Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор синтез пирролидин-2-онов 7
1. Методы получения пирролидин-2-онов 7
1.1. Внутримолекулярная конденсация производных у-аминомасляной кислоты 7
1.2. Восстановление у-нитроэфиров 9
1.3. Внутримолекулярная циклизация соединений содержащих амидную группу 11
1.4. Другие реакции 13
1.5. Получение пирролидин-2-онов на основе пиразолинов 16
1.5.1. Диазосоединения в синтезе пиразолинов 17
1.5.1.1. Получение пиразолинов циклоприсоединением диазосоединений к ненасыщенным соединениям 17
1.5.1.2. Каталитическое 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам 31
1.5.2. Восстановление пиразолинов 34
1.5.2.1. Получение пирролидин-2-онов из эфиров пиразолинкарбоновых кислот 38
Глава 2. Обсуждение результатов 42
2.1. Катализируемое основаниями Льюиса 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам 42
2.2. Химические превращение метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот 65
2.3. Исследование биологической активности синтезированных соединений 70
2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с 5-амино-экзо-З-
использованием компьютерной системы PASS 5-амино-э/сзо-З-
2.3.2. Антидиабетическая активность азатрицикло[5.2.1.0 ' ]декан-4-она
2.3.3. Антиагрегационная активность азатрицикло[5.2.1.0 ' ]декан-4-она
2.3.4. Изучение биологической активности метилового эфира 3-(1- адамантилкарбонил)- 1і7-пиразол-5-карбоновой кислоты
ГЛАВА 3. Эспериментальная часть
Выводы
Список литературы
Приложения
- Внутримолекулярная конденсация производных у-аминомасляной кислоты
- Каталитическое 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам
- Химические превращение метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот
- Изучение биологической активности метилового эфира 3-(1- адамантилкарбонил)- 1і7-пиразол-5-карбоновой кислоты
Введение к работе
В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых регио- и стереоселективных методов построения пирролидинового цикла, так как наличие данного фрагмента в фармацевтических препаратах (пирацетам, оксирацетам, фенотропил) и физиологически активных веществах (домоевая кислота, оксазоломицин) обуславливает биологическую активность данных соединений. Особый интерес представляют З-аминопирролидин-2-оны, синтез которых перспективен в плане поиска и создания новых лекарственных препаратов широкого спектра действия.
Одним из наиболее удобных подходов к синтезу пирролидин-2-онов является каталитическое гидрирование эфиров пиразолинкарбоновых кислот, которые могут быть получены в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам.
В связи с этим важной задачей является исследование основных закономерностей каталитического 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи в присутствии оснований Льюиса (азот- и фосфорсодержащих соединений) с целью создания новых селективных методов построения пятичленных азотистых гетероциклов и разработка новых подходов к построению азотсодержащих гетероциклических структур, содержащих пирролидоновый фрагмент.
Работа состоит из трех основных глав: литературного обзора (глава 1), обсуждения полученных результатов и биологической активности синтезированных соединений (глава 2), экспериментальной части (глава 3), а также выводов, списка литературы и приложения.
В главе 1 рассмотрены методы получение пирролидин-2-онов, основной акцент сделан на обсуждении методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к ОС-связи олефинов и последующего гидрирования образующихся эфиров пиразолинкарбоновых кислот.
В главе 2 изложены результаты исследования по влиянию оснований Льюиса и растворителей на реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам. На основе 1-(1-адамантил)-2-диазоэтанона представлен синтез ряда новых представителей адамантансодержащих пятичленных азотистых гетероциклов. Приведены доказательства строения полученных соединений. Представлены результаты исследования биологической активности ряда синтезированных соединений.
Внутримолекулярная конденсация производных у-аминомасляной кислоты
В настоящее время большое внимание уделяется разработке регио- и стереоселективных методов построения пирролидин-2-онового цикла, который является фармакофорной группой ряда фармацевтических препаратов (пирацетам, оксирацетам, фенотропил) и определяет физиологическую активность многих веществ (домоевая кислота, оксазоломицин и т.д.) [72, 75, 93, 96-101].
Среди многочисленных методов синтеза пиразолинов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи принадлежит одно из ведущих мест [102, 103]. Известно, что применение кислот Льюиса в качестве катализатора реакции диазоэфиров или диазометана с сс,/?-ненасыщенными карбонильными соединениями позволяет получать пиразолины и пиразолы с высокими выходами [66, 72-75, 104, 105]. Несмотря на детальное исследование 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам различного строения, в литературе практически отсутствуют сведения о влиянии на данную реакцию оснований Льюиса, которые в отличие от кислот Льюиса не разлагают диазосоединения.
Также необходимо отметить, что использование методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам и последующего каталитического гидрирования образующихся эфиров пиразолинкарбоновых кислот является одним из удобных подходов к синтезу З-аминопирролидин-2-онов, перспективных в плане создания новых лекарственных препаратов широкого спектра действия.
В данной работе проведено детальное изучение влияния оснований Льюиса на ускорение взаимодействия диазокарбонильных соединений с алкенами. В качестве катализатора применялся ряд N-, Р-, S- и Sb-содержащих органических соединений (Et3N, Ме2МСбН5, пиридин, 2-метилпиридин, 2,2 - бипиридил, 4,4 -бипиридил, 2,4-лутидин, 2,6-лутидин, HCONMe2, Ph3P, Ph2PCH2CH2PPh2, (ї-РЮ)зР, (C6H5CH2)2S, Ph3Sb и др.), позволяющих наряду с селективностью наблюдать ускорение реакций по сравнению с отсутствием катализатора.
В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие метилдиазоацетата 1 с метилакрилатом 2, которое в бензоле при 60 С в течение 1 ч протекает достаточно медленно и дает смесь метиловых эфиров цис- 3, шранс-5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-ЗЛ-пиразол-3-карбоновой кислоты 3 и 5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-177-пиразол-3-карбоновой кислоты 4 с выходами 5, 10 и 11% соответственно. Образование метиловых эфиров г/ис-1-пиразолина 3 и wpawc-1-пиразолина 3 в ходе 1,3-Дшюлярного циклоприсоединения, а также продукта их изомеризации 2-пиразолина 4 фиксировали с помощью метода ЯМР Ни С, так как в настоящее время данный метод является наиболее удобным при изучении 1,3-Диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам и превращений образующихся пиразолинов. Соотношение и выход образующихся пиразолинов определяли на основании интегральных интенсивностеи сигналов метановых протонов при С(3) и С(5) в спектре ЯМР Н (CDCI3) при 5н = 5.19 м.д. для z/иопиразолина 3, 5н = 5.55 м.д. для транс-пиразолина 3 и 8Н = 4,49 м.д. для 1//-пиразолина 4 (внутренний стандарт толуол).
Образование цис- и транс- форм метиловогоэфира 5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-ЗііГ-пиразол-З-карбоновой кислоты 3 в ходе 1,3-диполярного циклоприсоединения, а также продукта изомеризации 5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-1/7-пиразол-3-карбоновой кислоты 4 установлено на основании спектров ЯМР Ни С. Отнесения сигналов были выполнены с использованием полученных из спектров H-COSY данных по связанности протонов в пределах спиновых систем [107, 108]. Корреляция химических сдвигов протонов и углеродных атомов, а также количество протонов присоединенных к атомам углерода установлено с помощью экспериментов HETCORR [109], DEPT [110] и JMODCH [111,112]. Константы lJCH получены из спектров ЯМР С без подавления по протонам, пространственная близость протонов оценена на основании ЯЭО в эксперименте NOEdif [113]. Конформационный анализ соединений был выполнен с использованием пакета Gaussian03 [114]. Оптимизацию геометрических параметров, решение колебательной задачи, расчет полной энергии и термодинамических поправок проводили в приближении B3LYP/6-311G( i, р) [115] в бензоле (є=2.247) с использованием модели поляризационного континуума Томаси (IEFPCM) [116]. Значения хим. сдвигов для стационарных точек рассчитаны методом GIAO [117, 118] в приближении B3LYP/6-31 \++G(d,p) в бензоле (є=2.247).
Наблюдение за соотношением сигналов в спектрах ЯМР С в ходе реакции в ампуле позволило однозначно отнести сигналы метоксикарбонильных групп (рис.1) к соединениям цис-Ъ (5 168.50, 52.51 м.д.), транс-Ъ (5 168.44, 52.55 м.д.) и 4 (5 162.82, 51.63 м.д. и 172.23, 52.31 м.д.).
Известно, что для 3,5-дизамещенных 1-пиразолинов характерно существование двух конформационных состояний конверта, в которых углеродных атом С(4) находится над плоскостью и под плоскостью образованной остальными атомами кольца [119]. Согласно данным микроволновой спектроскопии барьер инверсии 1-пиразолинового кольца для незамещенного 1-пиразолина составляет 1.33 кДж/моль [120]. Инверсия цикла в замещенных 1-пиразолинах ведет к различной стереохимической ориентации протонов при С(3), С(4) и С(5) углеродных атомах. Для изомера транс-Ъ быстрые в шкале времени ЯМР переходы между конформационными состояниями и их вырожденность приводит к тому, что метиленовые протоны при С(4) и метановые протоны при С(3) и С(5) в спектрах ЯМР !Н резонируют в виде двух триплетов 5 1.67, 5.10 (./=7.7 Гц) соответственно. Расчеты теории функционала плотности (метод B3LYP/6-311G(d,p)) геометрических параметров соединения транс-Ъ показали, что диэдральный угол между плоскостями С(1)-С(2)-С(3) и C(5)-N(2)-N(l)-C(3) составляет 21.6, атом С(4) отстоит от плоскости пиразолинового кольца на 0.35 А, что находится в хорошем соответствии с литературными данными [121, 122].
Каталитическое 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам
Модели, учитывающие специфическую сольватацию, предсказывают существенное увеличение скорости исследуемой реакции 1,3-циклоприсоединения по сравнению с газовой фазой. За счет невалентных взаимодействий пиридин изменяет электронные свойства исходных реагентов, благоприятствуя протеканию реакции.
Рассчитанные потенциалы ионизации для исходных реагентов хорошо воспроизводят экспериментально известные величины [132-139]. В среде бензола наиболее эффективным катализатором взаимодействия N2CHC02Me с метилакрилатом оказался PhNMe2. Поэтому в дальнейшем все реакции проводились с использованием именно этого катализатора (мольное соотношение олефин : диазосоединение : PhNMe2= 1:1: 0.05, бензол, 60С, 1 ч).
Изучение влияния природы исходных реагентов на направление реакции показало существенное влияние как структуры непредельных соединений, так и диазосоединений. Как и следовало ожидать, наименьшую активность проявили непредельные углеводороды. Так, в присутствии катализатора в выбранных нами условиях с N2CHC02Me и диазокетонами не реагировали 1-бутен, 2-метил-1,3 -бутадиен, стирол, циклогексен, норборнен, циклооктатетраен-1,3,5,7, 3-винил-4,5-дигидро-1Я-пиразол и пропаргиловый спирт.
При взаимодействии норборнена с N2CHC02Me наблюдается образование метилового эфира экзо-З -диазатрицикло Л.О ]дец-4-ен-5-карбоновой кислоты 5 с выходом 33%. При проведении реакции в среде пиридина при 80С выход пиразолина 5 составил 63%.
Методом масс-спектрометрии отрицательных ионов (ОИ) резонансного захвата электронов (РЗЭ) изучено образование ОИ молекулой пиразолина 5. Проведено сравнение с процессами диссоциации возбужденного состояния молекулы пиразолина и обнаружено сходство с процессами фрагментации молекулярного ОИ.
Можно полагать, что при фотолизе 5 первоначально могут образовываться радикалы Н», МеО», С02Ме«, (М-Н , (М-ОМе)» и Me02CCN2", которые будут в дальнейшем вступать в реакцию как с продуктами распада молекул при фотолизе, так и с молекулами растворителя. Поэтому ожидалось, что в продуктах фотолиза эти радикалы будут входить в состав вновь образующихся соединений. В продуктах фотолиза соединения 5 были обнаружены хромато-масс-спектрометрическим методом ряд соединений с молекулярными массами 94, 98, 152, 166, 182, 196, 198, 222, 224, 238, 252. Для ионов с m/z 94, 152, 166, 182, 196, 198 удалось определить элементный состав с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения: С7Н10; С9Н12О2; CsiHi40N2 (С10Н14О2); С10Н14О3; CioH]204; CioH1404 соответственно.
Если учесть, что при фрагментации соединения 5 в области энергий электронов 5 эВ кроме перечисленных выше радикалов образуются и нейтральные ненасыщенные углеводородные молекулы С7Н10 и С5Н8, которые легко вступают в реакции с радикалами, для них можно предположить следующие структуры: Появление в структурах радикала «СНгСОгМе и шестичленного цикла, вероятно, связано с взаимодействием бирадикала «« CCC Me и растворителя - циклогексана, приводящему к отрыву атомов водорода и образованию циклогексена. Кроме того, атомы водорода образуются на первоначальной стадии при фотолизе и способны реагировать с растворителем. Реакционная способность а,/?-ненасыщенных соединений, содержащих электроноакцепторные заместители, убывает в следующем ряду: метилвинилкетон метилакрилат акрилонитрил диметилмалеат метилметакрилат кротоновый и коричный альдегиды. Применение PhNMe2 в качестве катализатора при взаимодействии N2CHC02Me с метилвинилкетоном не значительно повышает общий выход продуктов циклоприсоединения (10%), но способствует селективному образованию 1//-пиразолина 7. О О Строение метилового эфира шранс-5-ацетил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-карбоновой кислоты 6 и метилового эфира 3-ацетил-4,5-дигидро-1//-пиразол-5-карбоновой кислоты 7 подтверждено данными спектроскопии ЯМР Ни С. Так, для транс-изомера 6 быстрые в шкале времени ЯМР переходы между конформациями приводят к тому, что метановые протоны при С(3) и С(5) в спектрах ЯМР Н резонируют в виде двух триплетов в области 5ц 5.54 и 5.34 м.д. В спектре ЯМР 1Л 2-пиразолина 7 сигналы протонов ацетильной группы проявляется при 8Н — 2.38 м.д., что с учетом литературных данных [141] для дизамещенных 4,5-дигидро-177-пиразолов указывает на сопряжение карбонильной группы с С=1Ч-связью. 1,3-Диполярное циклоприсоединение N2CHC02Me к акрилонитрилу в присутствии пиридина или гЧ,М-диметиланилина протекает с образованием смеси изомерных 2-пиразолинов 8 и 9 с общим выходом 53 и 51% соответственно.
Химические превращение метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот
При взаимодействии пиразола 32, содержащего в молекуле кето- и сложноэфирную группы, с эквимольным количеством LiAlHt в среде эфира восстанавливается первая и с выходом 33% образуется метиловый эфир 3-[1 адамантил(гидрокси)метил]-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты 34.
Применение 4.6-кратного мольного избытка ІЛАІН4 приводит к восстановлению также и сложноэфирной группы, и с выходом 68% получается 3-[1-адамантил(гидрокси)метил]-5-гидроксиметил-Ш-пиразол 35. Необходимо отметить, что ни в одном из опытов не наблюдалось образования продуктов гидрирования пиразольного цикла (производных пиразолина или пиразолидина). Характерной особенностью спектров ЯМР Н производных 1і/-пиразола 32-35 является заметное влияние заместителей в положениях 3 и 5 на химический сдвиг протона Н-4. Так, по сравнению с протоном Н-4 пиразола 32, имеющего вид синглета при 8Н = 7.43 м.д., сигналы аналогичных протонов соединений 34 и 35 наблюдаются в более сильном поле: при замене одной (5Н = 6.66 м.д., пиразол 34) или двух (8Н = 5.97 м.д., пиразол 35) карбонильных групп на группы СНОН и СН2ОН. Также необходимо отметить уширение сигнала Н-4 при наличии в положении 5 группы СООН (соединение 33) или СН2ОН (соединение 35). Структуры соединений 34 и 35 подтверждаются появлением в спектрах ЯМР !Н сигналов метиновых и метиленовых протонов групп СНОН и СН2ОН в области 5П 4.05-4.40 м.д., а в спектрах ЯМР 13С сигналов атомов углерода этих же групп при 5с 73.61, 77.21 и 57.96 м.д.
Таким образом, разработаны методы синтеза некоторых пятичленных азотистых гетероциклических соединений - синтонов для получения новых физиологически активных соединений. Как было показано ранее [153] смесь цис- и транс-5-амиш-экзо-З азатрицикло[5.2.1.0 ]декан-4-она 24 показала высокую биологическую активность, в частности антиаритмическую, ноотропную, противовоспалительную. При проведении дальнейших исследований было у становлено, что соединение 24 проявляет также антидиабетическую и антиагрегационную активность. Группой фармакологических исследований при лаборатории биоорганической химии Института органической химии УНЦ РАН проведен первичный скрининг антидиабетической и антиагрегационной активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6] декан- 4-она 24. Синтезированные соединения, содержащие норборнановый, адамантановый и алкильный фрагменты представляют значительный интерес для фармакологии как потенциально биологически активные соединения. Так как, ни одно химическое соединение невозможно исследовать экспериментально на все известные виды биологической активности и, вследствие наличия ограниченной экспериментальной базы, интересным представлялось комплексное исследование физиологической активности синтезированных веществ с использованием технологий компьютерного прогнозирования, в частности компьютерной системы PASS, которая была разработана в НИИБМХ РАМН, и в настоящее время позволяет прогнозировать более 3678 фармакологических эффектов и механизмов действия на основе структурной формулы химического соединения.
Проведенные расчеты с помощью данной системы показали, что синтезированные соединения 5, 24, 26, 27, 31, 34 могут проявлять различную активность (табл. 6). При анализе структур соединений и возможной проявляемой ими активности видно, что при замене в пиразолкарбоксилате адамантилкарбонильной группы 31 на пентадецильную 26 появляются активности связанные с работой дыхательной системы (антиаллергическая, антиасматическая, против хронических обструктивных заболеваний легких), а также антиметастатическая. Практически все соединения, кроме 26 и 5, обладают антивирусной активностью против различных групп вирусов, наиболее активным является пиразол 34, вероятно это связано с наличием двух гидроксильных групп в этом соединении. Для соединений содержащих норборнановый фрагмент 5, 24, а также для метил 4-пентадецил-4,5-дигидро-1//-пиразол-3-карбоксилата 26 характерно сосудорасширяющее действие (vasodilator). Антидиабетическая активность 5-амино-экзо-З "У (л азатрицикло [5.2.1.0 ]декан-4-она Сахарный диабет вызывали внутрибрюшинным введением стрептозотоцина в дозе 80 мг/кг 3-недельным крысятам. Исследуемое соединение вводили перорально в эффективной ноотропной дозе (23 мг/кг) в течение 14 дней. За ходом развития диабета следили по повышению содержания глюкозы в крови , по увеличению потребления воды и диуреза, снижению массы тела. На 7 и 14 день в крови определяли уровень глюкозы ферментативным методом с использованием стандартного набора реагентов для фотометрического определения «Глюкоза-ФКД» (ООО «Фармацевтика и клиническая диагностика», г. Москва) и уровень амилазы оптимизированным энзиматическим кинетическим методом с применением набора «а-Амилаза-Ольвекс» (ООО «Ольвекс Диагностикум»).
Изучение биологической активности метилового эфира 3-(1- адамантилкарбонил)- 1і7-пиразол-5-карбоновой кислоты
Спектры ЯМР ІН и 13с регистрировали на спектрометре «Bruker АМ-300» (300.13 и 75.47 МГц соответственно) в CDCI3, C6D6, CD3OD, ДМСО-а6, D20, внутренний стандарт — Me4Si. ИК-спектры записаны на приборах "UR - 20" и "Specord М-80" в тонком слое или вазелиновом масле. Температуры плавления определяли на микростолике "Boetius". Масс-спектры получали на спектрометре высокого разрешения фирмы «Thermo Finnigan MAT 95 ХР» при ионизирующем напряжении 70 эВ (температура ионизирующей камеры 250С, температура прямого ввода 50-270 С, скорость нагрева 10 С/мин) и на жидкостном хромато-масс-спектрометре «Shimadzu LCMS-2010EV» в режиме химической ионизации при атмосферном давлении. ТСХ-анализ проводили на хроматографических пластинках Silufol фирмы «Kavalier». Препаративное разделение осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (фирма Lancaster, 70-230 mesh).
Очистку и осушку растворителей (бензол, метиловый спирт, этиловый спирт, этилацетат, диэтиловый эфир, изопропиловый спирт, третбутиловый спирт, пиридин, нитробензол, толуол, хлористый метилен, ДМСО, ДМФА) проводили по известным методикам [149, 154]. Норборнен - производства фирмы "Aldrich" чистотой 98%. 1-Адамантилкарбонилдиазометан использовали производства Пермской государственной фармацевтической академии.
К-Нитрозо-ІЧ-метилмочевина [155]. Смесь 100 г (1.48 моля) гидрохлорида метиламина и 300 г (4.99 моля) мочевины в 400 мл воды кипятили при слабом нагреве в течение 3 час. В полученном растворе растворили 110 г (1.59 моля) нитрита натрия и охладили его до -10С. Затем при интенсивном перемешивании и температуре в колбе не выше 5С прикапали 710 г 15%-ного раствора H2SO4. Выпавшую N-HHTpo30-N 85 метилмочевину отфильтровали и промыли холодной водой. Выделили 100 г (66%) г4-нитрозо-М-метилмочевины.
Метилдиазоацетат [156]. В двухлитровую четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и трубкой для подачи аргона поместили 126 г (1.00 моля) хлористоводородной соли метилового эфира глицина в 250 мл воды и смешали его с 600 мл CH2CI2. Затем реакционную массу охладили до -5 С и при перемешивании прибавили холодный раствор 83 г (1.2 моля) NaNC 2 в 250 мл воды. Затем при перемешивании и температуре -9С прибавили 95 г 5%-го раствора H2SO4. Через 10 мин отделили органический слой и промыли его 1 л холодного раствора NaHCCb до нейтральной реакции водного слоя. Отделили золотисто-желтый органический слой и сушили над безводным Na2S04- Полученный метиловый эфир диазоуксусной кислоты перегнали в вакууме т. кип. 35С (10 мм рт. ст.), получили 70 г (70%).
Диазоацетон [157]. К раствору 3.92 г (0.05 моль) хлористого ацетила в 20 мл диэтилового эфира, при постоянном перемешивании и температуре -5 С прикапали в течение 1 часа 180 мл эфирного раствора диазометана (из 18 г N-нитрозо-М-метилмочевины). Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 часов. Растворитель упарили. Остаток перегнали в вакууме т. кип. 45С (8 мм рт. ст.) и получили 2.9 г (69%) диазоацетона. янс-2-Октадеценовая кислота [158]. Смесь 1.69 г (12.3 ммоль) трихлорида фосфора и 48.0 г (0.17 моль) стеариновой кислоты нагревали с обратным холодильником, до расплавления. Осторожно добавили 33.0 г (0.21 моль) брома в течение 15 минут, и нагревали содержимое колбы 18 часов на водяной бане. Затем добавили еще 19.8 г (0.12 моль) брома, нагревание продолжили еще 8 часов. Реакционную массу охладили, разбавили водой, избыток брома разложили сульфитом натрия. Продукт экстрагировали эфиром, эфирный экстракт промыли водой и сушили над сульфатом магния. Эфир удалили при пониженном давлении и остаток 2-бромстеариновой кислоты был растворен в 385 мл спирта и превращен в 2-йодстеариновую кислоту путем перемешивания с 32.0 г (0.19 моль) KI в течение 6 часов. Смесь охладили, добавили 31.0 г (0.86 моль) гидроксида калия, перемешивали 1 час. Затем вылили віл воды, содержащей 550 мл концентрированной НС1. Осадок отфильтровали, промыли эфиром (150 мл) и эфирный экстракт промыли водой и охлаждали при 4С 2 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли петролейным эфиром. Перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и спирта, т. пл. 57-58С. Масса полученного продукта 13.65 г (29%).
Фенилдиазометан [159]. К раствору тозилгидразида 4.20 г (0.023 моль) в 12 мл ледяной уксусной кислоты добавили 3.0 г (0.028 моль) бензальдегида, смесь кипятили до выпадения осадка, затем ее охладили. Осадок отфильтровали и промыли последовательно холодной уксусной кислотой, смесью уксусная кислота — вода (1:1), холодной водой и гексаном. Выделили 4.20 г (66%) тозилгидразона бензальдегида в виде бесцветных кристаллов. Раствор тозилгидразона бензальдегида 4.20 г (0.015 моль) в 181 мл толуола добавили к раствору 0.873 г (3.83 ммоль) триэтилбензиламоний хлорида в водном растворе гидроксида натрия 180 мл (14% масс. доля). Смесь нагревали при 70С в течение 2 часов, затем охладили до комнатной температуры. Органической слой красного цвета отделили. Сушили с помощью сульфата натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток перегнали в вакууме т. кип. 42-45С (5 мм рт. ст.). Получили 1,08 г (61%) продукта.
![Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4322/49762.png "Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна")
