тероцикла протекает легко, и выделить или даже зарегистрировать циклоаддукты обычно не удаётся. Тем не менее, в некоторых случаях процесс образования циклоаддукта протекает значительно быстрее, чем его перегруппировка, и в определённых условиях циклоаддукты могут быть обнаружены и даже выделе-ны.96 При взаимодействии нитрона 93 с ацетилендикарбоксилатами образуются соединения 104 (схема 31), зарегистрировать циклоаддукты 102 не удается.77 Путь А представляет собой согласованный процесс переноса протона и раскрытия изоксазолинового цикла в циклоаддукте 106 приводящий непосредственно кенаминокетону 108. Путь Б это двухстадийный процесс, первая стадия которого включает в себя раскрытие цикла с отрывом протона и образованием аниона 107, протонирование которого на второй стадии даёт продукт 108. Вслед за раскрытием изоксазолинового цикла может последовать внутримолекулярная нуклеофильная атака атома азота по образующейся карбонильной группе с образованием нового гетероцикла, например, так как показано на Часто встречается другой путь перегруппировки первоначально образующихся продуктов циклоприсоединения.
Так, при нагревании до 80 С циклоад-дукта 46 образуется производное Авторы считают, что этот процесс протекает через образование ацилазири-дина 111. Подтверждением этому может служить приведённый выше пример образования азиридиновых производных 34, 35, 37 и 38 в реакции нитрона 31 с алкином 32 (схема 13). Предполагается, что азиридин 114 образуется в качестве промежуточного продукта при трансформации циклоаддукта 113 в бицикличе-ское производное 119 (схема 35).64 нием азиридинового цикла при термически индуцированной перегруппировке циклоаддукта. Двойная связь в изоксазолиновом цикле 76а менее активирована по сравнению с 113 и с этим обстоятельством авторы связывают меньшую склонность соединения 76а к гетеролитическому раскрытию цикла, схема 36.64 Сокращение изоксазолинового цикла до азиридинового термически и фотохимически непосредственно показано для производных изоксазолина 124 и 12798, схема 37.
Известны примеры, когда в результате реакции циклоприсоединения диме-тилацетилендикарбоксилата (DMAD) а также некоторых других алкинов, к нитронам 129 и дальнейших перегруппировок образуются производные пиррола 130,64 71 представленные на Однако, не смотря на близость строения исходных нитронов и конечных продуктов реакции, в литературе приводятся различные (чисто умозрительные) трактовки возможных путей превращения. Для взаимодействия нитрона 75а (R = Me) с DMAD, авторы предлагают достаточно длинную цепочку превращений.64 Первые несколько стадий приводят к образованию соединения 119 по пути, описанному выше (схема 35), а затем, по мнению исследователей, происходит присоединение по Дильсу-Альдеру ещё одной молекулы DMAD к образующемуся из 119 и исходного нитрона 75а интермедиату 131 (схема 39). Дальнейшее отщепление метилпропиолата (ретро реакция Дильса-Альдера) и молекулы 75а приводит к конечному продукту 133.64 Промежуточное образование интермедиата 75а авторами было предложено, очевидно, для того, чтобы обеспечить умозрительную возможность протекания реакции Дильса-Альдера, которая, как известно, не характерна для ароматических производных пиррола.
Взаимодействие производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с диполярофилами
Возможность вовлечения N-замещённых производных 4,5-дигидро-Ш-имидазол-3-оксида 93 в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с активированными алкинами и алкенами продемонстрирована совсем недавно.76"78 В то же время, возможность реализации подобного превращения для N-незамещённых производных представлялась неочевидной, поскольку эти соединения существуют в растворе в виде смеси двух таутомерных форм - аминонитроннои А и N-гидроксиаминоиминной В (схема 46).114 При этом в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения способна вступать только нитрон-ная форма А, в то время как N-гидроксиаминоиминная форма В способна выступать в роли нуклеофила. Примеры вовлечения 2-замещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида во взаимодействие с диполярофилами в литературе также отсутствуют. Используя методики получения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида, описанные выше (схема 46), нами синтезирован ряд нитронов 157 и 159. Кроме того, методами неполного окисления дигидроксиимидазолидинов 152 (метод А) и восстановления нитронилнитроксильных радикалов 153 (метод Б) нами были получены производные Т-гидрокси-4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида 164 Все перечисленные нитроны были исследованы в качестве 1,3-диполей во взаимодействии с рядом моно- и дизамещённых ацетиленов (схема 48).117 Реакцию циклоприсоединения проводили в двух вариантах - в гомогенном (в растворе) и гетерогенном - при выдерживании кристаллического образца нитрона в парах диполярофила. В большинстве случаев в растворе реакция протекает очень быстро - в течение нескольких минут, при комнатной температуре давая с хорошим, а зачастую и количественным выходом соединения 167-174. Поскольку реакция экзотермична, то в случае очень активных диполей и диполярофилов её проводили при охлаждении. Показано, что алкины не содержащие сильных акцепторных, заместителей (диметилацетилен, фенилацетилен, пропаргиловый спирт), не реагируют даже с самыми активными из изученных нитронов.
В частности, при взаимодействии 155Ь с дим етил ацетиленом (15 суток при 70-80 С), образование продуктов циклоприсоединения не обнаружено (алкин использовался в качестве растворителя). При проведении реакции в гетерогенных условиях образуются продукты циклоприсоединения такого же строения, что и в гомогенных условиях. Реакция проходит при 50-70 С за время от нескольких суток до нескольких недель в зависимости от давления паров диполярофила. Выходы циклоаддуктов соизмеримы с выходами, полученными в гомогенных условиях. В гомогенных условиях алкины реагируют с N-незамещёнными производными, существующими в виде смеси таутомеров (глава 2.1) преимущественно, а в ряде случаев исключительно с образованием циклоаддуктов. Продукты нук-леофильного присоединения по активированной кратной связи являются обычно минорными, подробнее об этом изложено в главе 2.2.2. Важно отметить, что реакция N-незамещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида с алкинами в гетерогенных условиях также происходит исключительно по типу циклоприсоединения, несмотря на то обстоятельство, что эти соединения в кристаллическом состоянии существуют в N-гидроксиаминоиминной тауто-мерной форме В114. Возможно, это обстоятельство связано с тем, что реакция происходит в аморфном слое, представляющем собой раствор диполярофила в субстрате, который образуется на поверхности кристаллической фазы.
Характерной особенностью производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида является их высокая региоселективность в реакциях с алкинами - в случае несимметричных алкинов образуется только один региоизомер, в котором более акцепторный заместитель находится в положении 4 образующегося изо-ксазолинового цикла (ср. с обзором литературных данных, схемы 12, 13, 22, 24). При проведении реакции в гетерогенных условиях также образуется единственный региоизомер того же строения. Строение большей части синтезированных циклоаддуктов установлено по данным ЯМР Н и 13С. Химические сдвиги, а также мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР С (монорезонанс) атомов углерода в положениях 6 и 7 1,2,3,7а-тетрагидроимидазо[1,2-Ь]изоксазольного остова однозначно указывают на расположение заместителей в изоксазолиновом цикле для структур 167а, 170а, 167g и 171е (рисунок 10). Положение сложноэфирной группы в соединении 167d установлено по данным ЯМР 13С (J-модуляция). Сигнал при 153.5 м.д. (С-6) является дублетом, что соответствует структуре региоизомера 167d (рисунокН).
Модель реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида к алкинам
При проведении реакции циклоприсоединения 155 с метилпропиолатом как в хлороформе, так и в метаноле из продуктов присоединения преобладает термодинамически менее выгодный Z изомер. Предпочтительность образования Z изомера может быть связана с тем, что первоначально происходит координация молекулы алкина с субстратом 155В вследствие завязывания водородной связи гидроксигруппы со сложноэфирной группой (схема 52). В результате этого преимущественно образуется цвиттер-ион 180Z и, как следствие, продукт транс-присоединения 179Z.
Продукт транс-присоединения 179Е может образовываться в результате первоначальной нуклеофильной атаки неподелённой пары электронов атома кислорода гидроксигруппы или путём обращения вокруг конфигурационно неустойчивой связи С=С, возникающей в цвиттер-ионе 180Z. При взаимодействии 155а с метилпропиолатом практически единственным продуктом присоединения является 179Е-изомер. По-видимому, в этом случае в качестве нуклеофила выступает ионизованная форма 155С, что исключает возможность стабилизации образующегося аниона 181Z или 181Е внутримолекулярной водородной связью и преимущественно образуется термодинамически более стабильный анион 181Е и соответствующий ему продукт 179Е (схема 52). По всей видимости, именно появление альтернативного анионного канала реакции обуславливает резкое изменение соотношения продуктов присоединения метилпропиолата к 155с и 155е в пользу Е-изомера при увеличении ионизирующей способности среды - добавлении триэтиламина (таб.11). Присоединение З-фенилпроп-2-иналя 165Ь и метил З-фенилпроп-2-иноата 165f приводит к образованию термодинамически более стабильных 179Z изомеров, которым соответствуют более устойчивые интермедиаты 180Z, стабилизированные образованием водородной связи. Таким образом, наличие таутомерного равновесия в растворах N-незамещённых производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида 155 обуславливает протекание двух конкурентных реакций - нуклеофильное присоединение и циклоприсоединение при взаимодействии с несимметричными акцептор-но-замещенными алкинами.
Показано, что растворитель способен в значительной степени влиять на соотношение скоростей этих конкурентных процессов, что позволяет в некоторых случаях направлять реакцию почти целиком по тому или иному пути. Обнаружено, что заместитель во втором положении имидазо-линового кольца оказывает влияние на состав продуктов реакции. 2.3. Модель реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида к алкинам Во введении отмечено, что одним из важных и до конца не решённых вопросов является вопрос о механизме реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения и, в частности, о стадийности процесса. Разнообразие химических объектов вступающих в эту реакцию не позволяет предложить универсального способа предсказания механизма для каждого случая. Более того, показано, что в зависимости от природы диполя процесс может происходить как по согласо- ванному, так и по цветтер-ионному двухстадииному пути. Важным этапом в изучении механизма реакции является определение влияния различных факторов, таких как растворитель, заместители и др., на протекание процесса - его скорость и селективность. В главе 2.2.1 показано, что варьирование заместителей Rj и R2 в молекуле производного 4,5-дигидро-1Н-имидазол-3-оксида не приводит к изменению региоселективности процесса циклоприсоединения (схема 48). Для того чтобы количественно определить влияние различных факторов на скорость реакции необходимо определить вид кинетического уравнения, в частности порядок реакции по каждому компоненту. На основании литературных данных естественно предположить, что реакция имеет первый порядок по каж дому из реагентов.58 Выражение для скорости такого процесса, выглядит следующим образом: скорость = &[нитрон][алкин] (1). Если один из реагентов взят в значительном избытке, то такая реакция должна подчиняться уравнению псевдо-первого порядка по минорному реагенту. Аналитическим решением уравнения (1) в этом случае является выражение (2).
