Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез и свойства хромонов и кумаринов
1.1. Синтез хромонов и кумаринов 7
1.1.1. Синтез хромонов 7
1.1.2. Синтез кумаринов 11
1.2. Химические свойства хромонов и кумаринов 17
1.2.1. Свойства хромонов 17
1.2.1.1. Взаимодействие производных хромонов с электрофилами 17
1.2.1.2. Реакции хромонов с нуклеофилами 19
1.2.2. Свойства кумаринов 31
1.3. Практически полезная значимость соединений рассмотренных классов 39
ГЛАВА 2 Синтез фторарилсодержащих хромонов
2.1. Синтез 2-метокси-3,4,5,6-тетрафторбензойной и 2,6-диметокси- 3,4,5-трифторбензойной кислот и их производных 44
2.1.1. о/?/я<э-Метоксилирование пентафторбензойной кислоты 44
2.1.2. Синтезы на основе 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси--3,4,5-трифторбензойных кислот 55
2.2. Ацилирование ацетоуксусного эфира фторбензоилхлоридами 57
2.2.1. Получение р,Р'-диоксоэфиров и их медных хелатов 57
2.2.2. Синтезы на основе (3,(3'-диоксоэфиров и их медных хелатов 60
2.3. Гидролиз 2-метил-(5,6,7,8-тетрафтор- и 5-метокси-6,7,8-трифтор)-3-этоксикарбонилхромонов 63
ГЛАВА 3 Взаимодействие фторарилсодержащих хромонов и кумаринов с n-нуклеофилами
3.1. Взаимодействие хромонов с N-нуклеофилами 65
3.1.1. Реакции с гидразином, гидроксиламином 65
3.1.2. Реакции с аммиаком, бензиламином, о-фенилендиамином 67
3.1.3. Реакции с вторичными аминами 71
3.2. Химические превращения фторированных хромонов и кумаринов под действием кислот и оснований 72
3.3. Реакции фторарилсодержащих кумаринов с N-нуклеофилами 74
3.3.1. Взаимодействие производных 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина с аммиаком и морфолином 75
3.3.2. Реакции 3-метил-6,7,8,9-тетрафторкумарино[3.4-с1]изоксазола с аммиаком и морфолином 77
ГЛАВА 4. Взаимодействие фторарилсодержщих хромонов и кумаринов с s-нуклеофилами
4.1. Взаимодействие с 2-меркаптоэтанолом, меркаптоуксусной кислотой, 1,2-этандитиолом 80
4.1.1. Реакции 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромона 80
4.1.2. Реакции 4-гидроксифторкумаринов с S-нуклеофилами 82
4.2. Взаимодействие с opmo-аминотиофенолом 86
4.2.1. Реакции производных 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина 86
4.2.2. Реакции 7-замещенных 4-гидрокси-5,6,8-трифторкумаринов и 2-метил-5,6,8-трифтор-3-этоксикарбонилхромона 88
4.2.3. Кислотный и щелочной гидролиз производных 7-(2-аминофенилтио)- 4-гидрокси-5,6,8-трифторкумаринов 89
4.2.4. Циклизация 7-(2-аминофенилтио)-4-гидрокси-5,6,8-трифторкумарина.. 90
4.3. Обсуждение реакционной способности фторарилсодержащих хромонов и кумаринов 92
ГЛАВА 5. Экспериментальная часть 95
Приложение 111
Биологическая активность синтезированных
Соединений 140
Выводы 142
Список литературы 143
- Химические свойства хромонов и кумаринов
- Синтезы на основе 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси--3,4,5-трифторбензойных кислот
- Химические превращения фторированных хромонов и кумаринов под действием кислот и оснований
- Взаимодействие с opmo-аминотиофенолом
Введение к работе
Хромоны и кумарины занимают достойное место в химии гетероциклических соединений. Они представляют значительный интерес для исследования вопросов реакционной способности и служат исходными веществами для получения органических соединений других классов. Среди производных хромонов и кумаринов как синтетических, так и выделяемых из природного сырья найдены вещества, обладающие биологической активностью и успешно применяемые в медицинской практике, а также они находят применение в аналитической химии.
Однако фторсодержащие представители соединений этого класса мало изучены. До сих пор отсутствуют эффективные методы для синтеза фторку-маринов. В то же время известно, что введение атома фтора в молекулу кардинально изменяет свойства соединений (физические, химические, биологические). Особенностью хромонов и кумаринов, содержащих атомы фтора в ароматическом кольце, является их способность вступать в реакции нуклео-фильного ароматического замещения. В связи с этим представляется перспективным изучить пути синтеза и химические свойства фторированных хромонов и кумаринов.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза фтор-содержащих хромонов и кумаринов, изучение путей их модификации и реакционной способности по отношению к N-, О-, S-нуклеофилам.
Работа состоит из пяти глав, приложения, выводов, содержит 131 ссылку на литературные источники, 13 таблиц, 7 рисунков.
Химические свойства хромонов и кумаринов
Для хромонов наиболее характерными, и в связи с этим наиболее изученными, являются реакции с N-нуклеофилами. Тем не менее хромоны могут реагировать и с электрофильными реагентами. Известны реакции хромонов с электрофилами по карбонильному атому кислорода. Так, незамещенный хромон растворим в серной кислоте. При пропускании хлороводорода через его эфирный раствор образуется кристаллический гидрохлорид. Это свойство используется для его отделения от кумарина [33]. Соединения, имеющие активную метиленовую группу (такие, как ма-лононитрил), реагируют с 2-метилхромонами с образованием соответствующих продуктов конденсации путем нуклеофильной атаки углерода активной метиленовой группы по электронодефицитному атому углерода карбониль ной группы хромона (в кипящем уксусном ангидриде с эквимольным соотношением реагентов). В этаноле с избытком малононитрила в присутствии пиперидина в реакцию с хромоном вступает вторая молекула малононитрила. Описано тионирование 6-бромо-7,8-бензо-2-метилхромона пентасуль-фидом фосфора, приводящее к образованию ярко-красных кристаллов тио-хромона [26]. Для 2-метилхромонов типичны реакции по активной метильной группе. Так, 2,6-диметилхромон присоединяет различные альдегиды (бензальде-гид, и-анисальдегид, и-хлорбензальдегид, тиофен-2-альдегиды и фуран-2-альдегиды), давая соответствующие 2-стирилпроизводные. Реакции хромонов с первичными алифатическими аминами протекают с расщеплением у-пиронового цикла вследствие нуклеофильной атаки по атому углерода во втором положении хромона [35-38].
Так, 2-метилхромон в реакции с бензиламином [38], этиламином, н-бутиламином, бензиламином [26] в кипящем спирте образует соответствующие 2-((3-алкиламинокротоноил)-4-метилфенолы. 2-Этил(винилфенил, этил-и-метоксифенил)хромоны с первичными N-алкиламинами в эфире также дают 2-(3-М-алкиламинокротоноил-1 -фенолы (у которых преимущественно реализуется одна таутомерная форма, приведенная на схеме). Эти соединения склонны к рециклизации в исходные хромоны при кипячении в смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой [36]. О Взаимодействие 2-метилхромона и его арилзамещенных производных с a-N-нуклеофилами также происходит через расщепление у-пиронового цикла хромона и приводит к образованию соответствующих З-о-гидроксиарилсодержащих гетероциклов. Так, в реакциях 2-метилхромонов с гидразинами (гидразин-гидратом, фенилгидразином, семикарбазидами, тио-семикарбазидом) образуются З-о-гидроксифенил-5-метилпиразолы [36, 38-41]. Отметим, что ранее [42] продуктам реакций 2-метилхромона с гидразинами приписывалась структура гидразона. С солянокислым гидроксиламином 2-метилхромон в кипящем пиридине дает изоксазол, причем конкретный региоизомер авторами не установлен [26]. 2-Стирилзамещенные хромоны с гидразинами в воде и гидроксиламином в этаноле также образуют соответствующие пиразолы и изоксазолы, причем только одной из двух возможных геометрических конфигураций [36]. Хромон-2-карбоновая кислота реагирует с гидразингидратом, амино-этанолом и этилендиамином также по положению С-2, давая нециклические продукты [42]. Сведения о взаимодействии хромон-3-карбоновых кислот с N-нуклеофилами носят весьма противоречивый характер. Так, авторы [43] полагают, что хромон-3-карбоновые кислоты реагируют с фенилгидразином по карбонилу при атоме С-4 с дальнейшей циклизацией в 2-фенил-3-оксо-[3,4-ё]-4//-хроменопиразол. В то время как в работе [25] описывается образование в этих реакциях кумаринопиразола через расщепление у-пиронового кольца вследствие атаки нуклеофила по центру С-2. В работе [43] описано, что хромон-3-карбоновые кислоты в реакции с солянокислым гидроксиламином в кипящем петролейном эфире дают замещенные бензоксазепиноны в результате бекмановской перегруппировки промежуточно образующихся 4-гидроксимов хромон-3-карбоновых кислот. Однако по более поздним данным [6] в этой реакции происходит образование 5-(2-гидроксифенил)изоксазолов в результате нуклеофильной атаки по атому С-2 и последующего декарбоксилирования. Аналогично с образованием соответствующих изоксазолов [6] происходит взаимодействие эфиров хромонов с солянокислым гидроксиламином в пиридине. Хромонкарбоновые кислоты в этих условиях образуют неиденти-фицируемую смесь продуктов. По мнению авторов [43] хромон-3-карбоновые кислоты образуют с гуанидин-карбонатом в результате [1,2]-присоединения 2-амино-[1]-бензопирано[3,4-с!]пиримидин-4-оны. Для проведения реакций хромон-3-карбоновых кислот с N-нуклеофилами без раскрытия цикла необходимо предварительное преобразование карбоксильного заместителя в более активное производное, например, в хлорангидрид кислоты [3]. В кислой среде эфиры хромон-3-карбоновых кислот гидролизуются до соответствующих кислот [2, 3, 24], а под действием щелочей, как отмечалось выше (см. раздел 1.1.2.), претерпевают перегруппировку до 3-ацетилзамещенных 4-ГК.
Использование концентрированного водного аммиака дает З-ацетимидоил-4-ГК [5, 24]. В отличие от эфиров хромон-3-карбоновые кислоты в тех же условиях основаниями не раскрываются, а при повышении температуры расщепляются до салициловой кислоты [24]. Таким образом, нефторированные хромоны неустойчивы в основной среде и под действием N-нуклеофилов они претерпевают раскрытие пироно-:вогсишльца по положению С=2. Продукты реакций способны к рециклизации в кумарины. Использование бифункциональных нуклеофилов приводит к ге-тариланнелированным кумаринам. Реакции 5,6,7,8-тетрафторхромон-2-карбоновой кислоты и ее эфи ров Свойства полифторированных хромонов в реакциях с N-, О-, S-нуклеофилами наиболее хорошо изучены на примере 5,6,7,8-тетрафторхромон-2-карбоновой кислоты и ее эфиров. Об исследуемом нами 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромоне имеются лишь сведения об образовании оксима по атому углерода в 4 положении с гидрохлоридом гидроксиламина или N-бензиламида по сложноэфирному заместителю с бен-зиламином [7]. Эти данные не согласуются со свойствами нефторированных аналогов. 5,6,7,8-Тетрафторхромон-2-карбоновая кислота и её эфиры обладают различной реакционной способностью по отношению к аммиаку и первичным аминам. Так, эфир хромона не удается вовлечь в реакцию с аммиаком и анилином, а с метиламином реакция протекает по сложноэфирной группе и атому С-7 фторированного кольца, с образованием И-метиламид-7-метиламино-5,6,8-трифторхромон-2-карбоновой кислоты, что не типично для известных хромоновых структур, претерпевающих в этих условиях расщепление гетерокольца вследствие присоединения нуклеофила по атому С-2 [44]. Под действием циклогексиламина происходит только замещение атома фтора при С-7 [45]. Взаимодействие 2-этоксикарбонилхромона с вторичными аминами (морфолином, N-метилпиперазином, пиперидином) происходит аналогично, не затрагивая гетероцикл, и приводит к образованию соответствующих 7-11-5,6,8-трифтор-2-этоксикарбонилхромонов [46].
Синтезы на основе 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси--3,4,5-трифторбензойных кислот
Кислоты 1б,в могут быть источником новых фторароматических син-тонов. Так, кипячение кислоты 16 в НВг дает тетрафторсалициловую кислоту 2 с более высоким выходом, чем описанный в литературе метод (расщепление фторированных кислородсодержащих гетероциклов перманганатом калия в ацетоне [105], 30-64 % по стадии расщепления). Нефторированная салициловая кислота широко используется в синтезе гетероциклических соединений [1, 2, 5, 6]. Ограниченность применения тет-рафторсалициловой кислоты 2, несомненно, обусловлена ее труднодоступно-стью. Разработанный нами простой и эффективный способ получения кислоты 2 дает возможность ее активного использования в органической химии. Кипячением кислоты 1в с НВг впервые был синтезирован 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифторбензол За, а декарбоксилированием кислоты 1в с Bu3N - ранее неописанный метиловый эфир 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифтор-бензола 36 (табл. 2, 12). Сама трифторрезорциновая кислота Г\ не была выделена, по-видимому, из-за ее предрасположенности к декарбоксилированию, которое обусловлено возможностью существования кислоты в кето-форме (Г2). Такая таутомерия для производных резорцина предполагается в [111]. Кроме того, кислоты 1б,в явились исходными соединениями в синтезе фторбензоилхлоридов 4б,в, которые далее были использованы нами в качестве ацилирующих агентов в реакции с АУЭ [112-115]. ОМе ОМе pcit кип., 1ч подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н, 19Б-спектроскопии (табл. 1, 2). Таким образом, на основе ПФБК нами с хорошими выходами получены qpwo-моно- и диметоксизамещенные перфторбензойные кислоты и их хло-рангидриды - перспективные реагенты для синтеза фторированных гетеро-циклов.
Известно, что ацилирование АУЭ пентафторбензоилхлоридом дает 2-метил-3-этоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромон вместо ожидаемого р,(3 -диоксоэфира [98-100]. В настоящей работе изучено ацилирование АУЭ хло-рангидридами 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси-3,4,5-трифторбензойных кислот 4б,в в сравнении с аналогичными превращениями пентафторбензоилхлорида 4а. Нами обнаружено, что взаимодействие пентафторбензоилхлорида 4а с АУЭ в присутствии этоксида магния происходит с образованием этилового эфира 2-пентафторбензоил-З-оксобутановой кислоты 5а. Выделить {3,Р диоксоэфир 5а оказалось возможным в результате обработки реакционной массы ацетатом меди (II) и предварительным получением бис(этш-3 гидрокси-2-пентафторбензоил-2-бутеноато)меди 6а [112, 114, 115]. Свободный лиганд 5a был получен с выходом, близким к количественному, обработкой хелата 6а сухим хлороводородом в эфире или водным раствором соляной кислоты [112, 114]. Ранее возможность выделения р,Р -диоксоэфира 5а отрицалась из-за легкости циклизации его в хромон 7а [98-100]. Нами найдено, что р,Р -диоксоэфиры 5б,в могут быть получены как по аналогичной для эфира 5а методике, т.е. через их медные хелаты 6б,в, так и непосредственно из реакции АУЭ с соответствующими фторбензоилхлори-дами4б,в [114, 115]: Для установления строения продуктов 5а-в нами использовались данные ЯМР-спектроскопии, а также литературные сведения о величинах химических сдвигов и закономерностях их изменения в ряду р-ди- и р,р -трикарбонильных соединений. Спектры ЯМР lH, 19F {3,{3 -диоксоэфиров 5а-в, снятые в CDC13, показывают удвоенные резонансные сигналы для большинства из ядер ]Н и 19F (табл. 4). Практически полное отсутствие в спектрах ЯМР !Н сигналов метановых протонов, соответствующих кетоформе К, наряду с наличием двух слабопольных сигналов енольных протонов, свидетельствует о существовании р,Р -диоксоэфиров 5а-в в растворе CDC13 в виде двух енольных таутоме-ров. Наблюдаемые в низкочастотной части спектров ЯМР !Н сигналы енольных протонов имеют характерные величины химических сдвигов.
Сигнал в области 8 17 м.д. легко можно приписать енольной форме Ei с несвязанной сложноэфирной группой, поскольку близкие значения имеют сигналы енольных форм "(3-дикетонного типа" серии метиловых эфиров 2-ацетилбензоилуксусных кислот [117] и 2-ацетилдибензоилметанов [118]. С другой стороны, сигнал енольного протона г/ис-енольной формы незамещенных фторарил(алкил)содержащих (3-дикетонов расположен в области 5 14 м.д. [119], однако введение в Р-дикарбонильное соединение в положение 2 электроноакцепторного заместителя, в данном случае сложноэфирной группы, должно приводить к парамагнитному сдвигу сигнала енольного протона, что соответствует наблюдаемым данным. Выбор второй енольной формы между теоретически возможными тау-томерами Е2 и Е3, которые характеризуются близкими значениями величин химических сдвигов (в области 5-14 м.д.), в пользу Е2 был сделан на том основании, что характер положения сигналов енольных протонов изменяется в зависимости от электронных свойств варьируемого заместителя в ароматическом ядре. Так, смещение слабопольного сигнала енольного протона в сторону сильного поля при переходе к электроноакцепторным заместителям отмечается в спектрах енольных форм ядернозамещенных бензоилацетонов [116] и бензоилуксусных эфиров [120]. Р,Р -Диоксоэфиры 5а-в отличаются между собой строением ароматического заместителя, причем электроноак-цепторные свойства этого заместителя повышаются с увеличением содержа
Химические превращения фторированных хромонов и кумаринов под действием кислот и оснований
Нами изучено поведение полученных хромонов и кумаринов в кислой и основной средах. Оказалось, что гетероцикл фторхромона легко разрушается в основной среде. Так, для хромона 7а образование кумарина 19а, помимо вышеописанной реакции с водным раствором аммиака (раздел 3.1.2.), наблюдается при использовании таких оснований, как карбонат калия, три-этил- и трибутиламин. Однако в этом случае выход продукта 19а ничтожно мал из-за образования трудноразделимых смесей (по данным ТСХ) [121, 122]. В кислой среде хромон 7а, наряду с гидролизом по сложноэфирной группе, и образованием кислоты 11а претерпевает ацил-лактонную перегруппировку (в отличие от нефторированного аналога [24]) и дает в качестве неразделимого примесного продукта 3-ацетил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин 22а в соотношении 3:1 (по данным ЯМР-спектров, табл. 3). По-видимому, 3-ацетилкумарин 22а образуется в результате раскрытия хромонового цикла и рециклизации промежуточного (3,{3-диоксоэфира 3. Хромон-3-карбоновая кислота 11а и кумарин 22а образуются в результате различных процессов и не могут взаимопревращаться. Так, никакими приемами не удалось превратить кислоту 11а в кумарин 22а в кислой среде, а в реакциях с аминами, как показано выше, карбоксильная группа хромона Па неустойчива. В виде индивидуального соединения кумарин 22а был получен гидролизом 3-ацетимидоилкумарина 19а в 65%-ной серной кислоте. Аналогично гидролизуется кумарин 196 с образованием 3-ацетил-4-гидрокси-5-метокси-6,7,8-трифторкумарина 226. В свою очередь 3-ацетилкумарин 22а при кипячении в конц. серной кислоте подвергается дезацилированию, давая 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин 23а. Примечательно, что гетероцикл кумарина не разрушается в столь жестких условиях. В отличие от стабильности в кислой среде, гетероцикл фторкумарина неустойчив в щелочных условиях. Так, кумарин 19а при последовательной обработке 5 %-ным водным раствором NaOH при комнатной температуре и кипячением с НС1 в уксусной кислоте образует 2-метил-5,6,7,8-тетрафторхромон 86. Реакция представляет собой сопровождаемый декар-боксилированием процесс, обратный кумариновой перегруппировке, и протекает, очевидно, через промежуточно образующийся Р-аминовинилкетон 20, не Нефторированные кумарины реагируют с аминами по двойной связи пиронового кольца с образованием соответствующих продуктов присоединения и/ или по лактонной группе с последующим раскрытием цикла, давая амиды орто-гидроксикоричной кислоты [53, 55].
Наличие заместителей в кумарине влияет на его реакционную способность. 4-ГК взаимодействует с первичными аминами с образованием продуктов конденсации по гидро-ксильной группе [64]. Введение в 3-положение 4-ГК заместителей, содержащих свои электрофильные центры, например, ацетильной группы, усложняет картину взаимодействия кумарина с нуклеофилами [6]. Реакции фторирован ных кумаринов с N-нуклеофильными реагентами до сих пор оставались неизученными. Нами исследованы свойства фторкумаринов по отношению к N-нуклеофилам на примере реакций З-ацетимидоил-4-ГК 19а, З-ацетил-4-ГК 22а, 4-ГК 23а и 3-метилкумариноизоксазола 15 с аммиаком и морфолином. З-Ацетил-4-ГК 22а в моноглиме, спирте и воде реагирует с аммиаком по ацетильной группе с образованием в качестве единственного продукта 3-ацетимидоилкумарина 19а. Использование большого избытка аммиака и повышение температуры не приводит к каким-либо другим продуктам. При проведении данной реакции в ДМСО, наряду с конденсацией аммиака по ацетильному фрагменту кумарина, происходит нуклеофильное замещение атома фтора в бензольном кольце с образованием 7-амино-З-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,8-трифторкумарина 19г [123]. Соединение 19г также образуется при взаимодействии кумарина 19а с аммиаком в ДМСО. 19г, 30% Морфолин, в отличие от аммиака, не вступает в реакцию с кумарином 22а в моноглиме, и только в ДМСО замещает атом фтора при С-7, не затрагивая остальной части молекулы, с образованием -гидрокси-7-(4 морфолинил)-5,6,8-трифторкумАРИМ4 22в. Таким образом, для 4-ГК при взаимодействии как с аммиаком, так и с вторичным амином, морфолином, предпочтительнее оказалось замещение атома фтора в бензольном кольце по атому С-7, а не раскрытие гетерокольца вследствие присоединения нуклеофила по атому С-2. В то время как ранее [31] 7-производные трифторкумаринов были получены только путем заме 77 щения нуклеофилом атома фтора в исходных веществах с последующей ге-тероциклизацией, поскольку прямая обработка тетрафторкумарина нуклео-фильными реагентами приводила к разрушению пиронового цикла.
Гетероциклическая система изучаемых кумаринов по отношению к нуклеофильным реагентам настолько устойчива, что только под действием кипящей водной щелочи кумарин 19г претерпевает деструкцию до 4-амино-2-гидрокси-3,5,6-трифторацетофенона 24а [123]. В отличие от приведенных выше реакций 4-ГК 19а, 22а, 23а, кумари-ноизоксазол 15 реагирует с аммиаком и морфолином в толуоле с раскрытием гетероцикла и образованием соответственно амида 25а и морфолида 256 5-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-метилизоксазол-4-карбоновых кислот [123]. Амиды 25а,б легко замыкаются обратно в кумариноизоксазол 15. Так, в спектрах ЯМР 19F, снятых в ацетоне-ёб, присутствуют сигналы исходного гетероцикла 15 (табл. 7) и продуктов реакции 25а,б. По соотношению интегральных интенсивностей сигналов равновесная концентрация кумарина 15 по отношению к амиду 25а составляет 5 %, а к амиду 256 - 20%. В пиридине равновесие полностью смещается в сторону амидов 25а,б, поскольку в спектрах этих соединений, снятых в Py-d.5, отсутствуют сигналы кумарина 15. Примечательно, что в случае реакции с морфолином на первой стадии выделяется соль S (состава 1:1 - по данным элементного анализа, табл. 12), которая только после разложения соляной кислотой дает амид 256. Солеоб-разование, по-видимому, осуществляется по фенольной группе ароматического цикла.
Взаимодействие с opmo-аминотиофенолом
Богатые синтетические возможности фторированных кумаринов (хро-монов), проявленные в реакциях с N- и S-нуклеофилами вызвали интерес к изучению их реакционной способности по отношению к ї,8-бинуклеофилам, а именно о-аминотиофенолу (ОАТФ). Нами показано, что 4-ГК 23а реагирует с ОАТФ в метаноле с образованием 7-замещенного 7-(2-аминофенилтио)-4-гидрокси-5,6,8-трифтор-кумарина 23г. Взаимодействие в аналогичных условиях 3-ацетил-замещенного кумарина 22а с ОАТФ также приводит к соединению 23г. Очевидно, в этом случае процесс замещения сопровождается дезацилированием. З-Ацетимидоил-4-ГК 19а в реакции с ОАТФ дает соответствующий 7-замещенный продукт 7-(2-аминофенилтио)-4-гидрокси-3-ацетимидоил-5,6,8-трифторкумарин 19ж. Примечательно, что описываемые превращения не требуют добавления каталитических количеств основания и осуществляются Кумариноизоксазол 15 при взаимодействии с эквимольным количеством ОАТФ претерпевает восстановительное расщепление изоксазольного цикла с выделением кумарина 19а. 19ж, 56%
Этот факт согласуется с известными литературными данными о лабильности изоксазолов под действием таких оснований как гидразин, фенил-гидразин [129]. Однако в реакции с ОАТФ такой результат обнаружен впервые. С избытком ОАТФ кумариноизоксазол 15 образует соединение 19ж, полученное нами ранее в реакции кумарина 19а с ОАТФ [127, 128]. Следует отметить, что в отличие от вышеописанных превращений взаимодействие соединения 15 с аммиаком и морфолином, не обладающими восстанавливающими свойствами, приводит к расщеплению пиронового кольца, а изоксазольный цикл сохраняется [114, 121, 122]. 4.2.2. Реакции 7-замещенных 4-гидрокси-5,6,8-трифторкумаринов и 2 метил-5,6,8-трифтор-3-этоксикарбонилхромона Кумарины 23б,г, имеющие в положении 7 заместитель, несклонный к нуклеофильному замещению, при кипячении в метаноле не реагируют с ОАТФ, а в более жестких условиях (кипящий толуол) дают 2-(4-R-3,5,6-трифторфенил)винилбензотиазолы 27а,б вследствие реакции нуклеофила по лактонному фрагменту с последующим разрывом С-О связи [127, 128]. В отличие от реакций кумаринов взаимодействие хромона 7а с ОАТФ в кипящем толуоле приводит к 2-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)-бензотиазолу 28.
Аналогичный Отметим, что взаимодействие ближайшего аналога соединения 7а, 2-метоксикарбонилхромона, с ОАТФ происходит с сохранением гетерокольца и образованием продукта нуклеофильного замещения атома фтора - 7-(2-аминотиофенол)-5,6,8-трифтор-2-метоксикарбонилхромона [48]. При изучении поведения S-замещенных кумаринов 23г, 19ж в различных средах оказалось, что гетероциклическая система соединений 23г, 19ж при кипячении в 10%-ном водном растворе NaOH разрушается с образованием ацетофенона 246. Подобное расщепление наблюдалось и в случае N-замещенного кумарина 19г. 246, 43-48% В кислой среде продукт 19ж в результате процесса, обратного кумари-новой перегруппировке, и декарбоксилирования дает 7-(2-аминофенилтио)-2-метил-5,6,8-трифторхромон 8д, аналогично превращениям незамещенного кумарина 19а [127, 128]. н 8д, 34% Поскольку получить 7-(2-аминофенилтио)замещенный хромон не удалось, из-за нестабильности пиронового цикла при действии динуклеофилов, в качестве метода получения таких соединений может служить обнаруженная перегруппировка. В замещенных ОАТФ кумаринах появляется возможность внутримолекулярной гетероциклизации за счет нуклеофильного замещения атома фтора аминогруппой аминофенилтиольного фрагмента. Такая возможность была реализована нами в случае кумарина 23 г. При циклизации соединения 23 г имеется альтернатива для вторичной атаки нуклеофила по атому С-8 с образованием 4-гидрокси-5,6-дифтор-2#,12Я-пирано[2,3-а]фенотиазин-2-она 29, либо по атому С-6, приводящая к 4-гидрокси-5Д2-дифтор-2Я,6Я-пирано[3,2-Ь]фенотиазин-2-ону 30. Выделенный в результате реакции продукт имеет элементный анализ, соответствующий как фенотиазину 29, так и его изомеру 30 (табл. 12). По данным ЯМР установлено, что полученный продукт представляет собой смесь фенотиазинов 29 и 30 в соотношении 3: 1 (табл. 11). В индивидуальном виде после перекристаллизации из о-ксилола был выделен только преобладающий изомер 29 [127,128].
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
