Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1. Основные методы формирования молекулы дифенилкетона
1.1.1. Синтез бензофенонов в условиях реакции Фриделя-Крафтса
1.1.2. Получение бензофенонов при использовании перегруппировки Фриса
1.1.3. Конденсация производных бензола в дифенилкетоны при использовании фосгена
1.1.4. Получение бензофенонов из производных хлораля
1.1.5. Получение бензофенонов окислением соответствующих диарилпроизводных
1.1.6. Другие методы получения бензофенонов 21
1.2. Синтетические возможности бензофенонов - многоплановых синтонов тонкого органического синтеза
1.2.1. Процессы нитрования в ряду бензофенона 22
1.2.2. Ароматическое нуклеофильное замещение галогена и нитрогруппы в замещенных бензофенонах
1.2.3. Синтез аминобензофенонов 28
1.2.3.1. Восстановление полинитробензофенонов 29
1.2.3.2. Модификация различных соединений в аминобензофеноны
1.2.4. Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе производных бензофенона
1.2.5. Трансформация мостикового звена бензофенона 37
2. Обсуждение результатов 42
2.1. Получение модельного ряда бензофенонов синтез и функционализация их базовой структуры
2.2. Модификация замещенных бензофенонов .в процессах ароматического нуклеофильного замещения
2.3. Исследование закономерностей процессов восстановления нитро- и карбонильной групп в ряду производных бензофенона
2.4. Функционализированные диаминобензофеноны -полупродукты для получения органических красителей и полимерных композиций
2.5. Исследование биологической активности диаминопроизводных бензофенона
2.6. Синтез гетероциклических соединений при взаимодействии бензофенонов с бифункциональными реагентами
2.6.1. Продукты конденсации о-аминобензофенонов с мочевиной и тиомочевиной
2.6.2. Получение производных З-фенил-1,2- бензизоксазола
2.6.3. Взаимодействие о-карбоксибензофенонов с производными гидразина
3. Экспериментальная часть 107
3.1. Исходные продукты 107
3.2. Методики проведения реакций и идентификация полученных соединений
3.3. Методики анализов 134
Выводы 136
Литература 138
Приложение 152
- Синтез бензофенонов в условиях реакции Фриделя-Крафтса
- Ароматическое нуклеофильное замещение галогена и нитрогруппы в замещенных бензофенонах
- Модификация замещенных бензофенонов .в процессах ароматического нуклеофильного замещения
- Методики проведения реакций и идентификация полученных соединений
Введение к работе
Актуальность проблемы. Современный уровень развития промышленного производства ставит перед химиками синтетиками задачу создания удобной методологии синтеза широкого спектра новых полифункциональных веществ, которые являются сырьем для производства практически ценных продуктов.
Очевидно, что приоритетными при этом становятся соединения, структура которых изначально соответствует требованиям универсальности и содержит в себе потенциал к дальнейшим модификациям в большом числе химических превращений. С этой стороны привлекательность производных бензофенона заключается в возможности осуществления реакций, как по бензольному фрагменту, так и по карбонильной группе.
Наибольший интерес вызывают параллельно протекающие превращения при взаимодействии функционализированных кетонов с бифункциональными реагентами. При этом одностадийные простые в препаративном аспекте модификации мостикового звена и заместителей в ароматическом фрагменте приводят к образованию других классов соединений, которые также находят широкое практическое применение.
Кроме того, интересным моментом является исследование закономерностей процессов конкурентного восстановления различных легко восстанавливаемых групп в молекуле бензофенона. Изучение селективности таких превращений является актуальной задачей, так как обеспечивает отработку высокоэффективных условий синтеза широкого спектра продуктов восстановления и предоставляет для современных исследователей новые возможности управления данными процессами.
Все это делает молекулу бензофенона важнейшим синтоном органического синтеза и является серьезным обоснованием для создания новейших, эффективных и высокоселективных технологий их функционализации. Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре общей и биоорганической химии Ярославского государственного университета им. П.Г. Демидова и выполнена в соответствии с программами Минобразования РФ: «Развитие научного потенциала высшей школы на 2006 г.», в рамках проекта «Структура и реакционная способность анионных промежуточных частиц в реакциях функциональных производных органических соединений» 2006-2008 г.г., в рамках договора о сотрудничестве № 743 от 10.01.2007 г с МГТУ им. А.Н. Косыгина (г. Москва).
Цели работы:
- развитие методологии модификации производных бензофенона и исследование закономерностей их превращения в различные классы органических соединений; изучение одностадийных одновременно протекающих превращений карбонильной группы и заместителя в фенильном фрагменте;
- исследование процессов конкурентного восстановления нитро- и карбонильной групп производных бензофенона;
целенаправленный синтез новых практически важных полифункциональных бензофенонов с целью получения на их основе высокопрочных красителей и полимеров.
Научная новизна. В процессе модификации широкого модельного ряда бензофенонов впервые отмечен процесс, ранее не описанный для соединений данного класса, связанный с деструктивными превращениями молекулы дифенилкетона и приводящий при атаке N-нуклеофилом к распаду молекулы по карбонильной группе.
На примере взаимодействия 2-хлор-4-нитробензофенона с пиперидином в условиях катализа процесса ароматического нуклеофильного замещения самим нуклеофилом и в отсутствии депротонирующих агентов подобрано соотношение, которое обеспечивает максимальный выход целевого продукта субстрат : нуклеофил, которое составляет 1 : 4. Предложена новая высокоэффективная восстанавливающая система Zn-NaBFLt, обеспечивающая проведение процесса одновременного восстановления нитро- и карбонильной групп различных бензофенонов с получением аминобензгидролов - соединений с большим практическим потенциалом. Показаны возможные пути восстановления нитрогруппы системой реагентов-восстановителей, действие которых на разных стадиях процесса является определяющим.
Выявлены закономерности процесса избирательного восстановления нитрогрупп в несимметричных полиядерных динитросубстратах.
В результате одновременно протекающих превращений с участием мостикового звена бензофенона и заместителя в бензольном фрагменте при взаимодействии с бифункциональными агентами получены гетероциклические соединения ряда 3-фенил-1,2-бензизоксазола, 4-фенилхиназолин-2-она, 4-фенилхиназолинтиона, 4-фенил-бензотиазина и 1-оксо-1,2-дигидрофталазина. Изучены реакционно-значимые факторы, предложены модели взаимодействий, осуществлен подбор условий, обеспечивающих протекание реакций образования цикла.
Практическая значимость. Предложены простые универсальные методики модификации широкого круга дифенилкетонов в процессах электрофильного и нуклеофильного ароматического замещения, а также восстановления с получением не только широкого спектра новых соединений ряда дифенилкетона, но и других классов веществ. В результате получены высокочистые, ранее неописанные в литературе (67 веществ) соединения с высокими выходами, многие из которых являются потенциальными полупродуктами в синтезе лекарственных препаратов, красителей, полимерных композиций и т.д.
Отработана эффективная методика синтеза полиаминобензофенонов мономерной степени чистоты. Изучена и показана перспективность использования полученных соединений в качестве полупродуктов для синтеза высокопрочных красителей и мономеров в синтезе полимерных материалов. Полученные азокрасители обладают уникальными показателями термостабильности (выдерживают нагревания до 320 380°С). Полиимиды характеризуются большими молекулярными массами и при этом высокими показателями растворимости в органических растворителях. Положения выносимые на защиту.
1. Закономерности одностадийных, параллельно протекающих процессов модификации дифенилкетонов.
2. Комплексное исследование процессов конкурентного восстановления нитро- и карбонильной групп.
3. Использование новых бензофенонов в качестве полупродуктов для синтеза высокопрочных красителей и мономеров для органорастворимых полимеров.
Синтез бензофенонов в условиях реакции Фриделя-Крафтса
Классическим подходом к решению задачи получения бензофенонов является способ синтеза с использованием реакции Фриделя-Крафтса. Метод позволяет получать широкий спектр как симметричных, так и несимметричных бензофенонов высокой степени чистоты и с выходами близкими к количественным. Данный способ синтеза дифенилкетонов является давно известным и хорошо изученным, основные его положения изложены в работах доступных широкому кругу исследователей [11-13]. Поэтому кратко остановимся на известных фактах и особое внимание уделим новым тенденциям, связанным с использованием и развитием данного метода синтеза. Синтетический аспект метода заключается в прямом ацилировании ароматического кольца замещенных бензолов ароматическими кислотами [14-15] или их амидами [16], ангидридами [17-18] и галогенангидридами [19-21].
Реакция проходит в присутствии самых различных катализаторов, в ряду которых находятся: кислоты Льюиса [22-23] (А1С13, ZnCl2 и т. д.), протонные кислоты [24] (CF3SO3H, HF и т.д.), соединения фосфора - P2Os, РОС13, полифосфорная кислота [14], окислы железа, соль Мора, нитраты, сульфаты, ацетаты железа, железа цитрат [25]. Упоминается в литературе использование довольно нестандартных катализаторов: ReCr3, ReCl5 [19], ацетилацетонат Zn [26], фталоцианин Fe [27], ароматические сульфокислота, содержащие в своем ядре две или более нитрогруппы [28]. Реакцию ведут и в отсутствии катализаторов, с использованием повышенного давления и/или температуры [29].
По существу реакция представляет собой электрофильную атаку углерода ароматического кольца карбонильной группой, главная функция катализатора состоит в придании карбонильному атому углерода характера карбениевого иона [13]. Ввиду практической важности получаемых данным методом продуктов, исследования и подбор условий процесса ацилирования по Фриделю-Крафтсу продолжаются и в настоящее время [30-31]. Среди главных направлений исследований в первую очередь следует назвать подбор условий для синтеза продуктов, из реагентов, в составе которых имеются функциональные группы, препятствующие нормальному ходу процесса или делающие его протекание невозможным. К таким продуктам относятся, например, и-оксипроизводные бензофенона. Так, в литературе описывается попытка синтеза 4-гидрокси-4 -хлорбензофенона, взаимодействием 4-гидроксибензойной кислоты с хлорбензолом, в традиционных условиях (катализатор АІСІз), которая позволила получить чистый продукт лишь с выходом 60 % [32]. Очевидно, что для получения чистых гидроксизамещенных дифенилкетонов с высокими выходами необходима существенная модификация факторов, влияющих на протекание процесса ацилирования. В одной из литературных публикаций рассматривается пример подбора технологических условий синтеза 2,3,4,4 -тетрагидроксибензофенона, который удалось осуществить благодаря конденсации смеси пирогаллола и и-гидроксибензойной кислоты в тетрахлорэтане. Процесс проводили в течение 10 ч при температуре 120С, в присутствии каталитического количества эфирата BF3. В результате был получен чистый (98%) продукт с выходом 83 % [33]. Две другие публикации связаны с получением 2,2 ,4,4 -тетрагидроксибензофенона. В первом случае смесь резорцина, 3-резорциновой кислоты, ZnC , POCI3 в метаноле нагревают 2 ч при 70С. Выход продукта составляет 70.5 % [34]. Во втором случае используют эту же смесь в сульфолане в соотношении 1.4:1:1.5:2 соответственно, в практически тех же условиях (2.2 ч, 70С). Выход продукта более высокий - 89.4% [35].
Подбор условий для проведения реакции бензоилирования, осуществляемый химиками-синтетиками позволяет не только значительно расширить круг получаемых данным способом соединений, как это продемонстрировано выше, но, будучи успешным, обеспечивает синтез высокочистых продуктов. В литературе предлагается технология синтеза бензофенона 99.9% чистоты. Она заключается в нагревании смеси бензола с соответствующим С-электрофилом (в мол. соотношении 1-5:1) в присутствии каталитического количества FeCLj (0.25-3 % от количества бензоилхлорида). Процесс осуществляется при температуре 150-300С, в течение 2-15 ч, при давлении 7-32 атм. [30]. Много работ отечественных ученых [36-40] посвящено изучению реакций бензоилирования в присутствии малых количеств FeCb Рассмотрены в литературе, и дополнительные условия активации процессов бензоилирования. К примеру, предложен эффективный путь синтеза бензофенонов без использования растворителя, осуществляемый с применением электромагнитного микроволнового облучения. В качестве катализатора в данном случае используют АІСІз [41]. А в другом примере микроволновое облучение применяют в присутствии нового катализатора трифлата индия, что обеспечивает высокопродуктивный синтез алкилбензофенонов [42].
Оптимизация условий реакции ацилирования преследует цель получения высокочистых продуктов, но при этом все большее внимание должно уделяться экологической безопасности процессов. Так, описываются каталитические реакции в водной среде как экологически чистом растворителе с использованием трифторметансульфонатов редкоземельных элементов в качестве новых катализаторов реакции Фриделя-Крафтса [43]. Еще одним важным направлением современных исследований условий реакции Фриделя-Крафтса является поиск новых высокоэффективных катализаторов, благодаря чему возможно создание производительных быстропротекающих процессов, позволяющих получать продукты высокой степени чистоты. К примеру, предлагается в качестве катализатора реакции бензоилирования использовать уранилхлорид - комплекс, соответствующий формуле и02СЬ НС1 2НгО, применение которого позволяет получать п-метоксибензофенон с выходом 93% за 1 ч [44]. Высокие выходы (90-94%) бензофенонов были получены при использовании в качестве новых катализаторов галогенидов редкоземельных элементов или псевдогалогенидов, в особенности редкоземельных боргидридов, например, боргидридов неодима [45-46]. В одной из работ, показана возможность применения как катализатора реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу СН-кислоты - трис(фторсульфонил)метана. При бензоилировании «-ксилола бензоилхлоридом в присутствии 7 % данного катализатора (t=138C, 6 ч), удалось добиться количественного выхода 2,5-диметилбензофенона. Для сравнения в аналогичных условиях при использовании А1СЬ, выход целевого продукта составил 26 % [47].
Ароматическое нуклеофильное замещение галогена и нитрогруппы в замещенных бензофенонах
Одним из путей дальнейшей функционализации бензофенонов может служить модификация данных структур в реакциях ароматического нуклеофильного замещения с различными нуклеофилами, в числе которых N, О, S - нуклеофилы. Уходящими группами в таких реакциях являются галогены и нитрогруппа. Реакцию проводят в основном в апротонных диполярных растворителях (ДМФА, ДМСО и т. д.) [126-127].
Так, в литературе, [128] описан пример замещения нитрогрупп в полинитробензофенонах, при взаимодействии с N- нуклеофилом, в частности с морфолином (1.19.). Замещенный продукт получают с выходом 67%. В дальнейшем из полученного продукта в реакции со смесью метилат натрия -метанол в диметилсульфоксиде синтезируют диметоксизамещенный бензофенон.
В литературе утверждается, что СО-группа бензофенона в диполярных апротонных растворителях активирует нуклеофильное замещение п-расположенных в ароматическом ядре групп-нуклеофугов (1.20.) [129]. К примеру, бензофеноны, содержащие в «-положениях нитрогруппы при обработке алкоголятами натрия (24 ч, 20С) в ДМФА, ДМСО или гексаметилфосфорамиде дают соответствующие алкоксипроизводные с 100% выходом. В данных условиях 3-нитробензофенон не реагирует с RONa вообще. Реакция гс-хлорзамещенных бензофенонов протекает много медленнее, чем в случае нитросоединений. Отмечается, что реакция 2,2 -дибром-4,4 -динитробензофенона с метилатом натрия приводит с выходом 90% к диморфному продукту замещения нитрогрупп, а в аналогичной реакции 2,2 -динитробензофенон образует 2-нитро-2 -метокси-замещенный продукт. R4 0 R4 R v - R1 R2 - - R3 Где R: 1. R=N02, R1=H, R2=OCH3 или OC2H5, R3=H; 2. R=N02, R1=N02, R2= R3=OCH3 или OC2H5; 3. R=C1, R1=H, R2=OCH3 или OC2H5, R3=H; 4. R=C1, R1=C1, R2= R3=OCH3 или OC2H5; 5. R=N02, R1=N02, R4=R5=R6=Br, R2= R3=OCH3; 6. R4= N02, R=R1=H, R2=R3=H, R5= OCH3, R6= N02. (1.20.) Как видно из вышеописанных примеров, кетогруппа бензофенона является активатором нуклеофильного замещения в о-, а более всего в п положения ароматических колец. В ряде работ [130-131] изучалась сила активации w-замещения в ряду 1-карбонилзамещенных-4-хлоро-3-нитро ароматических соединений, в числе которых и бензофенон (1.21.).
Было установлено, что по данному показателю карбонил-замещенные группы следует расположить в ряд: COPh COMe COOMe CONH2 COH. Однако следует отметить, что в этом примере активация замещения прежде всего усиливается о-расположенной нитрогруппой. Известно, что нитрогруппа является сильным активатором нуклеофильного замещения галогенов в ароматическом ряду соединений. О- или w-расположенная, по отношению к уходящей группе, нитрогруппа - это вариант сильной активации. М- расположенная нитрогруппа слабо активирует реакцию, но нельзя утверждать, что активация в данном случае отсутствует.
В литературе описаны примеры замещения галогена, активированного нитрогруппой, находящейся по отношению к нему как в о-, так и в п-положении. Однако условия проведения процессов резко отличаются. Так, в случае о-активации (1.22.), реакцию проводят при температуре 20С в течение 4 ч с выходом продукта 56% [132].
Таким образом, использование реакций ароматического нуклеофильного замещения для модификации производных бензофенона позволяет вводить в молекулу кетона новые функциональные группы. Это дает возможность при минимальном числе исходных субстратов получать широкий ряд функционализированных соединений - полупродуктов для комбинаторной химии.
Аминобензофеноны - важный в практическом отношении ряд производных аминокетонов. Они являются ключевыми промежуточными продуктами в синтезе различных конденсированных гетероциклических соединений. Кроме того, они интересны в качестве биологически активных веществ и метаболитов некоторых лекарственных препаратов, они применяются в синтезе полимеров и красителей [136, 97].
Получение аминопроизводных бензофенона может быть осуществлено разными методами: восстановление нитробензофенонов, при использовании разнообразных восстанавливающих агентов, в том числе каталитическое гидрирование, аммонолиз - введение в молекулу аминогруппы, модификация различных гетероциклических соединений.
Реакции восстановления нитроароматических соединений до соответствующих аминов остается территорией значительных синтетических интересов, особенно когда молекула исходного субстрата содержит несколько восстанавливаемых групп. В настоящее время известно целое множество восстанавливающих агентов и условий проведения данного процесса. К примеру, из литературы известны такие агенты как: Ті (II) [137], H2NNH2/Ni Ренея [138], формиаты Na и NH4 - активные доноры протонов [139-140], в том числе новые разработки с применением NaH2P02/FeS04-7H20 или H2NNH2-H20/FeCl3-6H20 в присутствии микроволнового излучения [141-142], а также Zn с солями аммония в ионных жидкостях [bmim] [PF6] и [BF4] [143] и многие другие.
В литературе широко представлен каталитический метод восстановления нитрогрупп в бензофенонах [139]. В основном восстанавливаемые структуры - это динитробензофеноны с нитрогруппами в разных кольцах, как симметричные, так и несимметричные. Набор применяемых катализаторов -классический: никель Реннея [144], 5-10% Pd/C [109], металлы платиновой группы на А1203 [145], восстановление ведут на Hg электроде [146]. В качестве растворителей применяются одно- и многоатомные алифатические спирты, гликолевые эфиры, алифатические оксикарбоновые кислоты, хлорированные углеводороды [147], ДМФА [148-149] и т.д.
Наряду с преимуществами рассматриваемого метода восстановления (например, чистота получаемых продуктов), большой его недостаток возможность отравления дорогостоящего катализатора [150]. К тому же, в литературе нами не найдено описания селективного восстановления, к примеру, одной из двух нитрогрупп в бензофенонах, что демонстрирует ограниченные возможности метода.
С этой стороны использование некаталитических методов с применением, например, сернистых щелочей [87], карбонатов или гидроокисей щелочных металлов [151], S,S - диоксида тиомочевины [152], металлов переменной степени окисления [153], и т.д. в качестве восстановителей значительно повышает селективность процесса и позволяет синтезировать различные нитроамино- и полиаминосоединения восстановлением заданного числа нитрогрупп в полинитроаренах. Однако примеров моновосстановления полинитробензофенонов в литературе очень немного. В основном они связаны с родственными мостиковыми соединениями.
Модификация замещенных бензофенонов .в процессах ароматического нуклеофильного замещения
Универсальность соединений ряда бензофенона, как многоплановых синтонов тонкого органического синтеза, заключается в потенциале молекулы дифенилкетона к модификациям в большом числе химических превращений, связанных, прежде всего, с преобразованием фенильного фрагмента молекулы.
С целью увеличения структурного разнообразия полифункциональных бензофенонов, и демонстрации синтетических возможностей соединений данного класса, а также наработки новых субстратов для проведения дальнейшего исследования была осуществлена трансформация полученного модельного ряда дифенилкетонов в реакциях с О-, N- и S-нуклеофилами. Большая ценность данных превращений состоит в том, что при этом возможна функционализация бензофенонов путем введения в молекулы исходных субстратов самых разнообразных заместителей.
Процессы ароматического нуклеофильного замещения осуществляли как с сильноактивированными так и с умеренно-активированными субстратами. В случае, когда атом галогена активирован нитрогруппой, находящейся в о- или «-положении к нему, реакция протекала легко и с высокими выходами (1 - 6 ч, t= 40 - 60 С, выход 89 - 94 %).
В тех случаях, когда реакционный центр активируется только бензоильным фрагментом, для осуществления реакции необходимо значительное увеличение температуры и длительности процесса, а также применение более эффективных нуклеофилов или их избытков. При этом важную роль играет природа уходящей группы.
Так, сравнение реакционной способности 4-хлор- и 4-нитробензофенонов в реакции с N-нуклеофилами показало, что замещение нитрогруппы проходит только при 120С, в течение 14 ч (табл. 23.). В тоже время в данных условиях лишь незначительное количество 4-хлорбензофенона вступало в реакцию. Получить целевые продукты с достаточно высоким выходом удалось только при использовании калиевой соли морфолина, при этом реакция протекала в более мягких условиях. Известно, что калиевые и натриевые соли нуклеофилов являются более эффективными реагентами при ароматическом нуклеофильном замещении, нежели их исходные протонированные формы [213].
Из литературы [126-129] известно широкое применение в реакциях замещения солей О-нуклеофилов (например, фенолятов калия и натрия), в то же время, очень мало работ посвящено N-нуклеофилам и в особенности использованию их солей. При этом различия в поведении О- и N-нуклеофилов в реакциях ароматического нуклеофильного замещения, объясняемые различием их химической природы, довольно существенны: например, О-нуклеофилы в среде апротонного биполярного растворителя находятся в ионной форме, в то время как N-нуклеофилы в форме полярной молекулы [214]. Получение новых экспериментальных данных в этой области носит актуальный характер. Таблица 2.3
Нами сделано предположение, что реакция идет по двум реакционным центрам - атомам углерода: 1)связанному с галогеном и 2) углероду карбонильной группы. В первом случае происходит замещение атома галогена на N-нуклеофил, во втором - уходящей группой становится хлор-фенильный фрагмент.
В литературе [215] нами найден пример подобного взаимодействия карбонильного соединения (трихлорпроизводного ацетофенона) с метиламином, также сопровождающегося распадом молекулы кетона. Авторы утверждают, что происходит именно нуклеофильная атака метиламином, как N-нуклеофилом, атома углерода карбонильной группы.
Очевидно, что галоген-фенильный фрагмент представляет собой, в данном случае, не описанную ранее в литературе для превращений в ряду дифенилкетона, своего рода уходящую группу в процессе нуклеофильной атаки N-нуклеофилом карбонильной группы производного бензофенона. Нами не найдено литературных публикаций, описывающих подобные превращения в ряду бензофенона.
Для установления границ воспроизводимости данного процесса в зависимости от структуры исходного субстрата, атом хлора был заменен более активной уходящей группой, атомом фтора. При взаимодействии 4-фтор-4 -нитробензофенона с пиперидином, в аналогичных для предыдущего примера условиях, был получен только продукт замещения атома галогена (выход 93 %), что не противоречит литературным данным, атом фтора намного более активный нуклеофуг [216]. В составе структуры 2-хлор-4-нитробензофенона имеются две уходящие группы, активированные фрагментом -COPh, то есть протекание реакции теоретически возможно по двум реакционным центрам. Из литературы известно, что более подвижным нуклеофугом в реакциях с N-нуклеофилами является нитрогруппа, занимающая по подвижности второе место после фтора [216]. Однако в условиях умеренной активации атом хлора по отношению к нитрогруппе становится конкурентноспособным, и поэтому возможно образование двух продуктов - замещения нитрогруппы и замещения хлора. После исследования реакционной смеси методом газожидкостной хроматографии на хроматограмме было отмечено образование одного конечного вещества с выходом 57 %. Оно было выделено и идентифицировано как продукт замещения хлора. Реакция протекала медленно, и даже добавление избытка нуклеофила в реакционную смесь не приводило к замещению нитрогруппы. Таким образом, в 2-хлор-4-нитробензофеноне при взаимодействии с пиперидином при температуре 90С и мольном соотношении субстрат : нуклеофил : К2СОз = 1 : 1.5 : 1.5 замещению подвергается только атом хлора. В данном примере а-комплекс, образующийся при замещении галогена, будет более стабильным за счет образования водородной связи между водородом нуклеофила и кислородом карбонильной группы. В литературных источниках [217], приводятся факты наличия катализа процесса ароматического нуклеофильного замещения самим нуклеофилом, как основанием, при его избытке. Однако каких-то количественных данных или закономерностей каталитических процессов в работах не приводится. При этом предлагается механизм каталитического распада а-комплекса. С целью увеличения выхода целевого продукта взаимодействия 2-хлор-4-нитробензофенона с N-нуклеофилами, а также с целью получения количественных характеристик каталитического процесса, была исследована возможность проведения реакции в условиях избытка нуклеофила в отсутствие карбоната калия. Процесс проводился при температуре 90С в ДМСО, при использовании различных мольных соотношений нуклеофил : субстрат.
Уменьшение количества морфолина в реакционной массе в 5 раз, так же приводило к образованию двух продуктов (1:2 = 1: 2.3), но при незначительной степени превращения исходного продукта (46%, 110С, 20 ч). Данный аномальный факт замещения галогена на К,К-диметиламин при проведении нуклеофильного замещения в диметилформамиде отмечался в ряде работ, но обычно это наблюдалось либо при использовании различных оснований (NaOH [218], К2С03 [219], CH3CONa [220]), либо в присутствии значительного количества воды.
Методики проведения реакций и идентификация полученных соединений
Получение хлорангидридов ароматических кислот. 0.37 моль ароматической кислоты и 0.38 моль пятихлористого фосфора в 100 мл толуола перемешивали при 70 С. Через 0.5 ч толуол и образовавшуюся хлор-окись фосфора отгоняли при ПО С. Затем раствор охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре петролейным эфиром и высушивали. 4-хлор-З-нитро-бензоилхлорид, выход 93 %, Т.пл. 51-55С; 2-хлор-5-нитро-бензоилхлорид, выход 92 %, Т.пл. 43-47С; 2-хлор-4-нитро-бензоилхлорид, выход 92.5 %, Т.пл. 59-64С. Синтез замещенных бензофенонов в условиях реакции Фриделя-Крафтса. К 0.096 моль производного бензола, при постоянном перемешивании, вносили 0.08 моль замещенного бензоилхлорида. Затем порциями присыпали 0.1 моль безводного хлорида алюминия. Способ б: При одновременном замещении двух галогенов в молекуле исходного бензофенона изменяли соотношение субстрат : нуклеофил : карбонат калия, соответственно увеличивая в два раза количество моль нуклеофила (0.1 моль) и карбоната калия (0.14 моль), значение числа моль исходного субстрата остается прежним 0,048 моль. Продукты процесса деструкции 4-хлор-4 -нитробензофенона по карбонильной группе в условиях атаки N-нуклеофилами: морфолино-(4-нитрофенил)- метанон: выход 56 %. Т.пл. 67-69.5С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-сіб), 6, м.д. (J, Гц): 8.40 д (2Н, Н3, Н5, 7.0), 7.90 д (2Н, Н2, Н6, 7.0), 3.75 м (4Н, N(CH2)2), 3.25 м (4Н, 0(СН2)2). Масс-спектр, m/z (Іотн., %): 236(37) [М]+, 122(90), 86(100), 46(38). Найдено %: С 55.81; Н 5.27; N 11.99. CnHI2N204. Вычислено % : С 55.92; Н 5.11; N 11.85; М 310.35. пиперидино-(4-нитрофенил)- метанон: выход 51 %. Т.пл. 80-84С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-а6), 5, м.д. (J, Гц): 8.34 д (2Н, Н3, Н5, 7.0), 7.83 д (2Н, Н2, Н6, 7.0), 3.43 м (4Н, N(CH2)2), 1.61 м (6Н, (СН2)2С). Масс-спектр, m/z (1отн, %):234(28) [М]+, 121(70), 84(99), 45(42). Найдено %: С 61.44; Н 6.27; N 12.09. C12Hi4N203. Вычислено % : С 61.52; Н 6.02; N 11.95; М 234.25.
Синтез аминобензофенонов. Синтез моноаминобензофенонов. К 0.016 моль исходного мононитросубстрата в 20 мл изопропилового спирта приливается раствор 0.048 моль хлорида олова (SnClr2H20) в 20 мл 18 % НС1 (t=40C). Через 0.15 ч реакционная смесь подщелачивается 25 %-ным р-ром аммиака до рН = 7-8 и экстрагируется несколькими порциями хлороформа (2 = 400 мл). Хлороформ отгоняется при пониженном давлении. Вычислено % : С 62.89; Н 5.69; N 11.10. М 247.72. 3,4 -диамино-4-феноксибензгидрол (90): выход 94.0 %, Т.пл. 92-94С. ЯМР Н спектр (ДМСО d6), 5, м.д. (J, Гц): 7.32 т (2Н, Н 3), Н 5)), 7.03 м (1Н, Н(4)), 6.99 д (2Н, Н2 , Н6 , 7.0), 6.86 д (2Н, Н3 , Н5 , 6.0), 6.80 д (1Н, Н2, 1.0), 6.69 д (1Н, Н5, 7.0), 6.54 д д (1Н, Н6, 6.0,1.0), 6.52 д (2Н, Н(2), Н(6)), 5.42 с (1Н, СН), 5.39 с (1Н, ОН), 4.95 с (2Н, NH2), 4.84 с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z (Iom, %): 306(50) [М]+, 290(80), 77(100), 51(93), 197(45) 4 -амино-4-бромбензгидрол (91): выход 94.0 %, Т.пл. 130-133С. ЯМР Н спектр (ДМСО ёб), 5, м.д. (J, Гц): 7.47 д (2Н, Н3 , Н5 7.0), 7.27 д (2Н, Н2 , Н6 , 7.0), 6.97 д (2Н, Н2, Н6, 7.0), 6.49 д (2Н, Н3, Н5, 7.0), 5.67 с (1Н, СН), 5.50 с (1Н, ОН), 4.99 с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z (1от„., %): 277(27) [М]+, 94(100), 122(47),77(42). Использование различных восстанавливающих систем: 1) NaBH4 -SnCI2 2H20:
К взвеси 1 моль (1г) 4-нитро-4 -бромбензофенона в 20 мл этанола приливали раствор 3 моль (2.21 г) SnCl2 2H20 в 20 мл этанола. Процесс вели при 50С и активном перемешивании до полного растворения реакционной смеси. Затем вносили в реактор 0.5 моль (0.06г) NaBRi. После полного внесения реагента наблюдается выпадение гидроксида олова (И). Продолжительность процесса 4 ч. (Контроль ТСХ). Затем смесь отфильтровывали от взвеси гидроокиси, после чего фильтрат захолаживали, образующиеся кристаллы вещества белого цвета отфильтровывали и обрабатывали раствором НС1 концентрацией 0.1 моль/л до рН=7, после чего вновь отфильтровывали и высушивали. Выход аминобензгидрола 75 %. К взвеси 1 моль 4-хлор-3-амино-3 -нитро-4 -метилбензофенона в 20 мл этанола вносили: в начале раствор 3 моль SnCl2 2H20 в 20 мл этанола, затем 0.5 моль NaBH4. Время проведения процесса 4 ч при 50С. Выход 79 %. 4-хлор-3-амино-3 -нитро-4 -метилбензгидрол. Т.пл. 86-88С. ЯМР !Н спектр (ДМСО de), 5, м.д. (J, Гц): 7.95 д (1Н, Н2 , 1.0), 7.55 д д (Ш, Н6 , 6.0, 1.0), 7.43 д (1Н, Н5 , 6.0), 7.12 д (1Н, Н5, 6.0), 6.83 д (Ш, Н2, 1.0), 6.56 д д (Ш, Н6, 6.0, 1.0), 6.09 с (1Н, СН), 5.65 с (1Н, ОН), 5.32 с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 292(100) [М]+, 128(55), 93(30), 164(22), 154(21). 2) NaBH4- Na2S: К взвеси 1 моль (1г) 4-нитро-4 -бромбензофенона в 20 мл этанола приливали раствор 3 моль (2.35г) Na2S 9Н20 в 20 мл этанола (t=60C). Через 50 мин вносили 0.5 моль (0.06г) NaBH4 и вели процесс еще 1 ч. При параллельном внесении реагентов время процесса 50 мин (контроль ТСХ). При захолаживании раствора образуются кристаллы продукта, которые отфильтровывали и высушивали. Выход соответствующего аминобензгидрола 96 %. 3) Zn - NaBH4: К взвеси 1 моль (1г) 4 -нитро-4-бромбензофенона. в 20 мл этанола вносили -3.3 моль (0.83г) Zn и 1.5 моль (0.18г) NaBRi и вели процесс 2 ч (t=60C). Отфильтровывали реакционную смесь от окиси Zn и обрабатывали фильтрат раствором НС1 концентрацией 0.1 моль/л до рН=7. Полученные кристаллы продукта отфильтровывали. Выход 97 %.
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
