Введение к работе
Актуальность теш. Повышенный интерес к химии биологически активных фтороргзнических соединений обусловлен тем, что многие модифицированные атомами фтора, дифтор- и трифторметильными группами природные и синтетические биологически активные вещества проявляют уникальные свойства: чрезвычайную активность и высокую селективность действия, а также значительно менывую, по сравнению с нефторированныни аналогами, опасность для человека, живот- ных и природы. Кроме того, метаболизм соединений фтора, сопровождающийся образованием фторид-иона внутри клетки, способствует активации клеточных гормонов. В связи с этим , биологически активные фторорганические соединения перспективны как потенциальные средства экологической реабилитации человека, сельского хозяйства и природы.
Среди большого числа типов изученных фтореодержаних биологически активных веществ значительное внимание уделено фторсодержа-щиы аминокислотам. Из них особо интересными оказались ft -фторза-ыещенные ot-аминокислоты, биологическая активность которых связана с селективным необратимым ингибированием пиридоксальгависишх ферментов. В их ряду найдены практически ценные вещества, например, 2*-3-фтор-2-дейтероаланин, обладающий свойствами малотоксичных антибиотиков и 2-дифторметилорнитин, проявляющий канцероста-тическую, противовирусную активности и антипротозойное действие.
К началу наагос исследований в качестве ингибиторов пиридоксаль зависимых ферментов широко были изучены преимущесгв--енно Р -фтор-и /в ,^-дифторз вмещенные ос-аминокислоты, для получения которых разработаны селективные методы фторирования, а также фтор- и ди-фторметилирования амлнокислот, их производных и предшественников. /^^„в-Трифтор-ос-аминокислоты были представлены лить ,/»,/«-трифтор-«.-аланином, ставшим доступным сравнительно недавно.
Настоящая работа посвящена разработке общего метода синтеза разнообразных <*-трифторметил-сс-аминокислот их производных и предшественников. Объектом исследования явились неизвестные до наших работ яцилішинн метилорого эфира трифторпировиноградной кислоты, которые можно было считать перспективными скнтонада деловых веществ.
Целью работа явились разработка простых методов синтеза ацил-(сульіснил)ик^нов метглтрифторпирувата, исследование их поведения
в реакциях с N-, Р- и С-нуклеофилами, ароматическими и гетероаро-иатическими *С-системами донорного типа, в реакциях циклоприсоеди-нения, а также исследование свойств образующихся при этом соединений, как непосредственных предшественников <*.-трифторметил-ос-ами-нокислот и юс производных.
Научная новизна и практическая полезность. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 2-ацил(сульфонил)имино-трифторпропионатов, изучены особенности их реакционной способности И создано новое перспективное направление синтеза разнообразных с*.-триф?орметил-<к-аминокислот л их производных, основанное на реакциях 2-аиилиминотрифторпропионатов с нуклеосильными реагентами, диазоапканами, изонитрилами, алкенами, алкадиенами, алкинами, ароматическими и гетероарсматическими «^"-системами донорного типа. Изучено влияние заместителя при атоме азота, иминов ыетилтрифторпи-рувата на реакционную способность соединения; показано увеличение S-кислотных свойств в ряду ацил-, сульфонил- и трифторацетилими-нов. Шявлены аномальные свойства ацилиминов метилтрифторпирувата, по сравнению с аналогичными производными гексафторацетсна. В частности, показана способность к образовшию значительно более стабильных аддуктов с НСІ, вторичными чриламинами и ацил'амидами, к образованию (І+2)-ціі::лоадгуктов при взаимодействии с диазоалканами, повышенная склонность к Ен-реакциям с алкенами и исчерпывание ди-енофильных свойств в реакциях с 1,3-дйеноми. Разработан удобный способ получения стабильных оі -хлор-оі-ациламидометилтрифтсрпропио?-натов и показаны перспективы их использования в качестве предшественников соответствующих иминов in. біік. . Разработаны препаративные способы получения ot-алкил-, арил-, гетарил-/,ув,^-трифтораланинов; трифторметалссдержащих азиридинов, триазолинов, фосфоксаэолинов, оксазолоз, дигидрооксазинов, оксадиазинов, ивдолинонов и дегидро-пиридинов. Изучены особенности свойств соединений этих типов, что позволило с высокой селективностью получать об-трифторметилсодер-жацие гетариламины, фенилаланины, производные аыиномалоновой и ас-парагяновой кислот, лактоны гомосеринов и оксипролин. Среди синтезированных в работе соединений выявлены вещества с высокими Фун-гистатическими свойствами, дефолиируицей и рострегулиругацей активностью.
Защите подлежит совокупность выполненных автором исследований по получению иминов метилтрифторпирувата, изучению их свойств, синтезам на их основе разнообразных ос-трифторметил-об-аминокислот и их производных.
Акробеция иаботы. Оснозше резутьтаты работы докладывались на У и УІ Всесохяных конференциях по химии сторорганических соединений (г.Звенигород, 13б г.; г.Новосибирск, 1990 г.)', на УІ Советс-ка-японском симпозиуме по химии фтора (г.Новосибирск, 1989 г.), на IX Европейском и ХІІІ Международном симпозиумах по химии фтора (Великобритания, г.Лестер, IS69'r.; <1РГ, г.Бохум, 1991 г.), на конференции-конкурсе молодых ученых и специалистов ИКЭОС АН СССР (г. Москва, 1986 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано пятнадцать печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит га введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, зклкча-юцего /С наименований. Диссертация изложена на 12"3 страницах и содержит /6 таблиц.
