Содержание к диссертации
Введение
CLASS ГЛАВА 1. Обзор литературы по теме «Синтез и свойства этинилиндолов и их производных CLASS » 7
1.1. Методы получения этинилиндолов и их производных 8
1.1.1. Способы, заключающиеся в преобразованиях связанных с индольным ядром заместителей 8
1.1.1.1. Реакция элиминирования 8
1.1.1.2. Реакция фрагментирования (3-хлоракролеинов и К-ацил-3-(хлорвинил)индолов 10
1.1.1.3. Синтез этинилиндолов блицпиролизом 13
1.1.1.4. Синтез этинилиндолов обратной реакцией Фаворского 15
1.1.1.5. Синтез этинилиндолов из силилиндолилацетиленов 17
1.1.2. Медоды, основанные на введении готового ацетиленового фрагмента в индольный цикл 19
1.1.2.1. Синтез ацетиленовых производных индолилгалогенидов 19
1.1.2.2. Синтез ацетиленовых производных индола реакцией внутримолекулярного циклоприсоединения 28
1.2. Превращения на основе этинилиндолов и их производных 30
1.2.1. Реакции с сохранением тройной связи 30
1.2.2. Реакции с участием индольного ядра 34
1.2.3. Реакции присоединения по тройной связи 35
1.2.4. Реакции циклообразования с участием индолилацетиленов 36
1.3. Заключение 42
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 43
2.1. Ацетиленовая фрагментация индолиновых енаминокетонов. Вероятный механизм реакции и область ее применения 44
2.2. Синтез этинилиндолов 49
2.2.1. Енаминокетоны индольного ряда 49
2.2.2. Синтез 5-нитро-1-метил-2-этинилиндола 61
2.2.3. Ацетиленовая гетероциклизация 63
2.2.3.1. Конденсация основания Фишера с о-нитрофталоилхлоридами 64
2.2.3.2. Синтез 2-нитро-1,4-диэтини л бензол а 70
2.2.3.3. Синтез 2-нитро-1,3-диэтинилбензола 71
2.2.3.4. Синтез 2-амино-1,4-диэтинилбензола 72
2.2.3.5. Синтез 6-этинилиндола 76
2.3. Превращения с участием полученных ацетиленовых соединений 79
2.3.1. Реакции замещения по метиновому атому углерода 19
2.3.2. Синтез 2-(Ы-морфолино)метил-6-[3-(М-морфолино)-пропин-1-илиндола 85
2.3.3. Аминометилирование индолилацетиленов 88
2.4. Дополнительные данные о применении реакции ацетиленовой фрагментации индолиновых енаминокетонов 93
2.5. Результаты биологических испытаний 102
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 108
3.1. Гетарилкарбоновые кислоты 108
3.2. Нитрофталевые кислоты 113
3.3. Синтез ацильных производных основания Фишера 114
3.4. Синтез моноарил- и моногетарилацетиленов 119
3.5. Ацилирование основания Фишера нитрофталоилхлоридами 121
3.6. Синтез нитродиэтинилбензолов 123
3.7. Реакция ацетиленовой гетероциклизации 124
3.8. Синтез оснований Манниха и окислительная димеризация 126
3.9. Синтез 2-(Ы-морфолино)метил-6-[3-(Ы-морфолино)-пропинил] индола 129
3.10. Аминометилирование индолилацетиленов 131
Выводы 136
Список литературы 138
- Реакция элиминирования
- Реакции циклообразования с участием индолилацетиленов
- Ацетиленовая гетероциклизация
- Дополнительные данные о применении реакции ацетиленовой фрагментации индолиновых енаминокетонов
Введение к работе
Актуальность темы. Ацетиленовые производные индола являются ценнейшими полупродуктами, так как они вступают в огромное количество самых разнообразных превращений, протекающих либо с участием ацетиленового фрагмента, либо индольного ядра. Еще одно из интереснейших и перспективных направлений, существенно расширяющих область практического применения этих соединений, которому в последнее время уделяется все большее внимание, заключается в синтезе на их основе различных конденсированных многоядерных гетероциклических систем. Примером служит получение 4-хлор-пиридазиноиндолов, 1-оксопиранов, у- и Р-карболинов, индолилкарбазолов. Некоторые из перечисленных выше структур представляют огромный интерес, так как входят в состав природных алкалоидов и антибиотиков, обладающих значительным биологическим действием.
Полезные свойства индолилалкинов не ограничиваются только их огромным синтетическим потенциалом. Так, в результате недавно проведенных исследований на основе индолилацетиленов были получены вещества с ярко выраженным профилактическим и терапевтическим эффектом, проявляемым при лечении воспалительных процессов, заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы, ожирением, диабетом, аллергией. Некоторые из ацетиле-нилиндолов повышали скорость приживания трансплантированных органов, проявляли высокую противоопухолевую активность, оказывали стимулирующее действие на рецепторы центральной нервной системы.
С учетом вышесказанного не будет преувеличением утверждение, что соединения, сочетающие в себе свойства индола и ацетилена одновременно, а также полученные на их основе различные производные представляют несомненный интерес как в научном, так и практическом плане.
В свою очередь, особую привлекательность среди производных индола содержащих в своем составе высоконенасыщенные группировки, имеют родоначальники этого гомологического ряда - этинилиндолы, так как наличие в ин-дольном ядре терминальной ацетиленовой группы существенно расширяет рамки практического применения данного класса соединений. В этой связи синтез этинилиндолов является одним из приоритетных направлений. На сегодняшний день в литературе имеются сведения о методах их получения. Однако применение большинства из них либо сопряжено с рядом затруднений, либо не всегда обеспечивается хороший выход целевых соединений. Поэтому данная проблема не потеряла своей актуальности до сих пор, а ее решение, учитывая большие синтетические возможности этих структур - научной и практической значимости.
Цель работы заключалась в разработке новых методов синтеза этинилиндолов, их превращениям и изучении биологических свойств полученных соединений.
Научная новизна. С помощью реакции ацетиленовой фрагментации аци-льных производных основания Фишера получен неизвестный ранее 5-нитро-1-
метил-2-этинилиндол.
Впервые гетероциклизацией 2-ацетиламино-1,4-диэтинилбензола, осуществлен синтез также ранее неизвестного 6-этинилиндола. До этого реакция внутримолекулярного циклоприсоединения амино- и ацетамидной групп по вици-нальной тройной связи применялась только для получения функциональноза-мещенных по метиновому атому углерода индолилацетиленов.
Разработан метод получения 2-нитро-1,3-диэтинил- и 2-нитро-1,4-диэти-нилбензолов. Последний является исходным соединением для синтеза 6-этинилиндола.
Изучены некоторые химические превращения с участием полученных этинильных производных, протекающие с сохранением тройной связи: амино-метилирование, окислительное сдваивание, селективное восстановление нитро-группы.
Показано, что 2-амино- и 2,6-диаминометилацетиленилиндолы вступают в реакцию конденсации по положению 3 индольного ядра с сохранением тройной связи.
Практическая значимость работы. Разработаны два новых метода получения неизвестных ранее этинилиндолов, которые могут быть использованы в синтезе самых разнообразных соединений, представляющих интерес для изучения биологических и других свойств.
Расширены границы применения реакции внутримолекулярной цикло-конденсации и показано, что она может рассматриваться также как способ синтеза и терминальных ацетиленовых производных индольного ряда.
На примере синтеза 4-этинилпиридина и 1-метил-З-этинилпиразола показано, что реакция ацетиленовой фрагментации представляет собой универсальный способ получения этинильных производных и других азотсодержащих гетероциклов.
Изучена биологическая активность синтезированных соединений и найдено, что 1,3,3-триметилацилидениндолины, содержащие ацилы изоникотино-вой, 1-метилпиразол-З-карбоновой, индол-2-карбоновой и 5-нитро-1-метилин-дол-2-карбоновой кислот проявляют ярко выраженную пестицидную и ростре-гулирующую активность, а аминометильные производные 5-нитро-1-метил-2-этинилиндола обладают антимикробным действием. У ряда производных 1-метил-З-этинилпиразола (данные соединения получены в лаборатории спин-ме-ченных ацетиленовых соединений ИХКиГ СО РАН) выявлены антиаритмические и антигипоксические свойства.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа объемом 156 страниц состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу и свойствам этинилиндолов и их производных, обсуждения полученных результатов, сведений о биологических свойствах синтезированных соединений, экспериментальной части и выводов. Содержит 17 таблиц. Библиография включает 177
наименований.
Реакция элиминирования
Реакция элиминирования вицинальных и геминальных дигалогенидов, образующихся из соответствующих арилметилкетонов или виниларенов, в присутствии сильного основания является одним из наиболее распространенных способов получения терминальных арил- и гетарилацетиленов [9, 36-44]. Одними из первых такой подход с целью синтеза этинилиндолов был опробован И.Л. Котляревским и Л.А. Павлюхиной, для чего на 1-метил-5-ацетил-индол 1, взятый в качестве исходного соединения, действовали последовательно пятихлористым фосфором и амидом натрия. Однако все предпринятые ими в данном случае усилия по превращению находящейся в индольном ядре ацетильной группы в этинильную оказались напрасными [1]. Поставленную задачу авторы вышеупомянутого исследования решили, обратившись к реакции дегидрирования производных индолина, позволяющую с хорошими выходами осуществлять синтез различных функциональнозаме-щенных индолов [45, 46]. В соответствии с этим методом трансформации, проводимой в бензоле в присутствии двуокиси марганца, подвергался 1-метил-5-этинилиндолин 4, что приводило с высоким выходом к 1-метил-5-этинилин-долу 2. При повышенной температуре время реакции дегидрирования сокращалось в несколько раз без уменьшения выхода целевого продукта [1]. Ключевой 1-метил-5-этинилиндолин 4 был получен Котляревским И.Л. и Павлюхиной Л.А. с выходом около 45% традиционным путем - обработкой сначала пятихлористым фосфором в абсолютном тетрагидрофуране, а затем амидом натрия в жидком аммиаке 1-метил-5-ацетилиндолина 3 [39]. Элиминированием индолилвинилгалогенидов, проводимом Аланом Ко-зиковским с сотрудниками в рамках исследования, посвященного синтезу промежуточных продуктов биосинтеза алкалоидов спорыньи, были получены 4-этинилиндол 9 и третичный ацетиленовый спирт 10 [47]. Исходными соединениями служили 4-(2-бромэтенил)индол 7 и 4-(2,2-дибромэтенил)индол 8.
Первый образуется с выходом 50% действием на 4-формилиндол 5 дигексиламида лития в бромистом метилене с последующей обработкой спирта 6 цинковой пылью в уксусной кислоте, а второй - с выходом 90% при действии на фор-мильное производное 5 (дибромметилен)трифенилфосфином, получаемым in situ из четырехбромистого углерода и трифенилфосфина. Элиминирование винилиндола 7, проводимое трет-бутиллитием в присутствии [(трет-бутилдиметилсилил)окси]ацетона протекало неоднозначно, приводя к смеси различных продуктов, в которой содержится 45% винильных производных, примерно 10% 4-этинилиндола 9 и еще около 5% ацетиленового спирта 10. Обработка же винилбромида 8 н-бутиллитием в тетрогидрофуране при очень низкой, порядка -78 С, температуре в атмосфере аргона давала с ко Р-Хлоракролеины или а, Р-ненасыщенные Р-хлоральдегиды, образующиеся в результате гидролиза иммонииных солей, получаемых при взаимодействии комплекса Вильсмайера с алкил- либо арилкетонами, в щелочной среде превращаются с хорошими выходами в соответствующие ацетиленовые производные [48-51]. Этим путем Суворовым Н.Н., Каменским А.Б., Смушкевичем Ю.И. и Лифшицем А.И. была решена задача синтеза 3-этинилиндола 14. Для этого взятый в качестве исходного 3-ацетилиндол 11 конденсировали с комплексом Вильсмайера, приготовленного из пятихлористого фосфора и ДМФА. На образующуюся в таких условиях иммонийную соль 12, не выделяя ее из реакционной смеси, действовали насыщенным холодным раствором бикарбоната натрия, что приводило с выходом 60% к 3-индолилхлоракролеину 13, щелочной гидролиз которого, осуществляемый при температуре 0-5 С в диоксане в присутствии каталитического количества триметилбензиламмонийхлорида, давал с выходом 34%), считая на акролеин 13, 3-этинилиндол 14 [2].
Попытки же синтеза последнего обработкой непосредственно 3-ацетилиндол а 11 сначала пятихло-ристым фосфором, а затем амидом натрия оказались безрезультатными [52]. Аналогичным образом индолилхлоракролеины 17 и 18, образующиеся соответственно из N-замещенных 3-ацетилиндолов 15,16, трансформированы с выходами 30-35%) в 1-ацетил- и 1-бензил-З-этинилиндолы 19, 20 [52, 53]. Этими же авторами щелочным фрагментированием индолилхлоракро-леинов 24-26, получаемых в результате взаимодействия соответственно кетонов 21-23 с реагентом Вильсмайера, приготовленным из пятихлористого фосфора и диметилформамида, осуществлен с выходами 35, 8% и 80% синтез замещенных по метиновому атому углерода 3-индол ил ацетиленов 27-29. Два первых являются индольными аналогами толана - дифенилацетилена, соединения, применяемого в качестве сцинтиллятора, а последний представляет собой индольный аналог карлина-оксида - 2-фурилбензилацетилена, входящего в состав эфирного масла, выделенного из корней растения Carlina acauera и обладающего антибиотическими свойствами [52- Авторами упомянутых выше исследований было также установлено, что конденсация замещенных по первому положению индольного цикла кетонов 11, 15 и 30 с комплексом Вильсмайера вела не только к индолилхлоракролеи-нам, но также и к Ы-ацил-3-(1-хлорвинил)индолам 31-33, выделенными с невысокими, около 10%, выходами. Их щелочной гидролиз в присутствии каталитического количества триметилбензиламмонийхлорида приводил к 3-этинилин-долу 14 и 3-индолилфурфурилацетилену 39, выходы которых составили 30 и 4% соответственно. Образования же индолилацетиленов, содержащих заместители у индольного азота, в этих условиях не наблюдалось. Полученные данные позволили выдвинуть предположение, что происходящее в данном случае превращение хлорвинилиндолов 31-33 в алкины 14 и 39, начинаясь с нуклеофильной атаки ацильного атома углерода, протекало через
Реакции циклообразования с участием индолилацетиленов
Повышенный интерес к ацетиленилиндолам, как показал анализ литературных данных, связан также с их способностью трансформироваться в определенных условиях в циклические продукты. Данное обстоятельство открывает большие возможности и создает хорошую альтернативу для синтеза полициклических систем, многие из которых являются аналогами природных структур, а также обеспечивает потенциальный доступ к новым соединениям гетероциклического ряда. В качестве одного из примеров вышесказанного служит образование, правда с невысоким, составившим всего 15%, выходом 2,5-бис(3-индол-ил)тиофена 197, которое наблюдалось в результате проводимого в автоклаве при температуре 100 С в течение 100 часов взаимодействия диацетилена 154 с сероводородом или с образующими его в ходе реакции веще-ствами [3]. Нагреванием в толуоле при температуре 75-100 С (2-индолил)-1-фенил-сульфонилацетилена 198 и метил-3-(2-индолил)пропиолата 199 получены с выходом 60-65% 2,3-диметоксикарбонил-4- и 2,3-дифенилсульфонил-4-(2-индо-лил)карбазолы 200, 201. Время циклообразования составило 1 час для первого и 12 часов для второго соединений. Попытки же бициклизации в аналогичных условиях 2-ацетиленилиндолов 147,148, содержащих у троесвязанного атома углерода фенильную и аминоалкильную группы, проводимые параллельно, окончились безрезультатно [14].
Конденсацией 4-этинил-З-индолилацетонитрилов 65, 66 с дизамещенны-ми ацетиленами получены различные циклические производные, являющиеся синтетическими аналогами алкалоидов спорыньи [9]. Реакция, проводимая в атмосфере азота, освещении реакционной массы вольфрамовой лампой Sylvania ELH 300 W при температуре 65-70 С в тетрагидрофуране и катализируемая ци-клопентадиенилом кобальта, приводила к образованию индолохинолинов 202-211. Некоторые из них, наблюдаемые только в сырой реакционной смеси, при попытке их получения в свободном виде, подвергались десилилировапию по восьмому положению цикла, превращаясь в соединения 212-216. Вещества 208, 209, в свою очередь, как было установлено с помощью спектральных методов исследования, под действием кислорода воздуха частично, а 207 полностью, изомеризовались в индолохинолоны 218-220. Примером внутримолекулярного присоединения по тройной связи служит осуществленная Приходько Т.А., Василевским С. Ф., Шварцбергом М.С. гетероциклизация 3-альдоксимов 221-223, содержащих в соседнем с альдокси-мным фрагментом положении различные замещенные ацетиленовые группы. Их замыкание происходило с разной скоростью. Соединения 221 и 223, образующиеся при взаимодействии 1Ч-метил-3-формил-2-индолилацетиленов 170, 172 с гидроксиламином в кипящем этаноле, сразу же превращались в N-окиси-у-карболинов 224, 226 с выходами 85 и 45% соответственно. Аналогичная обработка в тех же условиях альдегида 171 приводила, в основном, к оксиму 225, выделенному в этом случае в свободном виде. Его последующая циклизация, проводимая в атмосфере аргона в пиридине или толуоле, происходила гораздо труднее и оказалась возможной только при более высокой температуре, порядка 110-115 С. Выход пиридин-]М-оксидного цикла 225 в этом случае составил 85%. Взаимодействие POCI3 с окисидами 224, 226 давало с выходами 60-10% у-карболины 227 и 228 [5].
В результате взаимодействия З-алкинил-Ы-фенилсульфонилиндолов 119-127 с аммиаком, проходящем в метаноле, и последующей 20-ти часовой выдер жке при температуре 90 С Аббиати Дж. с сотрудниками получены с выходами 30-80% различные Р-карболины 229-239. В связи с тем, что р-карболины входят в состав многих природных алкалоидов, а ряд этих соединений обладает существенным биологическим действием, поиск новых методов их синтеза является на сегодняшний день весьма актуальным [12]. Образование только карболинов со свободным четвертым положением, либо смеси замещенных и незамещенных по атому азота гетероциклов, связано, как считают авторы вышеупомянутого исследования, с тем, что при данных условиях в одних случаях снятие N-бензилсульфонильной защиты предшествовало процессу гетероциклизации, а в других сопровождало его. Склонность к внутримолекулярному присоединению по тройной связи с замыканием в шестичленное кольцо проявляли также другие вицинальнозаме-щенные индолилацетилены. Например в исследовании [6] сообщается, что аце тиленилкарбоновая кислота 169 при десятиминутной выдержке в инертной атмосфере в кипящем пиридине в присутствии фенилацетилена и полуиодистой меди превращалась с выходом 65% в 1-оксопираноиндол 240, а гидразид 168, в свою очередь, в результате часового нагревания с полухлористой медью в ди-метилформамиде при температуре 140-145 С в токе аргона трансформировался в 1-оксопиридазиноиндол 241. Из-за сильного осмолення, сопровождавшего реакцию в этом случае, его выход не превышал 25%. Нагревание последнего с РОСЬ в течение 45 минут приводило с выходом около 65% к 1-хлорпиридази-ноиндолу 242. Исходя из вышеизложенного, не будет преувеличением утверждение, что огромный интерес, проявляемый к этинилиндолам и их производным, вполне обоснован. Как видно из обзора литературы, разработанные на сегодняшний день методы позволяют получать как этинилиндолы, так и их производные, содержащие фрагмент с тройной связью во втором, третьем, четвертом и пятом положениях индольного ядра. В то же время пока неизвестны соединения, которые содержали бы алкинильную группировку в других положениях цикла. Из обзора литературы также следует, что практически все способы синтеза этинилиндолов основаны на преобразованиях функциональных группировок, связанных непосредственно с индольным ядром.
Введение же в молекулу индола готового ацетиленового фрагмента, либо применение в качестве ключевых соединений о-аминоарилдиацетиленов приводит к замещенным по метиновому атому углерода индолилацетиленам. Единственным универсальным методом, дающим возможность получать индолилалкины, содержащие фрагменты либо с терминальной, либо с неконцевой тройными связями, является реакция щелочного фрагментирования Р-хлоракролеинов. Способность этинилиндолов и их производных вступать в самые разнообразные превращения, проходящие как по ацетиленовой группе, так и по ин-дольному ядру, открывает поистине неограниченные возможности для практического применения этого класса соединений. Имеющиеся сведения о способах получения и практического применения ацетиленилиндолов все же не дают оснований считать, что данная область исследований себя исчерпала. Особенно важным нам представляется поиск новых методов синтеза структур, сочетающих в себе свойства индола и ацетилена одновременно. Вот почему именно это направление и положено в основу нашей работы.
Ацетиленовая гетероциклизация
Большие затруднения, с которыми мы столкнулись при получении ключевых енаминокетонов индольного ряда, стали причиной поиска иных путей синтеза этинилиндолов. Как уже сообщалось ранее, некоторые ацетиленилин-долы получены с помощью реакции внутримолекулярного присоединения аминогруппы по соседней тройной связи (см. разд. 1. 1.2. 2.). Мы предположили, что если аналогичным трансформациям подвергнуть ароматические о-амино-диацетилены XI, то это позволит осуществить циклизацию с одновременным этинилированием. о-Аминодиацетилены XI, в свою очередь, могут быть получены из о-нитродиэтинилбензолов X, а последние - методом ацетиленовой фрагментации из соответствующих нитробис(1,3,3-триметилиндолинов-2-шшден-ацетил)бензолов IX (схема 15). Такой подход, с нашей точки зрения, открывает хорошие перспективы для синтеза прежде всего производных индола XII, содержащих терминальную ацетиленовую группу в бензоидной части молекулы . В соответствии со схемой 15 исходными соединениями для получения ключевых нитробис(ацилидениндолинов) служили нитродикарбоновые кислоты 272-274, дихлорангидриды которых 275-277 вводились во взаимодействие с основанием Фишера 243. Превращение кислоты 272 в дихлорангидрид 275 осуществлялось нами путем ее нагревания с хлористым тионилом в бензоле и облегчалось в значительной степени добавлением каталитического количества диметилформамида. Последующее ацилирование метилениндолина 243 проводилось в бензоле, а для связывания выделяющегося в ходе реакции хлористого водорода использовался триэтиламин. Выход ранее неизвестного соединения 278 в этих условиях составил 75% (схема 16).
После завершения нашего исследования в печати появилось сообщение, авторы которого, используя в качестве исходного соединения 2-нитро-4,5-дихлорфенилуксусную кислоту, осуществили синтез 5,6-дихлор-2-этинилиндола. Разработанный ими метод заключался во взаимодействии хлорапгидрида этой кислоты с триметилсилилацетиленом в присутствии А1СЬ и последующем восстановлении нитрогруппы металлическим железом в АсОН, что приводило соответственно к образованию 1-(2-амино-4,5-дихло-рфенил)-4-(триметисил)-3-бутин-2-ону. Последний же в присутствии IN NaOH в метаноле превращался с выходом 55%, считая на кислоту, в этинилыюе производное [18]. Принципиальная разница данного метода от предлагаемого нами состоит, во-первых, в том, что в молекулу вводился уже готовый ацетиленовый фрагмент, а во-вторых, циклообразование происходило не в результате присоединения аминогруппы по вицинальной тройной связи, а за счет ее внутримолекулярной конденсации с находящемся в боковой цепи карбонильным фрагментом. Взаимодействие индолина 243 с 2-нитроизофталоилхлоридом 276, полученным нами по методу [135] плавлением 2-нитроизофталевой кислоты 273 с пятихлористым фосфором, приводило к соединению 279 (схема 17), которое также ранее не было описано. В данном случае наилучший результат достигался при проведении ацилирования в хлороформе с использованием в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода NaHCCb. В этих условиях образование диацильного производного 279 происходило с выходом около 40%. Отметим также, что в присутствии карбоната натрия выход целевого продукта резко падал. Структура соединений 278 и 279, первое из которых представляет собой оранжевые, а второе желто-зеленые кристаллы, была подтверждена спектральными методами исследований, а также результатами элементного анализа.
Из анализа их спектров ЯМР Н (таблица 6) следует, что молекулы этих веществ существуют в виде двух изомеров. На это указывает несовпадение химических сдвигов эквивалентных протонов структур 1 и 2, обусловленное, на наш взгляд, также как и в случае енаминокетонов индольного ряда, различной пространственной ориентацией метиленовых протонов и атомов кислорода карбоксильных групп относительно метальных заместителей индолиновых ядер. В структуре 1, на долю которой приходится 75-80% от всего количества, что следует из срав
Дополнительные данные о применении реакции ацетиленовой фрагментации индолиновых енаминокетонов
Применение реакции ацетиленовой фрагментации индолиновых енаминокетонов позволяет осуществить синтез этинильных производных и других азотсодержащих гетероциклов. Наглядной иллюстрацией тому является получение нами данным методом 4-этинилпиридина 317 и 1-метил-З-этинилпира-зола 318. Эти хорошо известные из литературы соединения интересны тем, что они нашли широкое применение в науке и технике [153-161]. Необходимые для синтеза 4-этинилпиридина 317 и 1-метил-З-этинилпи-разола 318 енаминокетоны 313, 316, получены взаимодействием основания Фишера 243 с хлоранигидридами изоникотиновой 312 и 1-метил-З-пиразолкар боновой 315 кислот в присутствии в качестве акцептора выделяющегося в ходе данной реакции хлористого водорода триэтиламина (схема 33). Хлорангидрид 312, выделение которого в свободном виде представляет собой очень длительный процесс [162, 163], получен нами по методу [164], заключающемуся в обработке изоникотиновой кислоты 310 в течение трех часов сначала тионилхлоридом в бензоле, а затем триэтиламином. Далее к образующемуся в этих условиях in situ из хлоргидрата 311 и вполне пригодному для последующего ацилирования хлорангидриду 312 прибавляли при внешнем охлаждении водой основание Фишера 243. Наибольший выход соединения 313, составлявший около 40%, с минимальным содержанием в нем примесей, наблюдался при проведении конденсации без всякого растворителя. В бензоле или хлороформе, вследствие образования большого количества смолообразных веществ, его выход не превышал 15-25%. Ацилирование основания Фишера 243 1-метил-З-пиразолоилхлоридом 315, полученным нами по методу [165] нагреванием кислоты 314 с хлористым тионилом, проводилось в бензоле, а выход соединения 316, независимо от применяемых температурных условий, составлял 52-53%. Строениие соединений 313 и 316 было подтверждено спектральными данными и результатами элементного анализа, приведенными в экспериментальной части .
Спектр ЯМР Н первого вещества показал, что оно, по-видимому, также существует в форме двух изомеров в соотношении 4:1. Преобладающей формой является та, в которой сигналы протонов эквивалентных гем-метиль-ных и N-метильной групп проявляются в виде синглетов при 1,82 и 3,30 м.д. Присутствующие же в спектре дополнительно два менее интенсивных сигнала в виде синглетов при 1,44 и 3,65 м.д., с учетом практически одинаковой разницы в значениях химических сдвигов между парой сильнопольных и более сла-бопольных синглетов принадлежат, скорее всего, сигналам эквивалентных протонов второй изомерной формы. Соединение 316 существует только в одной геометрической форме, что следует из его спектра ЯМР Н, в котором гем-метильные протоны проявляются лишь в виде одного синглета при 1,78 м.д. Сигналы других характерных протонов обнаруживаются только в виде синглетов при 3,33, 3,93 и 6,34 м.д. Первые два принадлежат сигналам протонов N-метильных групп индолинового и пиразольного фрагментов соответственно, а последний - сигналу одиночного метиленового протона. Семичасовое нагревание енаминокетона 313 с хлорокисью фосфора и последующий гидролиз 10% водным раствором едкого натра, взятым в трехкратном избытке по отношению к РОСІз, приводило с-выходом 35%) к 4-этинил-пиридину 313 (схема 34), представляющему собой белые, быстро темнеющие на воздухе иглы. Проведение гидролиза двухкратным избытком 10% щелочи снижало выход этинильного производного на 25%). При использовании более крепкого водного едкого натра, либо 10%) раствора КОН оказалось невозможным выделить из реакционной массы чистое вещество вследствие его сильного осмолення.
Аналогично енаминокетону 245 при нагревание пиридиноацилидениндо В литературных источниках отсутсвовали сведения о физических константантах данных соединений. лина 313 с хлорокисью фосфора в ТГФ также наблюдалось выпадение осадка, обработка которого раствором едкого натра приводила к соединениям 317 и 244, что подтверждается данными спектрального анализа продуктов щелочного фрагментирования. Однако предпринятые нами попытки выделить промежуточно образующуюся индолениниевую соль в данном случае око-нчились безрезультатно, так как она оказалась неустойчивым на воздухе соединением. 1-Метил-З-этинилпиразол 318 - чуть желтоватая, быстро темнеющая на воздухе жидкость, получен с выходом 57% соответственно из енаминокетона 316 путем его нагревания сначала с хлорокисью фосфора в течение 15 часов и последующей затем обработкой реакционной массы 10% водным раствором едкого натра (схема 34). Намного хуже оказались результаты при проведении гидролиза 20% NaOH. Образующиеся в этом случае в большом количестве смолообразные примеси сильно затрудняли выделение и очистку интересующих нас продуктов, приводя, в конечном итоге, к уменьшению их выхода на 25-30%. Образование в условиях ацетиленовой фрагментации соединений 317 и 318 подверждается спектральными данными и элементным анализом, которые приведенны в экспериментальной части диссертации. Известные на момент проведения нашего исследования из литературы способы получения 4-этинилпиридина 317 и 1-метил-З-этинил пиразол а 318 представлены в таблице 13.
