Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакции диарилметилен(гетарилметилен)циклоалканонов с С-нуклеофильными реагентами 9
1.1. Реакции с циклическими кетонами 9
1.1.1 Конденсация 9
1.1.2 Димеризация 18
1.2. Взаимодействие с енаминами и инаминами 23
1.3. Реакции с динитрилом малоновой кислоты 27
1.4. Взаимодействие с циано(тио)ацетамидом и алкил 2-цианоацетатом...32
1.5. Взаимодействие с 1,3-диоксосоединениями - производными ацетоуксусной и малоновой кислот 39
1.6. Взаимодействие с другуми СН-кислотами 43
Глава 2. Реакции диарил(гетарил)метиленциклопентанонов, -гексанонов (диенонов) с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром) 50
2.1. Синтез диенонов 51
2.2. Реакции диенонов с С-нуклеофилами: ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром 53
2.2.1. Реакции симметричных диенонов 53
2.2.1.1 Реакции дифенилметиленциклогекса(пента)нонов. Синтез гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов 54
2.2.1.2 Кето-енольная таутомерия гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов 58
2.2.1.3 Реакции симметричных диенонов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями. Синтез О-гетероциклов 64
2.2.2 Реакции несимметричных диенонов 72
2.2.2.1 Прогноз направления нуклеофильных атак с помощью расчетных методов 72
2.2.2.2 Фенилметиленфурилметиленциклогекса(пента)ноны в реакциях с С-нуклеофилами. Синтез гидроксипергидронафталин (индан)онов, -карбоксилатов 77
2.2.2.33 -Нитрофенилметиленфенил(фурил)метиленциклогекса (пента)ноны в реакциях с ацетоуксусным эфиром. Синтез О-гетеро- и карбоциклов 88
2.3. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов 97
2.3.1. Превращения в условиях кислотной дегидратации 98
2.3.2. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации - енолизации с гидразином и гидроксиламином 114
2.4. Результаты виртуального скрининга биологической активности полученных соединений 128
Глава 3. Экспериментальная часть 133
3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе 133
3.2. Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов 135
3.3. Реакции диенонов с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром 135
3.4 Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов5 -карбоксилатов 137
3.4.1. Реакции дегидратации-енолизации 137
3.4.2. Реакции с гидразином и гидроксиламином 138
Выводы 140
Список использованных источников 142
Приложение 160
- Взаимодействие с енаминами и инаминами
- Реакции диенонов с С-нуклеофилами: ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром
- Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов
- Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов
Введение к работе
Актуальность работы. Неослабевающий интерес к химии кросс-сопряженных производных циклических кетонов (диенонов) обусловлен, прежде всего, их доступностью, высокой реакционной способностью, что играет исключительную роль в органическом синтезе, а так же возможностью их практического применения в различных областях (медицина, оптика, ракетная техника и др.). Из многочисленных реакций диенонов наиболее изучены реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Значительно меньше, и только на примере субстратов симметричного строения, представлены в литературе реакции с донорами Михаэля, имеющими высокую СН-кислотность. Практически не изученными до наших исследований оставались реакции несимметричных диенонов, содержащих дополнительные и неравноценные активные центры, что требует решения вопросов региоселективности и региоспецифичности реакций и создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза на их основе конденсированных карбо- и гетероциклических соединений.
В русле решения указанных проблем выполнена настоящая работа, направленная на изучение реакций кросс-сопряженных диеноновых производных циклопентанона и циклогексанона, разработку на их основе путей синтеза полифункциональнозамещенных карбо- и гетероциклических систем, в том числе и содержащих фармакофорные фрагменты и группы.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028). Цель работы.
Изучение реакций с С-нуклеофильными реагентами диарил(гетарил)метиленциклопентанонов и -гексаноиов симметричного и несимметричного строения, выявление их избирательной реакционной способности, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений.
Научная новизна.
Впервые изучены реакции циклогекса(пента)диенонов, содержащих ароматические и фурильный заместители в различных комбинациях, с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром).
Направление реакций определяется природой заместителей, размером алицикла, симметричностью строения субстрата и типом нуклеофильного реагента.
На основе симметричных диенонов, содержащих фенилметиленовый фрагмент, синтезированы новые карбоциклические соединения гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты, имеющие транс-сочленение циклов, аксиальную ориентацию гидроксильнои группы и экваториальное расположение других заместителей.
Диеноны, содержащие акцепторный м-нитрофенильный заместитель, реагируют с ацетоуксусным эфиром с образованием продуктов О гетероциклизации - смеси изомерных гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихсяположением кратной связи и гидроксильнои группы.
В несимметричных диенонах нуклеофильные атаки протекают по фенилметиленовому фрагменту (для фенилметилен фурилметиленцикланонов) - региоселективно (для производных циклогексанона) и региоспецифично (для производных циклопентанона), либо с участием 3-нитрофенилметиленового заместителя. При этом получены гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты и смеси изомерных гидроксипергидронафталин(индан)- и гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов. Как и в случае симметричных аналогов наличие акцепторной нитрофенильной группировки обеспечивает протекание О-гетероциклизации, а донорный фурильный и фенильный заместители - карбоциклизации.
Под действием кислот гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоцикли ческой оксогруппы. В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бициклодекадиенилэтаноны, карбоксилаты (для производных циклогексанона) или смесь изомеров бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для производных циклопентанона), отличающихся положением кратной связи. На основании РСтА установлена полная конфигурация енолов - циклогексадиеновое кольцо существует в конформации «ванна», что сводит к минимуму скошенное взаимодействие объемных заместителей и объясняет енолизацию.
Реакции ацетилнафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидразином протекают с участием 1,3-диоксофрагмента как азациклизация с образованием новых конденсированных гетероциклов -замещенных циклогекса(пента)индазолов.
Под действием гидроксиламина этоксикарбонилзамещенные системы претерпевают нуклеофильное замещение алициклической карбонильной группы с образованием оксимов, в случае ацетилсодержащих аналогов протекает гетероциклизация, приводящая к циклогекса(пента)изоксазолам.
Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.
Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, -карбоксилатов, гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, циклопента(гекса) индазолов, -изоксазолов с фармакофорными фрагментами и группами. По результатам компьютерного скрининга с использованием программы PASS, среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие с большой вероятностью различными видами биоактивности. На защиту выносятся результаты исследований по: изучению взаимодействия кросс-сопряженных диенонов С5,С6 алициклического ряда с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром);
- выявлению стерео- и регионаправленности реакций;
построению новых карбоциклических систем на основе дифенилметилен- и фенилметиленфурилметиленциклопентанонов и -гексанонов;
- построению новых О-гетероциклических систем на основе ди-м нитрофенилметилен- и л-нитрофенилметиленфенил(фурил)метилен циклопента(гекса)нонов;
изучению превращений синтезированных гидрокси пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации под действием кислот и азотсодержащих нуклеофильных реагентов (гидразина, гидроксиламина); - изучению (стерео)строения полученных новых соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), I Международном форуме (6 Международной конференции молодых ученых и студентов) "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), X Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2005"(Москва, 2005), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005) VI Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии, ИОХ РАН (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007). Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: из них 11 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 9 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 164 наименований, 27 таблиц, 4 рисунка. Приложение содержит 64 стр.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.
Кандидату химических наук, доценту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А.Г. за научные консультации, помощь в интерпретации спектральных данных.
Проф. Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. А.В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за сотрудничество и выполнение рентгеноструктурных исследований.
Взаимодействие с енаминами и инаминами
Достаточно широко исследовано взаимодействие 2,6 дифенилметиленциклогексанона с различными енаминами. Атом азота проявляет положительный мезомерный эффект этим вызывает перераспределение электронной плотности кратной связи енамина, в результате чего возникает нуклеофильный л-избыточный атом углерода. С-Нуклеофильный атом енамина атакует частично положительный Р-атом углерода халкона с образованием продукта присоединения, затем происходит внутримолекулярная N- или О- гетероциклизация последнего. В случае третичных енаминов все связи азота уже насыщены и протекает циклизация с участием менее нуклеофильного атома кислорода продукта присоединения [36-41]. Если амин первичный или вторичный, то в образовании продукта участвует атом азота, нуклеофильно замещающий карбонильную группу кетона [42, 43]. В результате диарилметиленцикланоны реагируют с енаминами с участием сопряженной С=С-С=0 системы. 2,6-Дифенилметиленциклогексанон реагирует с енаминами циклопентанона, циклогексанона при кипячении в безводном спирте (соотношение халкон : енамин = 1:1) с образованием соответствующих дигидропирановых циклоаддуктов 28a-f [36 - 39]:
Авторами предложена схема образования аминозамещенных ксантенов 28, которые являются результатом С-нуклеофильной атаки и стабилизации промежуточного цвиттер-иона путем внутримолекулярной О-нуклеофильной атаки [37]. (CH2)n Ph Ph 0 N (CH2)n В аналогичных условиях на основе 2,6 дифенилметиленциклогексанона и 1-(проп(пент)-1-енил)пиперидина получены 1-(8-фенилметилен-3,4,5,6,7,-гексагидро-3-метил(пропил)-4-фенил-2Н-хромен-2-ил)пиперидины 29 [40]: R = Me, Рг + .R .N. Строение продуктов 28, 29 было определено по данным ИК-, УФ-, ЯМО Н-спектроскопии, масс-спектрометрии. Направление реакции не изменяется и в случае гетероаналога-3,5-дифенилметилен-1 -метил-4-пиперидона [3 8]: Me Ph + -N гГ Me, ЕЮНабс "I ph 30 -(CH2)n n=l,2 (CH2)n .N Трициклические морфолино-, пиперидино- и пирролидинозамещенные дигидропираны 28 получены [41] так же при кипячении енаминов с 2,6 26 дифенилметиленциклогексаноном в бензоле с количественными выходами. Другие диарилметиленциклоалканоны в подобных реакциях не исследовались. Реакция 2,6-дифенилметиленциклогексанона с енаминоном - 5,5-диметил-3-(фениламино)циклогекс-2-еноном приводит к образованию азотистого гетероцикла - 5-фенилметилен-3,3-диметил-9,10-дифенил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н, 9Н, 10Н-акридин-1-она31 [42]. о Ph О Промежуточно образующийся в результате С-нуклеофильной атаки 1,5-дикетон циклизуется с участием более нуклеофильного атома азота, а не кислородного атома. N-Содержащий гетероцикл образуется так же в результате реакции диенона с енаминонитрилом. Кипячение 2,6-дифенилметиленциклогексанона с 2-аминоциклогекс-1-енкарбонитрилом в соотношении (1:2) в спиртовом растворе в присутствии этилата натрия приводит к образованию 4-фенилметилен-9-фенил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридину 32 [43].
Сильной СН-кислотой является динитрил малоновой кислоты. Реакция малононитрила с енонами может протекать по типу конденсации Михаэля, либо по Кновенагелю, что позволяет ввести в молекулу две цианогруппы и путем дальнейших превращений перейти к различным гетероциклическим и гетероорганическим соединениям [45]. Авторами [46] исследована реакция 2,6 дифенилметиленциклопентанона и с малондинитрилом. При кипячении в растворе этилового спирта в присутствии пиперидина объемные заместители 2,5-дифенилметиленциклопентанона подавляют конденсацию Кновенагеля и образование 2-(2,5-дифенилметиленциклопентилиден)малононитрила, но не препятствуют реакции присоединения по Михаэлю с образованием 2-амино-3-циано-7-фенилметилен-4,5,6,7-тетрагидро-4-фенилциклопента[Ь]пирана34. Ph+CH2(CN)2 Рік ж При кипячении эквимольных количеств 2,5 дифенилметиленциклопентанона с малондинитрилом в растворе метанола или этанола в присутствии щелочи вместо ожидаемых циклопента[Ь]пиранов были получены соответствующие 2-алкокси- 7-фенилметилен- 3-циан-4-фенил-6,7-дигидроциклопента[Ь]пиридины 35 [47]. NC CN NaOH RO N Ph+ н2с; 35a,b R=Me (a), Et (b) Ph Это объясняется присутствием алкоголят-ионов, выполняющих роль нуклеофила и атакующих промежуточно образующийся пиран 34, что приводит к соответствующим пиридинам. Приводится вероятный механизм реакции [47]. RoNifY RO N Y RO N Sf RO NHY 36a,b 4ph R=Me(a), Et(b) 36a,b ph Ph 35a,b kph С Ph Нуклеофильная атака динитрила происходит по (3-олефиновому атому углерода, образуя Михаэлевский аддукт А, последний претерпевает внутримолекулярную О-гетероциклизацию с возникновением пирана 34, который далее преобразуется в дигидропиридин 35. Кетон А может так же присоединить молекулу спирта с образованием иминоэфира В, циклизующегося в тетрагидропиридин 36 с последующим диспропорционированием в дигидропиридин 35 и его изолог С. Авторы считают, что гексагидрогидропиридин С просто не был выделен, т.к. продукт 35 был получен с выходами 44 - 48%. Вакуумной перегонкой получен 2-алкокси-3-циано-7-фенилметилен-4,5,6,7-тетрагидро-4-фенил-1Н-циклопента[Ь]пиридин 36.
При проведении реакции при комнатной температуре, в присутствии 20% раствора гидроксида натрия с 89% выходом был получен 2-амино-З циано-7-фенилметилен-4,5,6,7-тетрагидро-4-фенилциклопента[Ь]пиран 34, из маточного раствора выделен пиридин 35 [47]. Если продукт не отфильтровывали, через 5 часов пиридин 35 становился единственным продуктом. Кипячение 2-амино-3-циано-7-фенилметилен-4,5,6,7-тетрагидро 4-фенилциклопента[Ь]пирана 34 с добавкой щелочи так же приводит к образованию 2-алкокси-3-циано-7-фенилметилен-4,5,6,7-тетрагидро-4 фенил- 1Н-циклопента[Ь]пиридина 35. Реакцией диарилметиленциклоалканонов с динитрилом малоновой кислоты в зависимости от условий можно осуществить направленный синтез азот- или кислородсодержащих гетероциклов.
Реакции диенонов с С-нуклеофилами: ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром
Реакции симметричных а,(3-непредельных кетонов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром могут протекать разными путями и приводить к образованию различных продуктов. При реакции Кневенагеля может образоваться халкон А, конденсации Михаэля - 1,5-дикетон В, который далее при внутримолекулярной альдольной, либо кротоновой конденсации превращается в гидроксибициклоалканон С, с последующей дегидратацией в изомерные бициклоакеноны D, Е. Внутримолекулярная О-гетероциклизация 1,5-дикетона В привела бы к конденсированным тетрагидропиранам F, G.
Как следует из обзора литературы, симметричные а,3-диеноны алициклического ряда в реакциях с такими типичными С-нуклеофилами как ацетилацетон и ацетоуксусный эфир практически не были изучены, поэтому исследования в данной области являются актуальными. Нами найдены единичные работы [63, 64], в которых приводятся данные по синтезу изомерных конденсированных карбоциклов, различающихся положением кратной связи в цикле (аналоги Е, D), на основе дифенилмеленциклогекса-, гептанонов с ацетоуксусным эфиром (стр. 42-43 литературного обзора). Следует отметить, что в найденных статьях не приведены данные по доказательству строения полученных веществ.
Нами осуществлены реакции симметричных диенонов циклопента(гекса)нового рядов - 2,5-дифенилметиленциклопентанона 1 и 2,6-дифенилметиленциклогексанона 2 с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром. Реакция впервые осуществлялась в растворе диметилформамида в условиях основного катализа (пиперидин), при соотношении субстрат-реагент=1:2, выдерживанием реакционной смеси в течение 7 суток.
В результате реакции образуются карбоциклические продукты - 6-ацетил-3-фенилметилен-За-гидрокси-7-фенил-гексагидро-1Н-индан-5-он 15, 3-ацетил-8-фенилметилен-8а-гидрокси-4-фенил-октагидронафталин-2-он 16 и карбоксилаты- 1-фенилметилен-7а-гидрокси-4-фенил-6-оксо-октагидро-Ш-индан-5-этилкарбоксилат 17, 5-фенилметилен-4а-гидрокси-3-оксо-1 -фенил-декагидронафталин-2-этилкарбоксилат 18 с выходами 65-70 % [90,91]. Данные элементного анализа, физические константы, выходы полученных веществ представлены в таблице 2.2.1.1.
В ИК-спектрах (табл. 2.2.1.2., рис.1 приложения) соединений 15-18 присутствуют полосы поглощения гидроксильной группы в области 3471— 3382 см"1, интенсивные сигналы в области 1705-1690 см"1 и 1749-1711 см" обусловленные валентными колебаниями карбонильных групп алицикла и оксо-заместителя соответственно.
В спектрах ЯМР !Н (табл. 2.2.1.3., рис.12-14 приложения) наиболее характеристичными являются сигналы протонов бензильного типа, которые фиксируются при 3.87-5.19 м.д. и проявляются в виде двойного дублета. Олефиновые протоны фенилметиленового фрагмента резонируют при 6.43-6.80 м.д. (Ш, с). Так же наблюдается сигнал протона третичной гидроксильной группы в области 2.30 - 2.50 м.д. (1Н, с).
Спектры ЯМР13С (табл. 2.2.1.4., рис. 25-27 приложения) индан(нафталин)онов 16,17 и -карбоксилата 18 наиболее информативны и свидетельствуют о получении индивидуальных соединений. Спектры содержат 8-10 синглетов, соответствующих sp гибридным атомам углерода. Самыми слабопольными являются сигналы атомов углерода карбонильных групп: циклогексаноновой при 205.0-208.1 м.д. и ацетильной при 205.3- 206.4 м.д, этоксикарбонильной при 169.38 м.д. Ацетильный, этоксикарбонильный заместители при атоме углерода С-4 в соединениях 16, 17,18 ориентированы экваториально, поскольку сигнал этого атома находится при 57.34 - 61.76 м.д.- в достаточно слабом поле из-за отсутствия син-1,3-диаксиального взаимодействия. Сильное дезэкранирование атома углерода С-1, связанного с гидроксильной группой, обусловливает его поглощение при 77.88 - 84.32 м.д..
Сигналы атомов углерода С-1 и С-6 свидетельствуют об экваториальной ориентации связей при указанных атомах (С-6 - С-7 и С-1 -С-9(10)) по отношению к циклогексаноновому кольцу, то есть о транс-сочленении циклов.
Таким образом, на основании собственных данных, ЯМР С-спектроскопии и литературных аналогий [92,93] установлено, что синтезированные нами индан(нафталин)оны 16,17 и -карбоксилат 18 имеют транс-сочленение циклов с аксиальной ориентацией гидроксильной группы и экваториальным расположением остальных заместителей. R=Me (16), OEt (17,18)
Вероятно, эта структура наиболее термодинамически устойчива, вследствие экваториального расположения наиболее объемных заместителей. Схему образования 6-ацетил-3-фенилметилен-За-гидрокси-7-фенил гексагидро-1Н-индан-5-она 15, 3-ацетил-8-фенилметилен-8а-гидрокси-4-фенил-октагидронафталин-2-она 16, 1-фенилметилен-7а-гидрокси-4-фенил-6-оксо-октагидро-Ш-индан-5-этилкарбоксилата 17 и 5-фенилметилен—4а-гидрокси-3 -оксо-1 -фенил-декагидронафталин-2-этилкарбоксилата 18 можно представить следующим образом: Первой стадией является конденсация Михаэля - присоединение СН-кислотной компоненты (ацетилацетона, ацетоуксусного эфира) к активированной двойной связи диенона с образованием 1,5-дикетона А. Последний, достаточно легко из-за наличия в а- положении к карбонильной группе метильного радикала претерпевает внутримолекулярную альдолизацию. Продукты 15-18 устойчивы и не склонны к дальнейшим превращениям (дегидратации). 2.2.1.2 Кето-енольная таутомерия гидроксинафталин(индан)онов, -карбоксилатов Установленным фактом является существование в ряду (3-дикетонов кето-енольной таутомерии. Достаточно хорошо изучен вопрос кето-енольной таутомерии 3-R-2,4 диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов ф циклокетолов), которые можно рассматривать как моноциклические аналоги впервые синтезированных нами индан(нафталин)онов 15,16 и -карбоксилатов 17, 18. Для этих систем найдены зависимости способности к енолизации от характера заместителей, выделены индивидуальные изомеры [94, 95] . С помощью ЯМР-спектроскопии авторами [94] показано, что (3-циклогексанолоны, содержащие ацетильные, сложноэфирные группы, алкильные или арильные заместители в большинстве случаев, существуют в растворах ДМСО-сіб, пиридине-ёб, CDCb и CF3COOH в форме кето-енольных таутомеров а и б: R2 Rt=R2=Me, OEt; Ar= C6H4-4-OMe, C6H4-4-Br, C6H4-4-F, СбН4-4-С1, C6H4-4-Br,C6H4-4-Me,C6H4-4-N(Me)2
Наиболее легко енолизуется оксогруппа алицикла ацетилзамещенных кетолов, для этоксикарбонилзамещенных - енольная форма регистрируется при наличии орто-замещения ароматического цикла в положении С-3 кольца [95,96].
Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов
Впервые синтезированные нами гидроксизамещенные пергидро нафталин(индан)оны, -карбоксилаты являются бициклическими аналогами Р циклогексанолов (3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3 диалкилдикарбоксилатов). К настоящему времени изучены реакции последних с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами, дегидратации, комплексообразования [93-96,106,107]. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, антифаговой, антиоксидантной, криопротекторной активностью [108-111].
Синтезированные нами гидроксизамещенные пергидро нафталин(индан)оны, -карбоксилаты, отличающиеся размером приконденсированного цикла и характером илиденового фрагмента вероятно будут вступать в аналогичные реакции : по наиболее активной алициклической карбонильной группе, 1,3-диоксофрагменту и специфические: с участием экзоциклической кратной связи.
В данной работе из возможных реакций данных систем нами были исследованы следующие: реакция с бинуклеофильными реагентами с целью создания конденсированных гетероциклических систем (раздел 2.3.2); реакция дегидратации с целью создания новых полициклических ансамблей с развитыми системами сопряженных двойных связей и изучение их енолизации (раздел 2.3.1).
Известно, что дегидратация моноциклических В-кетолов (З-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси—5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6—оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов) в зависимости от условий протекает в различных направлениях - с образованием смеси а,р и В,у-циклогексенонов (при основном катализе) [112], либо селективно с образованием а,В- изомеров (при кислотном катализе) [113-120]. В основной среде так же протекает конкурирующий процесс дегидратации-декарбоксилирования [121-124].
Учитывая литературные данные, для целенаправленного проведения реакции дегидратации нами был выбран кислотный катализ. Реакция проводилась в бензоле в присутствии каталитических количеств п— толуолсульфокислоты. Установлено, что независимо от природы карбонилсодержащего заместителя (ацетил, этоксикарбонил) и илиденового фрагмента (фенилметилен, фурилметилен) при кипячении субстратов 15-18, 21-23 в бензоле в присутствии катализатора ( -толуолсульфокислоты) во всех случаях одновременно происходит дегидратация и полная енолизация оксогруппы алицикла. В зависимости от размера аннелированного алицикла (пятичленный, шестичленный) реакция протекает с образованием смеси изомеров, отличающихся положением двойных связей в цикле либо индивидуальных соединений.
При кислотной обработке соединений 15,17,21,22, содержащих пятичленный цикл получены смеси изомеров - 1(1-фенилметилен-6 гидрокси-4-фенил-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-инден-5-ил)этанона (26а) и 1(1 фенилметилен-6-гидрокси-4-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1Н-инден-5 ил)этанона (27а), этил-1-фенилметилен-6-гидрокси-4-фенил-2,3,4,7 тетрагидро-1Н-инден-5-карбоксилата (26Ь) и этил-1-фенилметилен-6-гидрокси-4-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1Н-инден-5-карбоксилата (27Ь), 1(1-((фурил-2)мети л ен)-6-гидрокси-4- ф ен и л-2,3,4,7-тетрагидро-1 Н-инден-5 -ил)этанона (26с) и 1(1-((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1 Н-инден-5-ил)этанона (27с), этил-1 -((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4-фенил-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-инден-5-карбоксилата (26d) и: этил-1-((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1Н-инден-5-карбоксилата (27d) с суммарным выходом 68-74% [125].
Из их циклогексановых аналогов 16,18,23 получены индивидуальные соединения - 1-(5-фенилметилен-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8 гексагидронафтален-2-ил)этанон (28а), этил-5-фенилметилен-З-гидрокси-1 -фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилат (28Ь) и этил-5-(2 102 фурилметилен)-3-гидрокси-1 -фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилат (28с) с препаративными выходами 70-75% [126-128]. Для всех синтезированных веществ качественная реакция на енольную форму со спиртовым раствором хлорного железа была положительна (фиолетовая окраска).
По аналогии с гидроксициклогексанонами, можно было ожидать дегидратацию с образованием кратной связи, сопряженной с карбонильной группой. Однако, в нашем случае, реакция протекала неоднозначно в зависимости от размера аннелированного алицикла, иные заместители не влияли на ее направление. Для субстратов 16,18,23 реализовалось только одно направление дегидратации с участием ангулярных атомов водорода, протекающее как транс-элиминирование с образованием наиболее замещенного алкена (изомер 28 а-с, а не А а-с). Для их аналогов 15,17,21,22, содержащих пятичленный цикл, имели место оба направления, с образованием кратной связи не только в За,7а- (изомеры 26 a-d), но и 7,7а-положениях (изомеры 27 a-d). Появлению и стабильности изомеров 26 a-d вероятно способствует более плоское строение молекулы и как следствие увеличение вклада энергии сопряжения в общую энергию молекулы за счет образования развитой системы сопряженных связей, включающей илиденовый заместитель, циклогексадиеновый фрагмент и оксогруппу ацетильного, либо сложноэфирного заместителя.
Исходные кетолы 15-18, 21-23 (см. стр. 68, п. 2.2.1.2 настоящей работы) имеют незначительную степень енолизации, дегидратация резко изменяет ситуацию - как ацетил, так и этоксикарбонилзамещенные бициклические системы 26 a-d, 27 a-d, 28 а-с существуют в виде енольного изомера. Данный факт является особенностью данных арил(гетарил)содержащих продуктов и свойством, отличительным от моноциклических аналогов. Частичная или полная енолизация характерна только для ацетилзамещенных циклогексенонов, которая происходит с образованием циклогексадиеновой системы и реализацией ВВС между гидроксильной и ацетильными группами кольца [129, 130]. R= Н, Аг, Fu
В ИК-спектрах полученных соединений изомерных смесей 26 a-d, 27 a-d и индивидуальных изомеров 28 а-с (табл. 2.3.1.2, рис. 5,6 приложения) енольный гидроксил проявляется широкой полосой при 3026-3677 см"1. За счет сопряжения наблюдается батохромный сдвиг полосы валентных колебаний -С = О карбонилсодержащего заместителя на 30-80 см"1 по сравнению с таковой в исходных соединениях (15-18, 21-23) (1726-1748 см"). Для спектров изомерных смесей характерно наличие двух близкорасположенных полос валентных колебаний -С=0 сопряженной и несопряженной, относящиеся к изомерам 27 a-d и 26 a-d 1720-1653 см"1 и 1732-1697 см"1 соответственно. Поглощение связей С = С неинформативно и проявляется группой слаборазрешенных полос в области 1589-1635 см"1.
Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов
Все синтезы выполнялись по методике [163,164]. 6-Ацетил-3-фенилметилен-За-гидрокси-7-фенил-гексагидро-1Н-индан-5-он (15). В плоскодонную колбу помещают смесь 2.6г (0.01 моль) 2,5-дифенилметиленциклопентанона и 2.6г (0.02моль) ацетилацетона, растворяют в 60 мл диметилформамида и в течении 30 минут, помешивая, прикапывают раствор 6 мл пиперидина. Реакционный раствор оставляют на несколько дней при комнатной температуре, затем реакционную смесь заливают водой, выпавшие кристаллы промывают водой и небольшими порциями спирта и перекристаллизовывают. Получают 2.4г (68 %) белых кристаллов.
По аналогичной методике получают кетолы - 3-ацетил-8 фенилметилен-8а-гидрокси-4-фенил-октагидронафталин-2-он (16), 1 фенилметилен-7а-гидрокси-4-фенил-6-оксо-октагидро-Ш-индан-5-этил карбоксилат (17), 5-фенилметилен-4а-гидрокси-3-оксо-1-фенил декагидронафталин-2-этилкарбоксилат (18), 6-ацетил-3-((фурил-2)метилен)-7-фенил-За-гидрокси-гексагидро-Ш-индан-5-он (21), 1-((фурил-2)метилен)-4-фенил-7а-гидрокси-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-этилкарбоксилат (22), 3-оксо-5-((фурил-2)метилен)-1-фенил-4а-гидрокси-декагидронафталин-2 136 этилкарбоксилат (23), О-гетероциклы- 7а-гидрокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-7-(3-нитрофенилметилен)-4,4а,5,6,7,7а гексагидроциклопента[Ь]пиран-3-этилкарбоксилат (19а) и 2-гидрокси-2 метил-4-(3-нитрофенил)-7-(3-нитрофенилметилен)-2,3,4,5,6,7 гексагидроциклопента[Ь]пиран-3-этилкарбоксилат (20а), 8а-гидрокси-2 метил-4-(3-нитрофенил)-8-(3-нитрофенилметилен)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро 4Н-хромен-3-этилкарбоксилат (19Ь) и 4а-гидрокси-1-(3-нитрофенил)-5 фенилметилен-З-оксонафталин-2-этилкарбоксилат (20Ь), смеси карбо- и О гетероциклов- 1-фенилметилен-7а-гидрокси-4-(3-нитрофенил)-6-оксо октагидро-1Н-индан-5-этилкарбоксилат (24а) и 2-гидрокси-2-метил-4-(3 нитрофенил)-7-фенилметилен-2,3,4,5,6,7-гексагидроциклопента[Ь]пиран-3 этилкарбоксилат (25а), 5-фенилметилен-4а-гидрокси-3-оксо-1-(3 нитрофенил)-декагидронафталин-2-этилкарбоксилат (24Ь) и 2-гидрокси-2 метил-4-(3-нитрофенил)-8-фенилметилен-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-хромен 3-этилкарбоксилат (25Ь), 1-((фурил-2)метилен)-7а-гидрокси-4-(3 нитрофенил)-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-этилкарбоксилат (24с) и 2 гидрокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-7-((фурил-2)метилен)-2,3,4,5,6,7 гексагидроциклопента[Ь]пиран-3-этилкарбоксилат (25с), 5-((фурил 2)метилен)-4а-гидрокси-3-оксо-1-(3-нитрофенил)-декагидронафталин-2-этилкарбоксилат (24d) и 2-гидрокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-8-((фурил-2)метилен)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-хромен-3-этилкарбоксилат (25d).
В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают раствор 1 г (2.77 ммоль) гидроксиацетилинданона 15 в 25мл бензола, прибавляют 0.01 г (0.07 ммоль) я-толуолсульфокислоты. Смесь кипятят в течении 30 минут, затем охлаждают. Выпавшие кристаллы промывают бензолом, затем перекристаллизовывают. Смесь желтых и оранжевых кристаллов (Rf = 0.38; Rf = 0.12). Выход 0.65 г (68%).
По аналогичной методике получают смеси изомеров - этил-1-фенилметилен 6-гидрокси-4-фенил-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-инден-5-этилкарбоксилат (26Ь) и
этил 1-фенилметилен-6-гидрокси-4-фенил-2,3,За,4-тетрагидро-1Н-инден-5 карбоксилат (27Ь), 1-(1-((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4-фенил-2,3,4,7 тетрагидро-1Н-инден-5-ил)этанон (26с) и 1(1-((фурил-2)метилен)-6 гидрокси-4-фенил-2,3,3 а,4-тетрагидро-1 Н-инден-5-ил)этанон (27с), 1 ((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4-фенил-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-инден-5 этилкарбоксилат (26d) и этил-1-((фурил-2)метилен)-6-гидрокси-4 -фенил 2,3,За,4-тетрагидро-1Н-инден-5-карбоксилат (27d) и индивидуальные соединения - 1-(5-фенилметилен-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8 гексагидронафтален-2-ил)этанон (28а), этил-5-фенилметилен-3-гидрокси-1 фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилат (28Ь), 5-((фурил 2)метилен)-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-этилкарбоксилат (28с).
Данные элементного анализа, выходы и температуры плавления продуктов 26a-d, 27a-d, 28а-с приведены в таблице 2.3.1.1. По аналогичной методике получают гидробензоиндазолы - 7-((фурил-2)метилен)-3-метил-4-фенил-2,4,4а,5,6,7,7а,8 октагидроциклопента[г]индазол-7а-ол (29), 7-фенилметилен-4-фенил 2,4,4а,5,6,7,7а,8-октагидроциклопента[г]индазол-3,7а-диол (30), 8 фенилметилен-3-метил-4-фенил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н бензо[і]индазол-8а-ол (31), 8-фенилметилен-4-фенил-4,4а,5,6,7,8,8а,9 октагидро-2Н-бензо[і]индазол-3,8а-диол (32), 3-метил-8-фенилметилен-4 фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-бензо[і]индазол (33) и 8-фенилметилен-4 фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-бензо[і]индазол-3-ол (34); оксимы - этил-1 фенилметилен-7а-гидрокси-4-фенил-октагидро-1Н-индено-6 (гидроксиимино)-5-карбоксилат (35), этил-1 -((фурил-2)метилен)-7а гидрокси-4-фенил-октагидро-1Н-индено-6-(гидроксиимино)-5-карбоксилат (36) и этил-5-фенилметилен-4а-гидрокси-1 -фенил-декагидронафталин-3 139 (гидроксиимино)-2-карбоксилат (37). изоксазолы 7-фенилметилен-3-метил-4-фенил-4а,5,6,7,7а,8-гексагидро-4Н-индено[5,6-с]изоксазол-7а-ол (38) и 8 фенилметилен-3-метил-4-фенил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидронафто[2,3-с]изоксазол-8а-ол (39).
![Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана](/i/i/4708/551014.png "Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана Веремеева Полина Николаевна")
