Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор 8
Инамины. Общая характеристика, методы получения 8
Взаимодействие инаминов с аминами и водой 13
Фосфорсодержащие амидины, способы синтеза и химические свойства 22
Р-Аминированные алкенфосфонаты 31
Фосфорилированные ацетамиды 40
Обсуждение результатов 44
Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными аминами 44
Синтез и строение фосфорилированных ацетамидинов 44
Взаимодействие фосфорилированных инаминов с первичны ми высокоосновными аминами 63
2-Диэтиламино-2-га/?ет-бутил(адамантил)амино-этендиметил(этил)фосфонаты 69
Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными аминами 81
Взаимодействие фосфорилированных инаминов с высокоос новными вторичными аминами 81
Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с вторичными аминами средней основности 95
Присоединение дифениламина к фосфорилированным инаминам 101
Гидролиз аминоэтинфосфонатов 105
Результаты квантовохимического исследования взаимодейст вия аминоэтинфосфонатов с аминами 106
Экспериментальная часть 110
Физические методы исследования 110
Исходные аминоэтинфосфонаты (I а-е) 110
НК-Диалкиламино-Ы'-фенилдиалкоксифосфорил- ацетамидины (II а-щ) 113
2-Диэтиламино-2-т/?ет-бутил(адамантил)амино- этендиметил(этил)фосфонаты (III а-в) 124
,2-2,2-Диалкиламиноэтенфосфонаты (IV а-з) 126
2,2-Диаминоэтенфосфонаты (V а-ж) 130
2-Диалкиламино-2-дифениламиноэтендиметилфосфонаты (VI а-в) 133
Фосфорилированные ацетамиды (VII а-в) 134
Выводы 136
Список литературы
- Взаимодействие инаминов с аминами и водой
- Р-Аминированные алкенфосфонаты
- Синтез и строение фосфорилированных ацетамидинов
- Взаимодействие фосфорилированных инаминов с высокоос новными вторичными аминами
Введение к работе
В последнее время отмечена тенденция тесного взаимодействия органической химии с биологическими и медицинскими науками в целях выявления ценных биологических свойств синтезированных функциональных органических соединений, а также планирования целенаправленного синтеза веществ, обладающих а приори биологической активностью предполагаемой на основе исследования свойств аналогов.
Такая интеграция научного материала и практического применения в случае органических соединений четырехкоординированного фосфора оправдана многочисленными примерами. Так, особого внимания в качестве объектов изучения давно заслужили соединения фосфонатного строения, содержащие связь Р-С, что придает им повышенную устойчивость по сравнению с другими классами органических соединений четырехкоординированного фосфора и позволяет предположить наличие у них биологической активности [1,2]. Доказано, что известный антибиотик фосфономицин, разрушающий мембраны бактериальных клеток, действует в виде одно- или двухвалентного фосфонатного аниона. Высокая противовирусная активность выявлена у фосфонуксусной кислоты [1].
Хорошо известно, что фосфорорганические соединения фосфонатного строения встречаются в тканях живых организмов, причем некоторые из них, например, аминофосфонаты, не синтезируются самим организмом, а поступают только с пищей и выполняют роль витаминов [1].
Черырехкоординированные азотсодержащие фосфонаты являются интересными и перспективными биотиками - соединениями с многогранным потенциалом воздействия на структурные элементы биологическиех объектов. Известно, что некоторые аминофосфолипиды, содержащие Р-С связь, могут применяться при лечении гипертонической болезни [1], а фосфорили-рованные амиды фосфонуксусной кислоты находят применение в качестве различных противомикробных препаратов и противораковых агентов [3].
Способность органических соединений четырехкоординированного фосфора быстро включаться в тканевые субстраты, их нетоксичность по отношению к тканям теплокровных и высокая активность в клеточных процессах - все эти аргументы выступают в пользу выявления и исследования биологически ценных свойств этих соединений.
Функциональные соединения четырехкоординированного фосфора с Р-С связью, включающие азотсодержащие фрагменты, кроме прикладного значения в качестве потенциально биологически активных соединений, представляют интерес ввиду огромного синтетического потенциала их использования в качестве легкодоступных устойчивых и многогранных синтонов для получения различных полифункциональных соединений и гетероциклов [4-6]. Наиболее доступными из них представляются соединения с аминной группой. Однако фосфорорганических соединений, содержащих в своем составе более одной аминной группы, крайне мало, хотя сочетание фосфорной группы с различными биологически ценными аминогруппами в молекуле органического соединения может привести к проявлению интересных и необычных биологических и синтетических свойств.
Одним из наиболее рациональных способов синтеза диаминированных фосфорорганических соединений представляется присоединение аминов по кратной связи фосфорсодержащего непредельного соединения. Изучение взаимодействия непредельных фосфорорганических соединений с реагентами нуклеофильного характера является одним из традиционных направлений исследования на кафедре органической химии СПбГТИ [7,8]. Так, симметричные фосфорилированные амидины были получены взаимодействием хлорацетиленфосфонатов с первичными ароматическими аминами [7], а ал-кенаминофосфонаты - присоединением первичных и вторичных аминов к алкинфосфонатов [8].
Целью настоящей работы явилось продолжение и расширение исследования реакционной способности фосфорсодержащих непредельных органических соединений - аминоэтинфосфонатов - по отношению к N-
нуклеофилам - первичным и вторичным аминам, и синтез на основе этих реакций несимметричных фосфорилированных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.
Химия инаминов насчитывает более чем полувековую историю. Первый представитель класса инаминов был синтезирован в 1958 г [9], и с тех пор химия инаминов начала интенсивно развиваться усилиями бельгийских исследователей Вийе и Фукса [10-12], Фисини (Франция) [13,14], группы проф. Маретиной И.А. в России [15-17]; фосфорорганические инамины впервые были получены на кафедре органической химии СПбГТИ Иониным Б.И. и Петровым А.А. [18].
Анализ литературных источников обнаруживает огромный синтетический потенциал инаминов. Уже в первое десятилетие их изучения было опубликовано множество работ, посвященных реакциям инаминов с различными нуклеофилами, С-Н-соединениями, а также реакциям алкилирования, галогенирования, циклизации и конденсации с карбонильными соединениями, 1,3-диполями, и др. [19]. В то же время имеющийся библиографический материал показывает, что химические свойства фосфорилированных инаминов практически не изучались: известны лишь их единичные реакции [18,20].
Задачей настоящего исследования являлось систематическое изучение взаимодействия фосфорилированных инаминов с N-нуклеофильными реагентами, в качестве которых были выбраны различные по основности и природе первичные и вторичные амины, а также синтез новых практичски важных фосфорорганических соединений - несимметричных ацетамидинов и 2,2-диаминоэтенфосфонатов. Кроме того, гидролизом исходных фосфорилированных инаминов получены новые фосфорилированные ацетамиды.
Диссертация изложена в трех главах. В первой главе представлен обзор литературных источников по методам синтеза инаминов, включая фосфорилированные инамины; по реакциям инаминов, тройная связь в которых активирована акцепторными заместителями, с различными нуклеофилами; а также по способам синтеза фосфорилированных амидинов и 2,2-
7 диаминоалкенфосфонатов. Фармацевтическая ценность амидов фосфонук-сусных кислот хорошо известна, поэтому в литературном обзоре представлены некоторые данные относительно способов синтеза, применения и биологической активности фосфоноацетамидов. Также в обзоре библиографических источников кратко реферированы работы, посвященные синтезу фосфо-рорганических соединений с одной аминной группой, а именно, 2-аминоалкенфосфонатов, близких по строению 2,2-диаминоэтенфосфонатам. Особое внимание уделено работам, имеющим своей целью изучение биологической активности фосфорорганических соединений, содержащих амин-ные фрагмены, или раскрывающим возможности применения таких соединений в синтезе.
Вторая глава диссертации посвящена обсуждению результатов взаимодействия ароматических, высокоосновных алифатичских и пространственнно затрудненных первичных аминов, а также вторичных аминов, различающихся основностью и пространственными характеристиками, с аминоэтинфос-фонатами. В ней рассматриваются особенности строения полученных соединений, доказываемого на основании анализа данных ЯМР спектроскопии на ядрах !Н, 13С и 31Р. В конце второй главы диссертации представлены некоторые результаты квантовохимического исследования реакций аминоацети-ленфосфонатов с аминами, выполненного по компьютерной программе GAUSSIAN методом B3LYP с использованием базисов 311 G(d5,p) и 6-31(d5,p) [21], позволившие уточнить представления о механизме изученных реакций аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофилами.
Третья глава содержит описание методик проведения эксперимента и полных спектральных характеристик ЯМР всех синтезированных соединений, для некоторых из них приведены данные элементного анализа.
Взаимодействие инаминов с аминами и водой
Первоначальный значительный вклад в исследование методов синтеза и закономерностей химического поведения инаминов сделали Г.Г. Вийе [19], Вольф и Ковитц [22]. Так, исходя из представлений теории резонанса, инамины могут рассматриваться в виде совокупности инаминовой и кетеними-ниевой форм, причем на основании экспериментальных данных можно заключить, что индуктивный эффект азота полностью компенсируется его ре зонансным эффектом, вследствие чего преобладающее значение имеет кете-ниминиевая структура [19]: Я-ЙсОк з - R-C=C=NR 2
Инамины весьма склонны к взаимодействию с электрофилами, причем способны присоединять протон строго избирательно в Р-положение по отношению к аминной группе, а анионы кислот, спиртов, воды и отрицательный конец диполя полярных кратных связей - в а-положение [19]. Отмечено, что даже нуклеофильное присоединение аминов к инаминам легче протекает в условиях кислотного катализа, что отвечает существенному вкладу кетени-миниевой структуры. Отмечается экспериментально обнаруженная зависимость между основностью аминов и легкостью их присоединения по тройной связи: сильноосновные амины вследствие блокирования кислотного катализа задерживают или частично замедляют образование кетениминиевой структуры: R—C=C—NR 2 +HNR"2+ Н+— R—C=C-NR 2 + H2NR"2 - - - R—CH=C=NR 2+ HNR"2 Прямое нуклеофильное присоединение к инаминам является крайне редким [19,32].
Одной из наиболее изученных реакций является гидролиз инаминов до амидов. Отмечается, что соединения класса инаминов в условиях кислотного катализа реагируют с водой экзотермически [19]. Н " Г +1 ОН" /Р RC CNR 2 [ RCH=C=NR 2] RCH=C(OH)NR 2 - RCH2CX Ml 2 Инамины винилацетиленового ряда, интересные в рамках настоящего исследования по причине электроноакцепторного характера алкенильного заместителя у тройной связи, также легко присоединяют воду. Так, Марети-ной И.А. с сотр. [33] была изучена реакция гидратации 1-диалкиламино-(4-метил)-3-пентен-1-инов, приводящая к образованию Ы,1ч[-диалкиламидов-(4-метил)-3-пентеновых кислот с выходами 75-82% в условиях катализа 5%-ным раствором серной кислоты в диоксане: CH3C=CHC=CNR 2 + Н20 СН3С=СНСН2С R R NR 2 R—Н,СН3; R=C2H5, С3Н7 Реакция алкенинаминов с водой представляет препаративный интерес в том плане, что является простым методом синтеза труднодоступных производных 3-алкеновых кислот, поскольку гидролиз проходит в мягких условиях и приводит к образованию амидов 3-алкеновых кислот с выходом более 80%.
На примере алкенинаминов была изучена возможность использования их дегидратирующих свойств для синтеза сложных эфиров, амидов кислот и галогенпроизводных. Так, при реакции уксусной кислоты с пропиловым и изоамиловым спиртами в присутствии 1-диэтиламино-3-пентен-1-ина при температуре -50С за 10 мин были получены сложные эфиры - пропилацетат и изоамилацетат с выходом 68-70% [33]: СН3СООН + ROH - CH3COOR CH3CH=CHC=CN(C2H5)2 -50С,убёб R=C3H7,«3o-C5H1i Для сравнения авторы провели реакцию этерификации в присутствии дициклогексилкарбодиимида на примере синтеза пропилацетата: при температуре -50С реакция не прошла вообще, и только при 20С прошла за 1 ч с выходом 73%. Авторы отмечают, что реакция этерификации в присутствии алкенинаминов при комнатной температуре проходит практически мгновенно [33]. В той же работе исследуется дегидратирующая способность инами-нов винилацетиленового ряда в синтезе амидов карбоновых кислот. Так, при взаимодействии уксусной кислоты с диметил- или диэтиламинами в присутствии 1-диэтиламино-3-пентен-1-ина образование амидов с выходами 73-77% проходит за 30 мин при температуре 15С. При взаимодействии 1-диэтиламино-З-пентен-1-ина с НС1 и пропиловым спиртом в эфире при -50С было получено галогенпроизводное [33]. Таким образом выявлено, что дегидратирующая активность инаминов винилацетиленового ряда более высокая, чем у стандартного реагента - дициклогексилкарбодиимида, поэтому ал-кенинамины могут быть использованы как мягкие и высокоэффективные дегидратирующие вещества в синтезе соединений различных классов, в том числе и пептидов [32,33].
Следующей важной препаративной реакцией инаминов является присоединение первичных и вторичных аминов [19]. В настоящем литературном обзоре разумно ограничиться рассмотрением только аминов в качестве нук-леофильных реагентов в реакциях с инаминами. Однако взаимодействие различных (нефосфорных) инаминов с другими нуклеофильными реагентами хорошо изучено [19].
Исследованию реакций присоединения аминов по кратным связям посвящено большое количество работ [34-36]. Тем не менее, даже катализируемое присоединение аминов по неактивированной двойной или тройной связи является достаточно редким [34]. В общем случае в реакциях аминирования алкенов и алкинов необходима активация либо непредельного соединения, либо самого амина. Одним из возможных методов активации аминов является использование щелочных металлов, под действием которых образуются амиды металлов, обладающие сильными нуклеофильными свойствами и способные к прямому присоединению по кратной связи. Переходные металлы активируют непредельное соединение: они способны выступать электроно-дефицитным центром и координировать с я-электронами кратной связи. В этом случае амин атакует со стороны, противоположной металлу, и происходит я/?ш/с-присоединение, либо амин также атакует атом металла и затем происходит внедрение алкина по связи металл - амин, что приводит к общему г/мс-присоединению [34].
Р-Аминированные алкенфосфонаты
Как было отмечено, существует большое количество литературных источников, посвященных синтезу и свойствам аминоалкенфосфонатов, т.е. фосфорорганических соединений, содержащих одну аминную группу. В работе [8], посвященной синтезу 2-аминоалкенфосфонатов, проведен подробный анализ библиографических данных относительно методов синтеза и строения этих соединений. В настоящем разделе проводится обзор лишь наиболее интересных литературных сведений по получению и химическим превращениям фосфорилированных аминоалкенов, поскольку эти соединения являются прямыми аналогами диаминоэтенфосфонатов, получаемых в настоящей работе.
Одно из первых упоминаний о синтезе диаминоалкенфосфосфонатов встречается в работе [53], посвященной изучению химических свойств фосфорилированных кетениминов, в частности, по отношению к различным соединениям с подвижным атомом водорода. Авторы отмечают, что исследуемый ими кетенимин очень легко и быстро присоединяет диэтиламин, превращаясь с высоким выходом в ендиамин:
Реакция проходит за 0.5 ч при комнатной температуре. После выделения продукта посредством перегонки при пониженном давлении выход составил 60%. Пространственное строение 1-диэтилфосфоно-1-фенил-2-диэтиламино-2-метиламиноэтилена не устанавливается [53].
Интересный и доступный метод синтеза 2,2-диаминоалкенфосфонатов представлен в работе [54], посвященной изучению реакции фосфорилированных тиоацетамидов с нуклеофильными реагентами, в частности, ароматическими аминами, в присутствии окиси ртути - HgO: (RO,2P(0)CH(X,C S « (RQMQJ NHCH, NHR /іпод R= Me, Et; X= CN, COOC2H5; R = Me, Et, изо-Рг
Реакцию проводили при кипении абсолютного бензола в течение 6 ч. Состав полученных кетенаминалей, являющихся одновременно 2,2-диаминоэтенфосфонатами, подтвержден только данными элементного анализа. Пространственное строение полученных кетенаминалей не исследуется. Контроль за ходом реакции проводили методом тонкослойной хроматографии на силикагеле. Продукты являются кристаллическими веществами.
Интересные диаминоалкенфосфонаты, а именно 2,2-бис(алкиламино)-1-цианоэтендиэтилфосфонаты синтезированы авторами работы [55] взаимодействием легко доступных [(1,3-диоксолан-2-илиден)метил]фосфонатов с первичными аминами: / V RHN NHR H2N NH2 0 0 2H2NRt V NH3 j /L NC P(OEt), NC (OEt)2 NC P(OEt)2 II II II z О О О R= аллил, Me, //-C3H7, PhCH2
В случае использования аллиламина авторы рекомендуют брать строго 2 моля амина, остальные амины берутся в избытке ( 2 моль). Образование диаминофосфонатов проходит с относительно высокими выходами (40-70%). Выделение продуктов проводилось методом флеш-хроматографии. Все полученные продукты охарактеризованы ЯМР спектрами ]Н и 13С, ИК-, УФ- и масс-спектрами.
Тем же авторским коллективом получены продукты циклического строения при взаимодействии [(1,3-диоксолан-2-илиден)метил]фосфонатов с диаминами [55]:
Вообще, способы синтеза и строение 2-аминоалкенфосфонатов изучены более основательно, чем 2,2-диаминоалкенфосфонатов, в том числе и работами, выполненными на кафедре органической химии СПбГТИ [8]. Поскольку эти два класса соединений объединяет общий принцип получения -присоединение вторичных аминов по активированной тройной связи непредельных фосфорорганических соединений, а именно, алкинфосфонатов и аминоэтинфосфонатов соответственно, необходимо привести краткий обзор литературных источников относительно способов получения моноаминиро-ванных алкенфосфонатов.
Присоединение аминов по тройной связи фосфорилированных соединений с целью получения аминопроизводных ненасыщенных фосфорорганических веществ имеет давнюю историю. Так, еще в 60-х гг. XX столетия работами Пудовика А.Н., Хусаиновой Н.Г. и др. [57] по присоединению вторичных аминов к эфирам пропинилфосфиновой кислоты были получены Р-аминированные этенфосфонаты в очень мягких условиях - при комнатной температуре и в отсутствие катализаторов: /СН3 Ї"3 (RO)2PC=CCH3 + R 2NH - (RO)2PCH=CN + (RO)2PCH— С—NR 2 II II NR 2 II V, О 0 0 2 R= Et; R = Et, R 2=(CH2)5 Продуктом реакции, помимо непредельного аддукта, является еще и продукт двойного присоединения амина по тройной связи.
В работе [58] проведено систематическое исследование, посвященное присоединению первичных и вторичных алифатических аминов по тройной связи алкинфосфонатов. Взаимодействие 1-алкинилфосфонатов с 10-12-кратным мольным избытком амина проводили при кипении в течение 3-6 дней до тех пор, пока в ИК спектре реакционной массы полностью исчезала полоса поглощения тройной связи. Интересно, что образующиеся енамино-фосфонаты представляли собой смеси цис-трапс изомеров, как следует из спектров ПМР продуктов, обнаруживающих два сигнала протона амино группы, различающихся друг от друга почти на 2 м.д. [58]:
Исходя из возможного взаимодействия протона аминной группы и фосфорилыюго фрагмента, в более сильном поле должен располагаться сигнал NH протона транс-изомера, а в более слабом - ннс-изомера. В ПМР спектре продуктов реакции обнаружено также два дублетных сигнала метанового протона, причем авторы приписывают нмс-продукту сильнопольный сигнал с большей константой взаимодействия с фосфорным ядром. Интересно, что соотношение изомеров изменялось, в некоторых реакциях присоединения первичных аминов к алкинфосфонатам превалировал wwc-продукт, в других - транс-продукт, причем при объемном заместителе у амина (в случае присоединения mpem-бутшшша) транс-продукта присоединения всегда получалось больше, чем иис-продукта, и наоборот, при присоединении аминов с необъемным заместителем (н-бутиламина), цис-продукт либо превалировал над транс-продуктом, либо соотношение изомеров получалось
Синтез и строение фосфорилированных ацетамидинов
Симметричные фосфорилированные ацетамидины были ранее получены взаимодействием хлорацетиленфосфонатов с первичными ароматическими аминами [7,45]. В основу синтеза несимметричных фосфорилированных ацетамидинов была положена реакция аминоацетиленфосфонатов с первичными ароматическими аминами.
В качестве объектов исследования в данной работе выбраны аминоаце-тиленфосфонаты с различными аминными группами у тройной связи, а именно, диэтиламиновой, морфолиновой и пиперидиновой. Выбор аминного фрагмента определялся легкостью интерпретации спектральных данных (ди-этиламиновая группа), возможной биологической активностью (морфолино-вый заместитель) и определенным стерическим эффектом (пиперидиновый фрагмент).
В работе были использованы первичные ароматические амины, различные по основности, содержащие как акцепторные, так и донорные заместители в ароматическом кольце (рКа -3.38 +- +5.11).
Диметиловые и диэтиловые эфиры соответствующих аминоацетилен-фосфоновых кислот были получены согласно методике, описанной в работе [31] из диалкиловых эфиров хлорацетиленфосфоновой кислоты и соответст вующих вторичных аминов. Аминоацетиленфосфонаты образуются в этой реакции количественно и поэтому иногда не выделялись, а использовались в растворе сразу после получения во избежание нежелательного гидролиза.
Вообще аккуратное выделение исходных инаминов с целью подтверждения строения физическими методами вполне возможно, но достаточно трудоемко, поскольку требует определенной сноровки, тщательной подготовки всей используемой посуды и обеспечения инертной атмосферы на всех стадиях обработки и хранения соединения. Именно поэтому в некоторых синтезах мы отказались от процедуры предварительного выделения амино-ацетиленфосфонатов. Контроль реакционной массы осуществляли на всех стадиях методом ЯМР 31Р и ЯМДР Н-!31?}.
Из литературных источников известно, что присоединение анилина к инаминам, тройная связь в которых активирована акцепторной группой - ал-кенинаминам - проходит с экзотермическим эффектом в присутствии каталитических количеств серной кислоты с образованием ЇЧД -диалкил-М -фенилпент-3-енамидинов [15,32]. Оценивая данные по реакционной способности первичных аминов в реакциях с алкенинаминами, авторы отмечают, что активность амина в определенном интервале увеличивается с понижением основности. Так, анилин намного легче взаимодействует с алкенинаминами, чем первичные алифатические амины - бутиламин и циклогексиламин [15,32]. Авторы, в согласии с данными Вийе [19], связывают это явление с тем фактом, что высокоосновные амины связывают протоны, тем самым блокируя кислотный катализ, т.е. являются конкурентами инаминам на стадии протонирования. Однако зависимость реакционной способности аминов от их основности в реакциях с алкенинаминами наблюдается только в определенном интервале шкалы основности: л-нитроанилин, вследствие низкой основности, вообще не реагирует с алкенинаминами [15]. Авторы считают, что нуклеофильность таких низкоосновных аминов настолько низка, что атака протонированного алкенилинамина не происходит [15].
В ходе проведенного нами исследования показано, что взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными ароматическими аминами, показатель основности которых - рКа - находится в интервале от 1 до 5, проходит очень легко, хемо- и региоселективно, с количественным образованием несимметричных фосфорилированных ацетамидинов. Реакция проходит при нагреве исходных реагентов до 60-70С в течение 0.5-1 ч или при комнатной температуре в течение 2 ч без применения кислотного катализа [69]: yNAr (RO) Вероятно, путь реакции включает стадию образования диаминоэтен-фосфоната с последующей прототропной изомеризацией до соответствующего амидина. Образование интермедиата непредельного строения на первой стадии взаимодействия фосфорилированного инамина с первичным ароматическим амином предполагают и исследователи взаимодействия алкенинами-нов с анилином [32].
Согласно данным, полученным в результате квантовохимического расчета, выполненного по компьютерной программе GAUSSIAN [21], энергии Ы,Ы-диэтил-Ы -фенилдиметоксифосфорилацетамидина, получающегося при взаимодействии диэтиламиноэтиндиметилфосфоната (1а) с анилином, и ги потетического интермедиата 2-диэтиламино-2-фениламиноэтендиметил-фосфоната в среде абсолютного четыреххлористого углерода равны -31.1 и -22.6 ккал/моль соответственно (-изомер). Таким образом, энергия образующегося продукта - фосфорилированного ацетамидина - ниже энергии предполагаемого интермедиата - соединения с двойной углерод - углеродной связью, и прототропная перегруппировка последнего с образованием продукта амидинового строения оказывается энергетически выгодной.
С помощью проведенного квантовохимического расчета оказалось возможным выявить геометрию взаимодействия диэтиламиноэтиндиметил-фосфоната (1а) с анилином. Рассчитанный по методу Малликепа отрицательный заряд на атоме кислорода фосфорильной связи по абсолютному значению превосходит значения зарядов других нуклеофильных центров в молекуле аминоацетиленфосфоната. Кислород фосфорильной группы инамино-фосфоната способен образовывать водородную (донорно-акцепторную) связь с молекулой анилина, которая может быть охарактеризована длиной связи, валентными углами и энергией [21].
Взаимодействие фосфорилированных инаминов с высокоос новными вторичными аминами
В развитие исследования взаимодействия аминоацетиленфосфонатов с различными N-нуклеофилами в качестве реагентов были применены сильноосновные первичные алифатические амины, содержащие объемные углеводородные заместители: mpem-бутиламин (рКа 10.65) и 1-адамантиламин (рКа 10.71).
Обнаружено, что некаталитическое проведение реакции трет-бутиламина с диэтиламиноэтиндиметилфосфонатом (1а) требует жестких условий: для полной конверсии исходного инамина необходим нагрев реакционной массы при кипении растворителя (ССЦ) в течение 5-7 ч, или при температуре 50-60С в течение 10 ч в случае проведения реакции в запаянной ампуле в атмосфере сухого аргона [75].
В спектре ПМР реакционной массы некатализируемого взаимодействия wpem-бутиламина с диэтиламиноэтиндиметилфосфонатом методом ИНДОР Н-{31Р} обнаружено три интенсивных сигнала ядра фосфора с химическими сдвигами 8Р+ 12.48, +29.02 и +30.88 м.д.
Значение химического сдвига фосфора +12.48 м.д. характерно для соединений, образующихся в результате разрыва фосфор-углеродной связи исходного аминоацетиленфосфоната, что наблюдалось при взаимодействии фосфорилированных инаминов с первичными высокоосновными аминами. Наглядным эмпирическим доказательством образования амидофосфата служит и тот факт, что при остывании реакционной массы из раствора начинал «выпадать» маслообразный продукт, не растворяющийся в четыреххлори-стом углероде. Последующее его отделение и исследование спектральных характеристик ЯМР Н и 13С подтвердили предполагаемую амидофосфатную структуру.
Два других сигнала фосфора (8Р +29.02 и +30.88 м.д.), могут быть отнесены к продуктам присоединения /wpem-бутиламина к аминоацетиленфосфо-нату. Необычные значения химического сдвига фосфора (не характерные для фосфорилированных амидинов), а также данные ЯМР спектроскопии на ядрах 13С подтвердили образование соответствующих диаминоэтенфосфонатов в виде смеси стереоизомеров. Сигнал резонанса фосфора с 8р +31 м.д. является самым интенсивным, второй сигнал, относимый нами к резонансу фосфора второго изомерного продукта присоединения (+29.02 м.д.) составляет 40% от первого по данным интегральной кривой. Сигнал резонанса фосфорного ядра амидофосфата составляет 50% от самого интенсивного.
Таким образом, некатализируемое взаимодействие диэтиламиноэтин-диметилфосфоната с mpem-бутиламином проходит достаточно трудно, в жестких условиях, с неоднозначной хемоселективностью - атака нуклеофила приходится и по атому фосфора, как по самому электронодефицитному центру молекулы фосфоноинамина, и по электрофильному атому углерода молекулы аминоацетиленфосфоната с образованием двух изомерных продуктов присоединения [75]: О II (MeO)2PCNH-/-Bu (МеОЪрВДГСь \(Мс0) (Ме0)Д NH-/-BU + О Н NH-/-Bu Н NEt2 1,3-Миграция протона в синтезированном 2-диэтиламино-2-трет-бутиламиноэтендиметилфосфонате (Ша) с образованием продукта амидино-вого строения не наблюдается, вероятно, по стерическим причинам.
Этот результат согласуется с вычисленными квантовохимическим методом значениями энергий обоих изомеров 2-диэтиламино-2-т/?ет-бутиламиноэтендиметилфосфоната (Ша) и гипотетического ацетамидина (в присутствии и в отсутствие растворителя - ССЦ) [21]:
Значения энергии обоих изомеров диаминоэтенфосфоната (Ша) меньше энергии фосфоноамидина, который мог образоваться в результате прото-тропного сдвига протона, поэтому изомеризация 2,2-диаминоэтенфосфоната (Ша) в фосфорилированный ацетамидин энергетически невыгодна [21].
Образование продукта присоединения трет-бутшамша к аминоэтин-фосфонату в виде смеси двух изомеров, возможно, объясняется термической изомеризацией первоначально образующегося изомера, поскольку реакционная масса при некатализируемом взаимодействии подвергается сильному и продолжительному нагреву. Частичное превращение -изомеров 2-алкиламиноалкендиэтилфосфонатов в Z-изомеры, обусловленное действием высокой температуры, отмечается в работе [8].
Низкая хемоселективность некаталитического взаимодействия mpem-бутиламина с аминоацетиленфософнатами побудила нас исследовать его присоединение к фосфорилированным инаминам в условиях кислотного катализа эфиратом трехфтористого бора.
Установлено, что при взаимодействии диэтиламиноэтиндиметил-(этил)фосфонатов (1а,б) с /г7/?едл-бутиламином в среде неполярного апротон-ного растворителя - четыреххлористого углерода - с применением каталитического количества эфирата BF3 образуются исключительно продукты присоединения с двойной углерод-углеродной связью - 2-диэтиламино-2-т/?ет-бутиламиноэтендиметил(этил)фосфонаты в виде одного стереоизомера, так же как и в случае некаталитического их образования, не претерпевающие прототропной 1,3-перегруппировки с образованием соответствующих фос-форилированных ацетамидинов.
