Введение к работе
Актуальность работы. Разработка общих методов синтеза редких гетероциклических систем, изучение их строения и реакционной способности является важнейшей задачей синтетической, теоретической и медицинской химии. Моноциклические 1,3-диазепины и их частично гидрированные производные, в частности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-оны могут служить типичным примером таких гетероциклов. В настоящее время общие стратегии их синтеза включают различные реакции расширения циклов. Так, фотолиз 2-азидопиридинов или их бициклических изомеров, тетразоло[1,5-а]пиридинов, в присутствии воды является единственным методом получения 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов. Некоторые 2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-оны были синтезированы реакцией 4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с нуклеофильными реагентами. Недостатками указанных синтезов являются труднодоступность исходных соединений, ограниченные возможности диверсификации, многостадийность, жесткие условия реакций, часто низкие выходы и т.д. Вследствие вышесказанного химия этих соединений до настоящего времени остается практически неизученной. Также весьма скудные данные имеются в литературе о биологической активности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов. Известно, что некоторые представители этих соединений проявляют антигипертензивную и спазмолитическую активность, оказывают профилактическое действие на ишемическую болезнь сердца, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы и цитидиндезаминазы. Таким образом, создание новых универсальных способов синтеза гидрированных диазепин-2-онов представляет собой актуальную задачу.
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий подход к синтезу разнообразных азотсодержащих гетероциклических соединений, основанный на использовании на ключевой стадии реакции амидоалкилирования енолятов карбонильных соединений легкодоступными а-тозилзамещенными Л/-алкил(тио)мочевинами. Мы предположили, что данный подход может быть использован в синтезе 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, которые под действием нуклеофильных реагентов в результате расширения пиримидинового цикла могут быть превращены в функционально замещенные тетрагидро-1,3-диазепин-2-оны. Последние могут служить исходными соединениями для получения дигидро-1,3-диазепин-2-онов и других азотсодержащих гетероциклических систем.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре
органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках гранта Президента
№ МК-2956.2013.3 "Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные на реакциях расширения и сужения циклов".
Цель работы. Разработка общего метода синтеза моноциклических функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро- и 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов, основанного на получении 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с последующие реакцией расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являются:
-
Синтез Л/-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин и изучение их реакций с енолятами |3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов.
-
Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в соответствующие 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны с последующей двухстадийной трансформацией последних в 4-мезилоксиметильные и 4-тозилоксиметильные производные.
-
Синтез разнообразных тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, промотируемой нуклеофилами.
-
Разработка метода получения 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов на основе синтезированных тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов.
-
Изучение реакционной способности полученных тетрагидро- и дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов.
-
Изучение механизмов протекающих реакций расширения и сужения циклов, а также строение синтезированных соединений.
Научная новизна. Впервые разработан общий пятистадийный метод синтеза 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, являющихся ключевыми исходными соединениями для получения разнообразных моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных. Метод заключается в реакции Л/-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)-мочевин с енолятами [3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильнои группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.
В результате систематического изучения реакции полученных 4-мезил-окси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с различными С-, О-, /V-, и S-нуклеофилами показано, что в общем случае наблюдается расширение пиримидинового цикла и образуются 4,6-дифункционально замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-оны. Обнаружено, что основность реакционной среды оказывает существенное влияние на
протекание реакции расширения цикла. На примере реакции с тиофенолом установлено, что понижение основности среды приводит к замедлению реакции и образованию продукта прямого нуклеофильного замещения уходящей группы. Предложен механизм реакции расширения цикла, подтвержденный квантово-химическими расчетами, а также фактом ингибирования реакции расширения цикла в случае использования N(1)-метилзамещенных субстратов.
Разработан новый общий метод получения 2,3-дигидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции термического элиминирования метанола от 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов. С использованием 1Н ЯМР спектроскопии проведена оптимизация условий этого синтеза.
Показано, что 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1/-/-1,3-диазепин-2-оны в присутствии кислотного катализатора в результате сужения цикла превращаются в практически неизвестные Л/-карбамоил-1/-/-пирролы.
Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 2,3-д и гидро-1/-/-1,3-диазепин-2-онов под действием оснований, приводящая к сужению цикла и образованию 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1/-/-пиррол-2-онов. На основании квантово-химических расчетов предложен синхронный механизм протекания этой перегруппировки.
Практическая значимость. Разработана новая общая стратегия синтеза моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов, основанная на реакции расширения цикла 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов под действием нуклеофильных реагентов. Показано, что полученные 1,3-диазепин-2-оны легко подвергаются реакциям сужения цикла, что открывает большие возможности для синтеза ранее малоизвестных функционально замещенных производных пиррола. Разработанные методы имеют общий характер и могут быть широко использованы в синтетической органической химии. Найденные закономерности реакций расширения и сужения циклов представляют интерес для теоретической органической химии. На основе разработанных методов осуществлен синтез 57 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность проявления ими разнообразных видов биологической активности.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 2 статьи в международных журналах, рекомендованных ВАК, 11 тезисов докладов (из них 6 на международных конференциях).
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 3-ей Международной конференции "Химия гетероциклических соединений" (Москва, 2010), 14-ой Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и
комплексообразования" (Москва, 2011), 23-м Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений (Шотландия, Глазго, 2011 г.), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории Бутлерова (Казань, 2011), 5-ой молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), 6-ой Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Украина, Харьков, 2012 г.). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу моноциклических 1,3-диазепинов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, список литературы и выводы.
![Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов](/i/i/4322/391024.png "Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов Береснев Вячеслав Александрович")
