Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 7
1.1 Строение молекул пиридина и хинолина 7
1.2 Свойства и синтез пиридинов и хинолинов 9
1.2.1 Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спектральных методов исследования
1.2.1.1 ЯМР - спектроскопия 11
1.2.1.2 ИК-спектроскопия 13
1.2.1.3 УФ-спектроскопия 13
1.2.1.4 Масс-спектрометрия 14
1.2.2 Химические свойства пиридинов 15
1.2.2.1 Электрофильная атака по атому азота 15
1.2.2.2 Электрофильная атака по атому углерода 17
1.2.2.3 Нуклеофильная атака по атому углерода 18
1.2.3 Синтез пиридина и его производных 19
1.2.3.1 Использование аммиака и аминов в качестве источника гетероатома
1.2.3.2 Использование нитрилов и цианидов в качестве источника гетероатома
1.2.4 Особенности химических свойств хинолинов 22
1.2.4.1 Особенности электрофильной атаки по атому азота 22
1.2.4.2 Особенности электрофильной атаки по атомам углерода 23
1.2.4.3 Особенности нуклеофильной атаки по атомам углерода 24
1.2.5 Синтез хинолина и его производных 25
1.3 Производные пиридина и хинолина в современной фармакологии 26
1.3.1 Карбоксамидные производные пиридина и хинолина 26
1.3.2 Сульфамидные производные пиридина и хинолина 29
1.3.3 Соединения, содержащие фрагмент гидроксихинолина 30
1.3.4 Соединения, содержащие фрагмент аминопиридина 34
1.3.5 2,3-Конденсированные производные пиридина 36
1.4 Биоизостерная трансформация, как путь к созданию новых ле- 37
карственных препаратов
1.5 Виртуальный скрининг соединений с использованием моделей 42
количественной связи структура - активность. Карты Кохонена
2. Химическая часть 47
2.1 Синтез и строение производных хинолина 47
2.1.1 Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных 48
2.1.1.1 8-Хинолинсульфохлорид и N-замещенные сульфамиды на его основе
2.1.1.2 Сульфамидокислоты и их амиды 61
2.1.1.3 3-(8-Хинолинсульфонил)пропановая кислота и ее амиды 66
2.1.2 Синтез 5-сульфамидных производных 8-оксихинолина 68
2.1.3 Синтез 2-хинолона и его 6-сульфамидных производных 72
2.2 Синтез и строение производных пиридина 84
2.2.1 Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты
2.2.1.1 Имидные производные 85
2.2.1.2 N-Замещенные 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридины
2.2.2 Синтез производных 2-аминопиридина 90
2.2.3 Синтез производных 2-амино-5-бром-3-пиридинсульфохлорида
2.2.3.1 Нециклические производные 97
2.2.3.2 Циклические производные 101
2.3 Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек на основе новых производных хинолина и пиридина с использованием карт Кохонена
3. Экспериментальная часть 116
3.1 Исходные вещества, растворители 116
3.2 Методики получения 116
3.3 Методы аналитического контроля 127
3.4 Идентификация синтезированных соединений 128
Выводы 145
Литература
- Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спектральных методов исследования
- Нуклеофильная атака по атому углерода
- Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных
- Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты
Введение к работе
В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющимися разнообразными лекарственными препаратами. Предпочтение в них отдается главным образом гетероциклическим системам, содержащим в своем составе атомы азота, кислорода, серы. При этом большое распространение получил оптимизационный комбинаторный синтез, позволяющий получить большое количество структурно аналогичных соединений, содержащих постоянный гетероциклический фрагмент и переменную компоненту, за счет варьирования которой осуществляется структурная оптимизация на пути к созданию новых лекарственных препаратов. Особенный интерес представляют гетероциклические соединения, содержащие сульфамидный, сульфалкановый, карбокса-мидный, имидный фрагменты в составе линейных и циклических структур. Сопоставление строения и физических свойств синтезируемых соединений и известных лекарственных препаратов с привлечением новых информационных технологий и математического аппарата позволяет на ранних стадиях создания лекарственных препаратов предсказать потенциальную активность исследуемых веществ по отношению к определенным биологическим мишеням.
Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского по теме "Разработка методов мульти-стадийного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.) и в соответствии с Програм-
мой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функ-ционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова). Цели работы:
Разработка методов синтеза ряда новых производных пиридина и хиноли-на - потенциальных биологически активных соединений.
Установление и доказательство строения синтезированных производных пиридина и хинолина с помощью современных физико-химических методов анализа.
Предсказание потенциальной активности новых производных пиридина и хинолина по отношению к ряду биологических мишеней на основе модели описания количественной связи структуры и активности органических соединений (самоорганизующиеся карты Кохонена).
Научная новизна и практическая значимость работы: На основе результатов квантово-химических расчетов выбран наиболее эффективный метод синтеза 8-хинолинсульфокислоты. Разработаны универсальные схемы получения сульфамидных и сульфалкановых производных хинолина и пиридина, пригодных для дальнейших биологических испытаний. Создан новый подход к созданию перспективных биоизостерных аналогов фталимидов. Предложен новый более эффективный метод синтеза 6-амино-3-пиридинсульфокислоты на основе 2-аминопиридина. Впервые предложены методы синтеза новых двуядерных М,8-содержащих гетероциклов на основе 2-аминопиридина. Для большинства синтезированных соединений сделано предсказание их активности по отношению к ряду биологических мишеней. В ходе проведения работ синтезировано 121 ранее не описанное в литературе соединение. Строение и частота синтезированных соединений
7 доказаны совокупностью методов ЯМР 'Н, NOESY 'Н-'Н, HSQC 'H-,5N, ИК-,
УФ-спектроскопии и масс-спектрометрии.
По теме работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 4 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, подана заявка на патент РФ. Результаты работы были доложены на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003; 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003; XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии, Москва, 19-23 апреля 2004; VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 6-11 июня 2004; X Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 20-24 сентября 2004.
Положения, выносимые на защиту:
Закономерности получения оригинальных сульфамидных, сульфалкано-вых, карбоксамидных и имидных производных пиридина и хинолина.
Особенности строения синтезированных соединений
Применение самоорганизующихся карт Кохонена для предсказания мишень-специфичной активности соединений.
Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спектральных методов исследования
Таким образом, пиридин и хинолин являются электронодефицитными ароматическими соединениями. Реакции электрофильного замещения для них должны быть характерны, но протекать они должны в достаточно жестких условиях. Также для пиридина, хинолина и их производных должны быть характерны реакции нуклеофильного замещения. Кроме того, сам гетероатом, несущий неподеленную электронную пару, может быть подвержен электрофильной атаке [1,4].
Пиридин и хинолин в своих физических и химических свойствах имеют много общего благодаря наличию общего структурного фрагмента. Поэтому свойства пиридина, хинолина и некоторых их производных целесообразно рассматривать в сравнении [4].
Пиридин и хинолин представляют собой бесцветные жидкости с характерными запахами. Оба вещества хорошо растворимы в воде и органических растворителях, перегоняются с водяным паром, гигроскопичны [5-7]. Некоторые физические свойства пиридина и хинолина приведены в Таблице 1.
Пиридин и хинолин достаточно подробно изучены различными спектральными методами исследования. Особого внимания заслуживают такие информативные и доступные методы, как ЯМР, РЖ, УФ-спектроскопия и масс-спектрометрия.
а) Химические сдвиги
В молекуле пиридина атом азота оказывает сильное разэкранирующее влияние на протоны при атомах углерода в а-положениях и несколько меньший эффект на протон при атоме углерода в у-положении. Сигналы протонов при атомах углерода в Р-положении наоборот оказываются даже несколько смещены в более сильное поле по сравнению с бензольным резонансом. Аналогичный эффект производит атом азота цикла на атомы углерода, что выяв-ляется с помощью спектроскопии С. В Таблице 2 приведены значения химических сдвигов сигналов протонов в ЯМР Н-спектрах и ядер углерода 13С в ЯМР 13С-спектрах для бензола и пиридина [9].
В ЯМР-спектрах хинолина также наблюдается разэкранирующее влияние атома азота. Ядра атомов углерода С-2, С-8а , С-4 и С-8, а также связанных с ними атомов водорода резонируют в слабом поле. В наиболее сильном поле резонируют атом углерода С-3 и соответствующий протон [3] (Таблица 3).
б) Константы спин-спинового взаимодействия
Значения констант спин-спинового взаимодействия магнитных полей протонов в ЯМР Н-спектрах пиридина и хинолина приведены в таблицах 4 и . Характерно, что константы орто-взаимодействия в спектрах пиридина и хинолина сильно разнятся вследствие несимметричного распределения электронной плотности [3].
Вибрационным спектрам шестичленних ароматических гетероциклов посвящен труд Беллами [10]. Согласно Беллами, для молекул пиридина и пиримидина, как и для молекулы монозамещенного бензола, свойственны четыре типа скелетных колебаний (рис. 4) и четыре соответствующих полосы поглощения на спектре (Таблица 6).
Масс-спектры ароматических шестичленных гетероциклов отражают стабильность циклической системы, поскольку молекулярный ион чаще всего оказывается основным пиком. Следует отметить также способность азинов к дефрагментации с выделением HCN под действием электронного удара, поэтому для масс-спектра пиридина помимо пика молекулярного иона характерно наличие пика, соответствующего иону М-27 [1].
В случае замещенных пиридинов фрагментация может происходить с образованием устойчивых частиц с участием групп-заместителей. Так, спектр N-оксида пиридина содержит пик М-16 (О), 2-метилпиридина — М-41
(CH3CN). 2-Пиридон претерпевает фрагментацию с образованием СО и пиррол-радикал-катиона, 3-гидроксипиридин разрушается с образованием HCN и фуран-радикал-катиона, а 4-пиридон претерпевает оба этих типа фрагментации [1].
Молекулярный ион хинолина также претерпевает отщепление циано-водорода с образованием радикал-катиона (Схема 3) [12].
Учитывая строение молекулы пиридина (см. разд. 1.1), следует выделить следующие наиболее важные типы взаимодействия: 1) электрофильная атака по атому азота, 2) электрофильная атака по атому углерода, 3) нуклео-фильная атака по атому углерода [1,3-7].
Неподеленная электронная пара атома азота реагирует с электрофилами в мягких условиях [15].
Пиридин и его гомологи являются слабыми основаниями: сам пиридин в воде при 25 С характеризуется рКа сопряженной кислоты 5,20; соответствующие значения рКа простых алкилпиридинов лежат в пределах 5,5-7,5 [3]. При взаимодействии с протонными кислотами образуются соли (Схема 4):
Нуклеофильная атака по атому углерода
На втором этапе подготовки эксперимента по созданию КССА модели необходимо рассчитать и проанализировать физико-химические и топологические свойства соединений, а также отобрать минимальный набор ключевых дескрипторов, адекватно описывающих тренирующую выборку.
Физико-химические свойства соединений на протяжении долгого времени являются основным типом дескрипторов для построения КССА моделей. Они количественно описывают большое число молекулярных параметров, определяющих фармакокинетические и фармакодинамические свойства соединений. К числу наиболее типичных физико-химических дескрипторов принадлежат молекулярная масса, логарифм коэффициента распределения в системе 1-октанол/вода, площадь поверхности молекулы, число заполненных орбиталей, энергия ВЗМО и ННМО, дипольный момент, потенциал ионизации, число атомов определенного типа, степень разветвленности молекулы, доля циклических структур, порядок связей и многие другие. Подробное описание различных молекулярных дескрипторов содержится в недавно изданном фундаментальном издании, автором которого является один из создателей популярной программы расчета дескрипторов Dragon [105]. После выполнения всех подготовительных процедур, описанных выше, тренирующая база соединений с рассчитанным оптимальным набором молекулярных дескрипторов используется для построения КССА-модели. Существует целый ряд математических алгоритмов, позволяющих решить эту задачу. Наиболее употребительными и практически важными инструментами являются алгоритмы, позволяющие отображать многомерные пространства свойств исследуемых выборок соединений на двумерной плоскости — так называемые методы мэппинга (от англ. mapping - картирование). В настоящее время из методов мэппинга наиболее часто используются самоорганизующиеся карты Кохонена [106], а также нелинейные карты Саммона [107]. Выбор алгоритма моделирования является самостоятельной задачей, решение которой зависит от особенностей конкретной классификационной проблемы.
Построение классификационной КССА модели, основанной на использовании самоорганизующихся карт Кохонена, позволяет в рамках одной КССА модели предсказывать потенциальную активность соединений по отношению не к одной, а целому ряду терапевтически-значимых биологических мишеней. Карты Кохонена представляют собой современный инструмент для анализа и визуализации данных, позволяющий создавать двух- или трехмерные изображения многомерных пространств свойств [108, 109], причем объекты, расположенные в непосредственной близости друг от друга на карте Кохонена, являются близкими соседями и в пятимерном пространстве. Сопоставление локализации на карте участков соединений трениирующей выборки и точек исследуемых соединений позволяет прогнозировать их свойства. Этот метод находит все более широкое применение в различных областях разработки лекарственных препаратов, включая анализ специфических биологических активностей [110-112].
Описанная методология является полезным инструментом для профилирования потенциальной активности соединений на ранних стадиях поиска и разработки лекарственных субстанций. Например, она может служить фильтром при дизайне мишень специфичных фокусированных библиотек, а также для рационального отбора соединений-кандидатов для биологических испытаний оптимизированных библиотек вокруг первичных структур-"хитов". Важной особенностью описанного подхода является возможность комплексной оптимизации свойств соединений, предназначенных для биологических испытаний. Например, в последнее время в индустрии разработки лекарственных препаратов ясно осознана необходимость ранней оптимизации некоторых важных фармакокинетических свойств соединений, таких как способность проникать через стенки желудочно-кишечного тракта, скорость метаболизма, степень связывания с белками плазмы и т.п. Методология, основанная на картах Кохонена, позволяет относительно просто выявлять зоны на карте, соответствующие оптимальным фармакокинетическим параметрам соединений [100].
В тоже время эту методологию не следует рассматривать как самодостаточное средство при поиске соединений с определенной активностью, так как активность соединения в общем случае определяется не только лишь набором его физико-химических параметров. В практической работе по поиску лекарственных субстанций необходимо комбинированное использование всех доступных подходов, включая методы дизайна, основанные на структурах биомишеней и известных лигандов [100].
Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных
Как следует из литературного обзора (раздел 1.3), производные хинолина представляют огромный интерес для исследований в области органической химии и биохимии, поскольку многие из известных и изученных соединений этого типа являются биологически активными веществами.
Среди всего многообразия производных хинолина в качестве объектов для исследования нами были выбраны сульфамидные и сульфалкановые производные, содержащие сульфогруппу в различных положениях системы хинолина. Введение сульфогруппы в молекулы хинолина и его производных может осуществляться различными методами. Оно протекает, главным образом, в различные положения карбоциклического фрагмента хинолина. При этом направление сульфирования сильно зависит от условий, в которых проводится синтез, а также от наличия и положения в системе хинолина заместителей, являющихся сильными ориентантами. Очень часто сульфирование приводит к образованию изомерных смесей различного состава. Их разделение в целях выделения чистого продукта с определённым положением сульфогруппы оказывается весьма затруднительным.
В связи с этим, целями данной части работы являются: - разработка селективных методов получения ряда сульфированных производных хинолина и синтез на их основе широкого разнообразия новых соединений, содержащих сульфамидные и сульфалкановые фрагменты; - доказательство строения и степени чистоты синтезированных соединений.
В качестве исходных соединений для исследования возможности селективного введения сульфогруппы нами выбраны хинолин, 2-гидроксихи-нолин (карбостирил) и 8-гидроксихинолин. В качестве исходных соединений нами использовались коммерчески доступные хинолин и 8-гидроксихинолин. В случае карбостирила, в работе использован оригинальный метод его получения на основе коричной кислоты. 2.1.1 Синтез 8-хинолинсульфокислоты её производных
В химической литературе имеются противоречивые данные о наиболее эффективных условиях синтеза 8-хинолинсульфокислоты. В наиболее общем виде можно выделить две группы методов, предлагаемых различными источниками:
1) непосредственное взаимодействие хинолина с олеумом, рассматриваемое в виде двух конкурирующих процессов, обусловливаемых составом олеума -взаимодействие хинолина с оксидом серы (VI) с образованием аддукта А и (или) взаимодействие хинолина с серной кислотой с образованием иона хинолиния Б [3] (схемы 32, 33):
2) предварительное получение сульфата хинолиния взаимодействием хинолина с серной кислотой и последующее взаимодействие сульфата хинолиния с олеумом [113].
Принципиальное отличие этих двух методов состоит в том, что в первом случае в олеум вводятся частицы свободного основания (хинолина), а во втором - ионы, образовавшиеся в результате протонирования хинолина в серной кислоте. Согласно литературным данным [15], электрофильная атака в молекуле хинолина в первую очередь направлена на атом азота. Электро-фильное замещение по атому углерода протекает только в уже кватернизо-ванной системе. Таким образом, при внесении свободного хинолина в олеум (первый метод) следует ожидать взаимодействия свободного основания (хи нолина) с различными электрофильными частицами, присутствующими в олеуме. В случае второго метода, в олеум вносят уже кватернизованный хи нолин, который подвергается электрофильной атаке по атому углерода.
В связи с этим, задачей данной части работы является проведение квантово-химических расчетов ряда термодинамических и орбитальных параметров исходных частиц и продуктов реакции. Результаты таких расчётов могут быть использованы как для интерпретации представленных выше литературных данных, так и для выбора наиболее эффективного синтетического метода получения 8-хинолинсульфокислоты.
Рассмотрим первый метод — взаимодействие хинолина с олеумом, сутью которого являются два конкурирующих процесса (схемы 32,33). Рассчитанные значения изменения энтальпии системы в процессе взаимодействия хинолина с олеумом, а также значения изменения энтальпии образования исходных веществ и продуктов реакций приведены в таблицах 9 и 10. Все расчеты проводились с помощью программы МОР АС V. 7,0 методом РМЗ [114].
Расчеты показывают, что при введении хинолина в олеум, образование аддукта хинолина и оксида серы (VI) А энергетически значительно более выгодно, чем депротонирование молекулы серной кислоты с образованием иона хинолиния Б. Следовательно, можно предположить, что в олеуме преимущественно протекает образование аддукта А.
Синтезы на основе ангидрида 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты
Интерес к производным 2-аминопиридина в современной медицинской химии очень велик. С одной стороны, уже синтезированы разнообразные его производные, обладающие различными видами биологической активности. С другой стороны, сульфамидные производные 2-аминопиридина до сих пор немногочисленны.
В молекуле 2-аминопиридина имеет место согласованная ориентация заместителей. Таким образом, положения 3- и 5- оказываются в большей мере, чем другие, активными по отношению к действию электрофильных реагентов.
Нами была поставлена задача синтезировать сульфопроизводные 2-аминопиридина, содержащие сульфогруппу в положении 5- (возможность введения сульфогруппы в положение 3- обсуждается в разделе 2.2.3). Из литературы известно [127], что 2-аминопиридин 32 взаимодействует с серным ангидридом с образованием соединения 33 с выходом 20 %, которое при температуре 230 С претерпевает перегруппировку с образованием 6-амино-3-пиридинсульфокислоты 34. Нами был предложен более простой и эффективный метод синтеза сульфокислоты 34, заключающийся в обработке 2-аминопиридина 32 двукратным мольным избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре 0-120 С в течение 4 ч с последующим выделением целевой сульфокислоты обработкой охлажденной реакционной смеси сухим ди-оксаном (схема 51). При использовании данного метода сульфокислота 34 была получена с выходом 74%.
Доказательство строения синтезированной сульфокислоты осуществлялось методом спектроскопии ЯМР !Н. На спектре сульфокислоты 34 присутствует характерный синглетный сигнал, соответствующий двум протонам аминогруппы с химическим сдвигом 6,6 м.д. Его наличие свидетельствует об отсутствии сульфамидного фрагмента соединения 33. Кроме того, в спектре имеются три сигнала, представляющих собой систему abx, с химическими сдвигами в пределах 6,5...8,2 м.д. Отсутствие в спектре соединения 34 сигналов системы аЪс означает, что сульфирование 2-аминопиридина протекает не в положение 3-. На спектре отсутствует сигнал протона сульфокислоты. Вероятно, это связано с тем, что синтезированная сульфокислота существует в виде биполярного иона, в котором акцептором протона является атом азота цикла (сигнал протонов свободной аминогруппы присутствует). Существование синтезированной сульфокислоты 34 в виде биполярного иона подтверждается тем, что соединение не плавится ниже 300 С, а при температуре 326 С разлагается. Приведенные данные по температуре разложения согласуются с литературными данными [127].
Для синтеза сульфохлорида на основе 6-амино-З-пиридинсульфокислоты в качестве дегидроксохлорирующего агента нельзя использовать хлористый тионил или пятихлористый фосфор по причине их возможного взаимодействия с аминогруппой. Поэтому в качестве дегидрок сохлорирующего агента была вновь выбрана хлорсульфоновая кислота (Схема 52).
Синтез 35 проводился в присутствие трехкратного мольного избытка хлорсульфоновой кислоты в течение 3 часов при температуре 140 С. Первоначально предполагалось выделять сульфохлорид 35 выливанием охлажденной реакционной смеси на лед. Однако оказалось, что целевой сульфохлорид 35 обладает хорошей растворимостью в воде и, таким образом, выделить его из водного раствора не представлялось возможным вследствие его быстрого гидролиза до сульфокислоты 34. Вероятно, хорошая растворимость сульфо-хлорида 35 связана с его образованием в протонированной форме. Не удалось также извлечь сульфохлорид из реакционной массы действием органических экстрагентов, что также подтверждает предположение о наличии солевой формы сульфохлорида.
В связи с этим, избыток хлорсульфоновой кислоты был удален из реакционной смеси под вакуумом. Оставшееся темное масло без дополнительной очистки использовалось для получения сульфамидных производных. При этом вследствие высокой гидролитической нестабильности сульфохлорида 35 оказалось невозможным использование синтеза Шоттена-Баумана для получения соответствующих сульфамидокислот аналогично схемам, представленным в разделах 2.1.1.2 и 2.1.3. Для получения сульфамидокисло-ты 37 на основе 6-амино-З-пиридинсульфохлорида была проведена его реакция с этиловым эфиром 4-пиперидинкарбоновй кислоты в растворе сухого диоксана в присутствие пиридина (схема 53).
![Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-b]бенз-2-азепинов на основе N-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов](/i/i/4349/318119.png "Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-b]бенз-2-азепинов на основе N-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов Болтухина Екатерина Викторовна")