Содержание к диссертации
Введение
1.1. Получение функционально замещенныхалкенов 4
1.1.1. Галогенирование-дегидрогалогенирование 4
1.1.2. Реакция Виттига 11
1.1.3. Реакция Хорнера-Водсворта-Эммонса 75
1.1.4. Реакция Джулиа. 20
1.1.5. Карбонилирование и карбоксилирование 22
1.1.6. Металлокомплексный катализ, металлорганические соединения 24
1.1.7. Реакгщя присоедипения-деацилирования 29
1.1.8. Перегруппировка с Монтмориллонитом К10 29
1.2. Активированные олефины в рыкцияхс нуклеофилами 30
1.2.1. Реакции с N-нуклеофилами 31
1.2.2. Взаимодействие с S- и О- и С-нуклеофилами 34
1.2.3. Реакции геминалъно активированных гапогенолефинов с бинуклеофилами 37
1.2.4. Реакции активированных гапогенолефинов, приводящие к построению карбоциклов 49
1.2.5. Реакции с участием металлов, металлокомплексный катализ 52
2. Обсуждение результатов 55
2.1. Синтез функционально замещенных алкенов по реакции каталитического олефинирования 60
2.1.1. Этилтрихлорацетат. Синтез эфиров а-хлоркоричных кислот 60
2.1.2. Трихлорацетонитрил. Синтез нитрилов а-хлоркоричных кислот 64
2.1.3. Дибромацетонитрил. Сшітез нитрилов коричных кислот 68
2.1.4. Трибром- и трихлорацеталъдегид. Синтез а-бром- и а-хлоркоричных альдегидов 70
2.2. Реакции с нуклеофилами 75
2.2.1. Гидразин. Синтез З-арил-1 Н-пиразол-5-аминов. 76
2.2.2. Гидроксиламин. Синтез изоксазолов. Амиды гидроксамовых кислот 77
2.2.3. Гуанидин. Синтез диаминопиримидинов 82
2.2.4. Этилмеркаптоаг\етат. Синтез этиловых эфиров 3-амино-5-арилтиофеи-2-карбоновых кислот 83
3. Экспериментальная часть 87
3.1. Реакция каталитического олефинирования. Синтез функционально замещённых алкенов 87
3.1.1. Синтез этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот 3 87
3.1.2. Синтез нитрилов а-хлоркоричных кислот 7, 8 92
3.1.3. Синтез нитрилов коричных кислот 9 97
3.1.4. Синтез этиленацеталей а-бромкоричных альдегидов 10 98
3.1.5 Синтез а-бромкоричных альдегидов 11 из этиленацеталей 10 101
3.1.6. Синтез этиленацеталей а-хлоркоричных альдегидов 12 103
3.1.7. Синтез а-хлоркоричных альдегидов 13 107
3.2. Реакции с нуклеофилами. по
3.2.1. Общая методика получения аминопиразолов 14 ПО
3.2.2. Получение 2-хлор-И'-гидрокси-3-арилакриламидинов 15 112
3.2.3. Получение аминоарилизоксазолов 16, 17 113
3.2.4. Получение диаминопиримидинов 18 116
3.2.5. Получение этиловых эфиров 3-амино-5-арилтиофен-2-карбоновых кислот 19 118
Выводы. 121
Список литературы 122
- Реакция Виттига
- Металлокомплексный катализ, металлорганические соединения
- Этилтрихлорацетат. Синтез эфиров а-хлоркоричных кислот
- Синтез этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот 3
Введение к работе
В настоящее время существует очень большое число методов олефинирования карбонильных соединений, которые различаются природой олефинирующего реагента, условиями проведения реакции, типами карбонильных субстратов и соответственно, получаемых непредельных соединений. Внимание химиков-органиков к данному типу реакций построения двойной углерод-углеродной связи объясняется огромным разнообразием и доступностью исходных карбонильных субстратов, что позволяет использовать реакцию олефинирования в качестве удобного селективного метода построения алкенов заданного строения.1
Данная работа посвящена исследованию возможности получения на базе реакции каталитического олефинирования функционально замещенных алкенов, а также синтезу различных гетероциклических соединений на их основе.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Реакция Виттига
Реакция Виттига - один из наиболее широко используемых методов получения функционально замещённых алкенов. Интересный вариант этой реакции для получения а-фтор-а,р-ненасыщенных эфиров из альдегидов и этилбромфторацетата был предложен в статье.44 Реакцию проводили в одну стадию с использованием в качестве гетерогенного твердофазного катализатора нанокристаллического оксида магния (NAP-MgO) в присутствии трифенилфосфина в мягких условиях. В реакции с хорошим выходом (42-67%) преимущественно образуется Z-изомер алкена (70-90% основного изомера).
В реакции ароматических альдегидов с трифенилфосфином и этилтрихлорацетатом или трихлорацетонитрилом образуются смеси соответствующих бензилидендихлоридов и диастереомерных эфиров или нитрилов коричных кислот.46 Хемо- и региоселективность реакции зависят от условий реакции и заместителей в ароматическом кольце. Акцепторные заместители способствуют увеличению стереоселективности реакции, однако, во всех описанных примерах происходило образование смеси продуктов с преобладанием бензилиденхлорида.
Способ проведения реакции Виттига в отсутствие растворителя или при использовании его в минимальном количестве был разработан для реакций альдегидов и ацилгалометилидентрифенилфосфоранов.47 В реакции преимущественно образовывался Z-изомер алкена, а выходы и стереоселективность были достаточно хорошими для широкого круга алифатических, ароматических и гетероароматических субстратов .
В работе был осуществлён синтез а-фторакрилатов и а-бром-а-фторалкенов по реакции Виттига с использованием диэтилцинка как промотирующего агента. В качестве реагентов использовали этилдибромфторацетат и трибромфторметан (Схема 21). Стереоселективность при образовании бромфторалкенов невысока и в самом лучшем случае составила 70:30. Тем не менее, описаны методы, позволяющие как проводить хемоселективные трансформации самих изомерных алкенов, так и стереоселективно синтезировать на их основе фторированные производные.
В случае использования дибромфторацетата в реакцию удалось ввести различные альдегиды, включая малоактивные, однако при этом было необходимо использовать большее количество (4 экв.) дибромфторацетата, трифенилфосфина и диэтилцинка. В реакции преимущественно (65-85%) образуется Z-изомер. Так же с высокими выходами, однако, с низкой стереоселективностью (40-60% Z-изомера), в этой реакции были получены продукты взаимодействия с кетонами .
Была опубликована1 работа,50 где предлагалось использовать вместо трифенилфосфина его тетраарилфосфониевый аналог. Использование в реакции такой соли не влияло на выход и стереоселективность, зато позволяло упростить процедуру выделения конечных продуктов, благодаря тому, что данное соединение, а также его окисленное производное нерастворимы в малополярных растворителях, таких как эфир .
Описан способ синтеза а-фтор-а,3-ненасыщенных эфиров из трифенилфосфина и этилбромацетата с промежуточным фторированием реагента.51 При этом преимущественно образуются Z-изомеры алкенов. Синтез олефинов был осуществлён в 5 стадий с общим выходом 29-57%. Фторирующий агент - Selectfluor (A)-(2 экв.) реагирует с фосфораном, получаемым in situ из фосфонийбромида действием NaH (1,5 экв.) в ацетонитриле при комнатной температуре.
Авторам работы удалось получить илиды фосфора и мышьяка, содержащие гипервалентный йод. Подобные соединения не вступали в реакцию с альдегидами, однако, в мягких условиях взаимодействовали с нуклеофилами. Таким образом, была разработана схема из двух тандемных реакций: нуклеофильного замещения в илиде с последующей реакцией Виттига. В результате такой последовательности превращений были стереоселективно получены (2)-а-галоген-а,р-ненасыщенные еноаты или еноны. Илиды мышьяка реагируют несколько хуже по сравнению с соответствующими илидами фосфора, что согласуется с результатами реакции нуклеофильного замещения, показывающей, что нуклеофильность илида фосфора выше. Если проводить процесс с илидом фосфора, содержащим в а-положении гипервалентный йод и функциональную группу, в условиях микроволнового излучения (MWI) и при использовании ДМФ в качестве растворителя, то реакция протекает менее чем за 5 минут.
Металлокомплексный катализ, металлорганические соединения
Этот раздел включает реакции с использованием как катализируемого переходными металлами сочетания соответствующих металлорганических или элементоорганических соединений с электрофилами, так и реакции металлорганических соединений (по типу реакции Реформатского) и по сути близок к реакциям карбонилирования и карбоксилирования.
Сообщалось о результатах катализируемого паладием кросс-сочетания (Z) RCF=CFZnCl с этилхлорформиатом.103 Была также описана методика104 получения с хорошими выходами соответствующих этил-3-замещённых-ш/?я«с-2,3-дифтор-2 акрилатов по реакции /иряяс-1-триметилсилил-1,2-дифторалкенов с этилхлорформиатом в присутствии KF. Трифторвинилтриметилсилан, полученный из триметилсилилхлорида, трифторхлорэтилена и н-BuLi в ТГФ, взаимодействует с литийорганическими реагентами с образованием продуктов присоединения-отщепления (содержание транс-продукта 98%) (Схема 50). Однако этот способ применим только к простым алкильным и арильным заместителям, которые не содержат функциональных групп, несовместимых с реагентами RLi.
С йодидом меди (І) и катализом Pd(PPh3)4, (2)- и ()-станнилакриловые эфиры легко вступают в реакцию сочетания с арилйодидами и винилбромидами, а также с 2 йодтиофеном при комнатной температуре, давая в результате стереоспецифичной реакции соответствующие ()- и (2)-2,3-дифтор-3-арилзамещённые акриловые эфиры или сопряжённые диены с высокими выходами.105 Данный метод позволяет получать соединения как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями, а также работает для гетероциклических субстратов и сопряжённых диенов (Схема 51). Исходные (2)-2,3-дифтор-3-станнилакриловые эфиры легко могут быть получены из (2)-1,2-дифторвинилтриэтилсилана путём стереоспецифичного олово-силильного обмена с KF/(Bu3Sn)20 или Bu3SnCl в ДМФ при 70С. Таким образом, с использованием сс-фтор-р-гидрокси-а органоселанилалканов можно селективно синтезировать соответствующие (2)-а фторалкены. Сначала из коммерчески доступных этилового эфира фторхлоруксусной кислоты и соответствующих диорганилдиселенидов с NaBH4 в этаноле получают эфиры а-фтор-а-фенилселанил- (82%) и а-бутилселанилуксусной кислоты (54%). Затем проводят литиирование и реакцию с альдегидом, используя в качестве основания ЛДА или литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид (LTMP).
Была опубликована работа,109 в которой р-этокси-а-фтор-а-(фенилселанил)этен был использован для фторалкенилирования неенолизованых альдегидов в условиях катализа кислотами Льюиса. Это соединение было получено последовательно из этилфторхлорацетата и дифенилселенида: восстановление образовавшегося эфира а фтор-а-(фенилселанил)уксусной кислоты в полуацеталь проводили ДИБАЛ-Н, затем с хорошим выходом синтезировали диэтилацеталь реакцией с триэтилортоформиатом в присутствии я-толуолсульфокислоты. Для получения конечного фенилселанилэтена проводили деэтанолиз под действием основания - литийизопропшщиклогексиламида.
Прекрасные результаты даёт использование в синтезе а-галоген-а,Р-ненасыщенных эфиров солей хрома. Опубликована серия работ,111 112 посвященных синтезу различных а-галогенакрилатов, по реакции альдегидов с трихлор-, трибром-, и трифторметилацетатом в присутствии двукратного избытка СгС . Соответствующие а-галогенакрилаты получены с высокими выходами и прекрасной стереоселективностью, причем преимущественно образуется Z-изомер ( 99%) алкена. Предложены два способа синтеза: как с использованием стехиометрических, так и каталитических (0,5 экв.) количеств СгС12 с системой регенерации катализатора Mn/TMSCl. Реакция протекает в мягких условиях через стадию образования дигалогидрина, который может быть выделен (Схема 55). Метод также применим к трихлоридам, содержащим функциональные группы. В реакциях с трихлорацетоном, трихлорацетамидом и трихлорацетилпирролом целевые олефины также были получены с прекрасными выходами и стереоселективностью.
Позднее была опубликована работа, в которой сообщалось о возможности аналогичного превращения с использованием железа, как более экологичной альтернативы солям хрома. Fe(0) во многих рассмотренных примерах не уступал или даже превосходил по эффективности соли Сг(И). Еще одно преимущество использования железа - это совместимость Fe(0) с различными функциональными группами, такими как незащищённая фенольная или карбоксильная, а также нитрогруппа. Используя в качестве катализаторов соли хрома или порошковое железо, удалось получить тетразамещённые олефины из метилтрихлорацетата и кетонов разного строения. Примечательно, что стереохимия в реакциях с обоими металлами противоположна наблюдаемой в превращении альдегидов, при этом реакции с железом демонстрируют большую селективность.
Описан селективный синтез (2Г)-а-хлор-а,р-ненасыщенных эфиров р-элиминированием из а,сс-дихлор-Р-гидроксиэфиров под действием дийодида самария Sml2.114 Исходные а,а-дихлор-р-гидроксиэфиры легко получаются реакцией литиевого енолята, полученного действием ЛДА на метилдихлорацетат при -78С, с различными альдегидами. При действии на а,а-дихлор-р-гидроксиэфиры раствора Sml2 (2,5 экв.) в ТГФ целевые алкены получаются с высокими выходами
Этилтрихлорацетат. Синтез эфиров а-хлоркоричных кислот
При использовании этилтрихлорацетата в качестве полигалогенсодержащего реагента в реакции каталитического олефинирования должно происходить образование этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот, которые могут быть использованы в качестве строительных блоков для последующего синтеза азиридинов, оптически активных а-галоэфиров, аминокислот, а также гетероциклических систем.
Реформатского метилтрихлорацетата к альдегидам в присутствии Fe(CO)5, карбонилирование винилгалогенидов в присутствии переходных металлов, 45 введение хлора в молекулу соответствующих коричных кислот,246 перегруппировка трихлораллиловых спиртов в условиях сольволиза, электрохимический синтез, олефинирование альдегидов и кетонов гел/-дигалосоединениями в присутствии цинка,119 дезоксигенирование метилового эфира З-фенил-3-хлоркетопропионовой кислоты под действием трифенилфосфина.248
В качестве модельного субстрата для изучения данной реакции нами был использован гидразон 4-хлорбензальдегида. Однако нам потребовалось провести оптимизацию условий реакции, поскольку основания, которые ранее применялись в этом процессе, такие как аммиак и этилендиамин, при взаимодействии с этилтрихлорацетатом приводят к образованию из реагента соответствующих амидов. Варьирование оснований (ТМЭДА, триэтиламин, диизопропиламин, этилдиизопропиламин), а также растворителей (ДМСО, этанол) показало, что оптимальными условиями для проведения этого взаимодействия являются использование ДМСО в качестве растворителя и триэтиламина в качестве основания. Нами также был введён в реакцию ряд различных солей меди (CuS04-5H20, CuCl, CuCl2, CuCl2-2H20, Cu(OAc)2) с целью нахождения оптимального катализатора в данном процессе. Наибольший выход целевого продукта наблюдался нами в реакции, где в качестве катализатора был использован 1 мольный процент СиС12-2Н20.
Найдя оптимальные условия реакции, мы попытались применить для её проведения так называемый one-pot метод, позволяющий вводить в реакцию непосредственно карбонильное соединение, без предварительного выделения гидразона. Было установлено, что в случае ароматических альдегидов выход целевого продукта почти не отличается в реакции, проводимой в одну стадию, и при этом данный способ обладает рядом преимуществ. Как уже упоминалось ранее, гидразоны альдегидов с донорными заместителями являются нестабильными соединениями и легко окисляются с образованием соответствующих азинов, поэтому помимо уменьшения числа стадий one-pot метод позволяет таюке существенно повысить выходы для таких субстратов. Кроме того, следует отметить также то обстоятельство, что при получении гидразона из альдегида in situ используется эквимольное соотношение альдегид - гидразин и отсутствует необходимость избавляться от избытка гидразина, который применяется при предварительном синтезе гидразонов. Однако в случае взаимодействия с кетонами предварительное выделение гидразона оказалось необходимым. Попытка провести реакцию in situ была неудачной, что можно объяснить более низкой карбонильной активностью кетогруппы по сравнению с альдегидной.
Таким образом, нами было изучено превращение целого ряда ароматических альдегидов и кетонов, содержащих различные заместители в ароматическом ядре, в соответствующие эфиры а-хлоркоричных кислот. В общем случае реакция протекает гладко с образованием целевых продуктов 3,6 с хорошими выходами (Схема 2, Таблица 1). Нам также удалось получить конденсированные Зк и гетероциклические (пиридиновое и тиофеновое) производные 31,т 1-хлоракриловой кислоты. Следует сказать, что реакция в случае альдегидов протекает стереоселективно. Таким образом, нам удалось успешно применить разработанную ранее реакцию каталитического олефинирования к синтезу этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот - соединений, содержащих в своём составе активированную двойную связь, атом галогена и функциональную группу и благодаря этим особенностям строения, находящим разнообразное применение для последующего синтеза на их основе. Было показано, что ароматические карбонильные соединения, содержащие заместители различной природы способны вступать в эту реакцию, давая целевые алкены с хорошими выходами. При этом методика проведения синтеза на основе реакции COR отличается крайней простотой и доступностью исходных веществ. Способ выделения и очистки образующихся веществ также не представляет затруднений. Стерсоселективность данной реакции в случае ароматических альдегидов позволяет получать индивидуальные Z-изомеры эфиров а-хлоркоричных кислот. Виттига, присоединение хлора к нитрилам коричной кислоты с последующим элиминировнием НС1,8 15 взаимодействие эфиров а-цианкоричных кислот с хлором с их последующим декарбоксилированием,5 а также реакция карбонильных соединений с 1-хлор-1-цианокетеном.251 Так же как и в случае этилтрихлорацетата влияние различных факторов на прохождение реакции и оптимизация условий проводились нами на примере гидразона 4-хлорбензальдегида. Подобная процедура является необходимой, поскольку ранее было показано, что природа растворителя и основания, образующего комплекс с катализатором, а также противоион, оказывают существенное влияние на результат реакции. Влияние природы основания и растворителя на выход целевого алкена было изучено при фиксированном количестве катализатора CuCl - 10 мольных процентов и 5-ти кратном мольном избытке трихлорацетонитрила по отношению к гидразону. Были опробованы различные растворители - ДМСО, этанол, ацетонитрил и основания - водный аммиак, этилендиамин, триэтиламин, ТМЭДА, ДБУ. Наибольший выход целевого 2-хлор-3-(4-хлорфенил)акрилонитрила (61%) был получен при использовании в реакции ДМСО в качестве растворителя и триэтил амина в качестве основания. При использовании водного аммиака в качестве основания образование целевого продукта не наблюдается. Наилучший выход продукта был достигнут при использовании 5-ти кратного мольного избытка трихлорацетонитрила, при введении в реакцию 2,5 и 1 эквивалента наблюдалось снижение выхода целевого продукта до 46% и 39% соответственно. В найденных стандартных условиях нами было проведено сравнение каталитических свойств различных солей меди. Выходы в реакциях с CuCl, CuCl2, C11SO4, Си(ОАс)г, и Cu(OTf)2 составили соответственно 61, 41, 59, 55 и 53% и было показано, что оптимальным катализатором в этом процессе является хлорид меди (I).
Синтез этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот 3
Раствор ароматического альдегида 1 (5 ммолей) в ДМСО (5 мл) по каплям добавляли к 100 % Н НгО (0.25 мл, 5 ммолей) и перемешивали до полного исчезновения альдегида (ТСХ контроль). Затем добавляли СиС12 2Н20 (9 мг, 0.05 ммолей) и триэтиламин (2.1 мл, 0.015 ммолей). Через 5 минут к смеси по каплям добавили этилтрихлорацетат (2.1 мл, 0.015 ммолей), поддерживая температуру реакционной смеси 20С охлаждением на водяной бане. Смесь перемешивали 24 часа, а затем разлагали раствором соляной кислоты (5%) (300 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединённые экстракты сушили над сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняли в вакууме и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (элюент - гексан : хлористый метилен). В реакции с ароматическими альдегидами преобладающий Z-изомер может быть выделен колоночной хроматографией.
Гидразоны 5а-с были получены кипячением с обратным холодильником в течение нескольких часов (ТСХ контроль) одного эквивалента кетона с тремя эквивалентами 100% гидразингидрата, растворёнными в минимальном количестве этанола, достаточном для достижения гомогенности реакционной смеси при её кипении. В случае соединений 5Ь,с реакционную смесь разлагали выливанием в воду (300 мл) и отфильтровывали продукт. Полученные гидразоны промывали водой (3x100 мл) и сушили в вакууме. В случае соединения 5а этанол, воду и избыток гидразина из реакционной смеси отгоняли в вакууме, сырой продукт растворяли в Et20, промывали рассолом, растворитель частично отгоняли в вакууме. Гидразон кристаллизовался при последующем охлаждении. 1-Фенилэтанон гидразон 5а, выход 70%; бесцветные кристаллы, т. пл. 23-24 С. Литературные данные : т. пл.. 22-26 С 1-(4-Метоксифенил)этанон гидразон 5Ь: выход 93%, бесцветные кристаллы, т. пл. 119-120 С. Литературные данные304:122-123 С. 1-(4-Нитрофенил)этанон гидразон 5с: выход 92%; оранжевые кристаллы, т. пл. 148-149 С; Литературные данные305: 149-151 С Синтез этиловых эфиров а-хлоркоричных кислот 6 из гидразонов 5
К раствору гидразона ароматического кетона 5 (5 ммолей) в ДМСО (5 мл) добавляли триэтиламин (2.1 мл, 0.015 ммоля) и СиС12 2Н20 (9 мг, 0.05 ммолей). Через 5 минут по каплям добавляли этилтрихлорацетат (2.1 мл, 0.015 ммолей), поддерживая температуру реакционной смеси 20 С охлаждением на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, затем разлагали выливанием в раствор соляной кислоты (5 %) (300 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединённые экстракты сушили над сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняли в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией (элюент — гексан : хлористый метилен).
К раствору гидразингидрата (0,12 мл, 5 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании прикапывали раствор альдегида 1 (5 ммоль) в ДМСО (10 мл). Смесь перемешивали до исчезновения исходного альдегида (ТСХ-контроль). Затем к полученному раствору гидразона добавляли триэтиламин (3,5 мл) и свежеочищенную однохлористую медь (50 мг, 0,5 ммоль) и затем по каплям в течение 2 мин. раствор CC13CN (2,5 мл, 25 ммоль) в ДМСО (5 мл), поддерживая комнатную температуру охлаждением на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем разлагали 0,1 М раствором соляной кислоты (200 мл). Продукты реакции экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл), объединённые вытяжки сушили над сульфатом натрия, отгоняли хлористый метилен, продукты реакции (смесь изомеров 7 и 8) выделяли колоночной хроматографией (элюент - гексан : хлористый метилен 1:1). (В случае реакции с альдегидами Е- и Z-изомеры могут быть разделены колоночной хроматографией.)
К раствору свежеприготовленного гидразона 5 (5 ммолей) в ДМСО (15 мл) добавляли триэтиламин (3,5 мл) и свежеочищенную однохлористую медь (50 мг, 0.5 ммолей) и затем по каплям в течение 2 мин. раствор CC13CN (2.5 мл, 25 ммолей) в ДМСО (5 мл), поддерживая комнатную температуру охлаждением на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем разлагали 0,1 М раствором соляной кислоты (200 мл). Продукты реакции экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл), объединённые вытяжки сушили над сульфатом натрия, отгоняли хлористый метилен, продукты реакции (смесь изомеров) выделяли колоночной хроматографией (элюент — гексан : хлористый метилен, 1:1).
К раствору 0.25 г гидразингидрата (0.24 мл, 5 ммолей) в этаноле (5 мл) при перемешивании прибавляли по каплям раствор альдегида 1 (5 ммолей) в этаноле (10 мл) и перемешивали до исчезновения исходного альдегида (ТСХ контроль). Затем к полученному раствору гидразона добавляли этилендиамин (1 мл, 15 ммолей) и свежеочищенную однохлористую медь (50 мг, 0.5 ммоля) и по каплям в течение 2 мин раствор CHBr2CN (1.26 мл, 15 ммолей), поддерживая комнатную температуру охлаждением на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали 6 ч, затем разлагали 0.1 М раствором соляной кислоты (200 мл). Продукты реакции экстрагировали хлористым метиленом (3x50 мл), объединённые вытяжки сушили над сульфатом натрия, отгоняли хлористый метилен, продукты реакции (смесь изомеров нитрилов) выделяли колоночной хроматографией (элюент - хлористый метилен).
