Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Химия азаадамантанов (Литературный обзор) 6
1.1. Синтез и строения тетраазаадамантанов 6
1.2. Реакция азаадамантанов
1.2.1. Синтез нитроазаадамантанов 10
1.2.2. Синтез азаадамантанонов 14
1.2.3. Реакция азаадамантанов с раскрытием циклов 16
1.3. Синтез производных азаадамантанов 24
1.3.1. Синтез на основе диазаадамантанонов 24
1.3.2. Синтез на основе нитроазаадамантанов 35
1.4. Другие азаадамантанов 40
1.4.1. Фосфотриазаадамантаны и их производные 40
1.4.2. Взаимодействие тетраазаадамантанов с триалкилфлороглюцинами и циклогексан-1,3-Дионами.
1.5. Возможные области применения азаадамантанов 42
ГЛАВА II Синтез и изучение тетраазаадамантанов (обсуждение результатов) 45
II. 1. Синтез бензотетраазаадамантанов 48
ІІ.2. Синтез тетраазанорадамантанов 63
ІІ.З Синтез тетразагомоадамантанов 67
11.4. Использование в синтезе тетраазаадамантанов 1,3-диаминопропана 74
11.5. Использование в конденсации других альдегидов 77
И.6. Конденсация тетраазатетракисгомоадамантана с Диэтилкетоном 80
Н.7. Биологическая активность тетраазаадамантанов 85
ГЛАВА III 86
Экспериментальная часть 86
Выводы ?:. 98
Список литературы
- Синтез нитроазаадамантанов
- Синтез на основе диазаадамантанонов
- Синтез тетраазанорадамантанов
- Использование в конденсации других альдегидов
Введение к работе
Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений являются перспективным направлением синтетической""органической химии. Наибольший интерес среди них представляют азотистые аналоги адамантана. Они привлекают внимание как уникальным строением каркаса, представляющего собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза, так и комплексом специфических свойств, обусловленных наличием атомов азота в жесткой компактной структуре молекул сферической формы.
Их растворимость, как в воде, так и в углеводородах обеспечивает разнообразие практически полезных свойств и возможность применения в различных областях. Конформационно жесткая структура азаадамантанов позволяет использовать их для изучения некоторых теоретических аспектов химии азотсодержащих соединений. Многие производные азаадамантанов проявляют физиологическую, в частности, противовирусную активность.
Особое положение среди азаадамантанов занимает 1,3,5,7- тетрааза адамантан (гексаметилентетрамин) - продукт конденсации формальдегида с аммиаком. К началу нашей работы был известен лишь один структурный аналог гексаметилентетрамина-1,3,6,8-тетраазатрицикло-[4.4.1.1 ]додекан (тетраметилендиэтилентетрамин), представляющий собой продукт конденсации формальдегида с этилендиамином. Теоретически можно было представить себе и другие структурные аналоги тетраазаадамантана, однако ни один из них не был синтезирован. Проводящиеся на кафедре органической химии МИТХ им. М.В. Ломоносова систематические исследования тетраметилендиэтилен-тетрамина показали перспективность использования его в органическом синтезе, а изучение его биологических свойств позволило создать на его основе дезинфицирующее средство «теотропин», находящее применение в ветеринарии. Можно было предположить, что и другие еще неизвестные структурные аналоги гексаметилентетрамина могут найти применение в медицине и ветеринарии. Кроме того по аналогии с гексаметилентетрамином они могут служить промежуточными продуктами в синтезе других азаадамантанов. Поэтому синтез и изучение тетраазаадамантанов являлось основной целью нашей работы.
В результате проведенного нами исследования были получены разнообразные структурные аналоги гексаметилентетрамина, составляющие целый новый класс органических соединений, в которых четыре атома азота соединены между собой четырьмя аминальными атомами углерода. Жесткая фиксация атомов азота в пространстве обеспечивает особые условия взаимодействия между ними и появления специфических свойств, отличающих их от других аминов.
Проведенные биологические исследования показали, что большая группа синтезированных соединений обладает высоким бактерицидным действием в отношении различного рода микроорганизмов. Доступность исходных продуктов и простота технологии их получения позволяет создать на их основе препараты для медицины и ветеринарии.
В литературном обзоре мы стремились показать возможности использования гексаметилентетрамина и его аналогов в синтезе производных различных азаадамантанов - перспективного класса каркасных аминов,
Синтез нитроазаадамантанов
Впервые реакция гексаметилентетрамина (1) с нитрометаном осуществлена в 1970 г. А.И. Кузнецовым с сотрудниками [22]. В результате этой реакции с высоким выходом образуется 7-нитро-1,3,5-триазаадамантан (8).
Несколько раньше (8) с меньшим выходом был получен конденсацией нитрометана с формальдегидом и аммиаком [21].
Оптимальные условия проведения реакции гексаметилентетрамина с нитрометаном были найдены методом планирования эксперимента в работе [23]. Показано, что наибольший выход (64%) целевого продукта (8) достигается при соотношении гексаметилентетрамин: нитрометан: уксусная кислота равном 1:1:1,25 соответственно и мало зависит от количества используемого растворителя.
Возможная схема протекания этой реакции предложена в работе [24]. Этот процесс напоминает реакцию Манника, в которой С-Н - кислотным компонентом является нитрометан, а в качестве аминого компонента и одновременно источника метиленовых групп выступает гексаметилентетрамин.
Схема образования нитротриазаадамантана В схеме приведены лишь некоторые из возможных интермедиатов, причем каждый из них может распадаться на более мелкие, а те, в свою очередь, ассоциироваться в более крупные, в том числе и указанные на схеме.
Устойчивым продуктом является лишь один (8). Лимитирующей стадией в предлагаемой схеме является межмолекулярное взаимодействие протониро-ванной формы гексаметилентетрамина с нитрометаном. На следующих стадиях происходят лишь быстрые внутримолекулярные превращения, и поэтому ни один из интермедиатов не может быть выделен.
В качестве исходного продукта для полунения 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана (9) по схеме, аналогичной схеме получения (8), мог бы использоваться гомотетраазаадамантан, но такое соединение в то время получено не было. Вместо него для получения (9) использовалась эквивалентная ему по составу и структуре фрагментов эквимолярная смесь (1) и (2). Конденсация проводилась в условиях, близких к условиям синтеза нитротриазаадамантана (8). В результате этой конденсации в нашей лаборатории с хорошим выходом (44%) был получен 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантан (9), [25,26]. В качестве побочного продукта при этом образуется (8).
Позднее в работе [27] был применен другой способ получении нитротриазагомоадамантана (9): реакция нитрометана с этилендиамином и уротропином в соотношении 1:1:1 в разбавленной уксусной кислоте. Установлено, что в отсутствие уксусной кислоты или воды триазагомоадамантан (9) не образуется наилучший выход триазагомоадамантана (9) достигается при использовании 50% уксусной кислоты в 4-кратном избытке.
Оказалось, что эта реакция проходит медленнее и со значительно меньшим выходом, чем реакция с нитрометаном. В результате ее с выходом 11 и 8% были получены 5,7-динитро-6,6-диметил - и 5,7-динитро-6,6-диэтил-1,3-диазаадамантаны (10а) и (106) [30]. Длительность конденсации и сравнительно низкий ее выход объясняются стерическими препятствиями, создаваемыми алкильными группами и возможностью прохождения в принятых условиях обратной реакции Михаэля, приводящей к образованию из диметилдинитропропана нитрометана. Последний в условиях реакции реагирует с гексаметилентетрамином, давая нитротриазаадамантанам (8) в качестве побочного продукта. При взаимодействии гексаметилентетрамина (1) с 1,3,5-тринитроциклогексаном образуется 3,5,7-тринитро-1-азаадамантан (11) [31]. Исходный тринитроциклогексан получали восстановлением пикриновой кислоты боргидридом натрия.
В 1986 г, А.И. Кузнецовым с сотрудниками было найдено, что при нагревании в спирте в присутствии уксусной кислоты гексаметилентетрамин (1) реагирует с кетонами с образованием 1,3-диазаадамантан-6-онов (12). Их выход зависит от исходного кетона: диазаадамантанон]), с двумя заместителями в узловых положениях образуются с высоким (более 70%) выходом, в то время как монозамещенные диазаадамантаноны образуется с выходом менее 20%. Получить таким же путем незамещенный диазаадамантанон (12, R=R =H) вообще не удается [38-44].
Синтез на основе диазаадамантанонов
Разработка эффективных методов получения диаза- и диазагомо-адамантанонов (12) и (13) позволяет получить на их основе различные производные диаза - и диазагомоадамантанов. Реакционная способность карбонильной группы в диазаадамантанонах (12) и диазагомоадамантанонах (13) зависит от заместителей в узловых положениях.
Так, 1,3-диазаадамантан-6-оны (12) и 3,6-диазагомоадамантан-9-оны (13), довольно легко восстанавливаются в соответствующие спирты при взаимодействии с комплексными гидридами металлов. При этом диазаадамантаноны (12) и диазагомоадамантаноны (13) с заместителями, имеющими большой эффективный объем, восстанавливаются в спирты (47), (48) алюмогидридом лития в диоксане или тетрагидрофуране [54-57], в то время как производные с алкильными заместителями могут быть восстановлены в спирты (47) [69] боргидридом натрия в среде этанола при 20С в течение одного часа [41].
Совсем простой и очень удобный метод восстановления азаадамантано-нов в спирты был разработан А.И. Кузнецовым с сотрудниками [58]. Он заключается в их нагревании в изопропиловом спирте в присутствии твердой щелочи.
В качестве восстановителей кроме изопропанола можно использовать и другие спирты. В реакцию вступают диаза и диазагомоадамантаноны с любыми ...-заместителями. Диазагомоадамантанолы (48) но не диазаадамантанолы (47) "превращают в эфиры (49) нагреванием с уксусным ангидридом [56].
Последние в этих условиях реагируют с раскрытием диазаадамантанового цикла. Действием на диазаадамантаноны (12) металлоорганическими соединений получают соответствующие спирты (50) [44,55].
Влияние заместителей на химическое поведение диазаадамантанонов проявилось и при изучении их взаимодействия с гидразингидратом [59]. При нагревании диазаадамантанонов (12, R=R = СН3; R= Н, R- С6Н5) и диазагомоадамантанонов (13, R= R- Н, СН3; R= Н, R1 = СН3) с гидразином образуются гидразоны (51, R= R = СН3; R= Н, R = С6Н5) и (54, R= R = Н, СН3; R= Н, R = СН3) при сплавлении которых со щелочью получают соответствующие диазаадамантаны (52, R= R = СН3, R= Н, R-C6H5) и диазагомоадамантаны (55, R= R = СН3, R= Н R = СН3). R = R CH3 R = H, R = CH Диазаадамантаны с объемными заместителями в узловых положениях (52, R= R = Сб Н5 , C6H5S; R= С6 Н5 , R =С6 Н5 S, CH3C6H4S) получают по Хуанг-Минлону нагреванием соответствующих диазаадамантанонов (12, R= R-C6H5, R=C6H5, R- C6H5S, CH3C6H4S) с гидразингидратом в диэтиленгликоле в присутствии ацетата натрия.
Для синтеза аминов соответствующие оксимы (57), (59), полученные взаимодействием диазаадамантанонов (12) и диазагомоадамантанонов (13) с гидроксиламином в воднощелочной среде, восстанавливали Ni-Al сплавом [55,60]. Из аминов (60) нагреванием с уксусным ангидридом получены 9-ацетиламино-3,6-диазагомоадамантаны (61) [60]. Ацилировать же аминодиазаадамантаны (58) нельзя по тем же причинам, по которым нельзя ацилировать диазаадамантанолы (47).
При изучении восстановления нитрофенилдиазагомоадамантанонов (86) Кузнецовым А.И., Ба М.Х. был г показана, что нитрогруппа может быть восстановлена в аминогруппу нагреванием с гидразингидратом при обычном давлении без использования катализатора. Это позволило разработать новый экспериментально очень простой способ получения ароматических аминов из различных ароматических нитросоединении [64]. Нитрофенилдиазагомо-адамантаны восстанавливали и другими восстановителями. Так их восстановлением цинком в щелочной среде были получены довольно хорошо растворимые в воде бис(3,6-диазагомоадамантил-1)азобензолы (89}.
Введение диазагомоадамантилиных заместителей в азобензол приводит к батохромному сдвигу в ближней ультрафиолетовой области и гипсохромному сдвигу в видимой области. Аминогруппа аминофенилдиазагомоадамантанов (87) далее была превращена [63] в другие группы: Х=ОН, NHCOCH3, NHCSNHC6H5, NCS, NHCSNH2.
В качестве исходного продукта для получения фенолсодержащих производных диазагомоадамантана использовали 1-(4'-оксибензил) 3,6-диазаго-моадамантан -9-он (90), полученый из кетона малины.
Синтез тетраазанорадамантанов
Изучение биологической активности производных триазаадамантана показало, что аминотриазаадамантан (26) обладает противовирусным действием сравнимым с противовирусным действием аминоадамантана [86,87].
Сообщалось, что диазаадамантанолы (35) проявляют стрихнинопобную активность [88], а дифенилдиазаадамантан (70) конвульсантную активность [89]. Авторы [90] показали, что тетраметилендиэтилентетрамин (2) обладает цитостатическим и карциностатическим действием. Добавление его к глюкозе увеличивает ингибирующее действие на Ehrlich ascitestumor. При этом продолжительность выживания мышей увеличивается с 18 до 149 дней [91].
Имеются сведения, о том что тетраметилендиэтилентетрамин (2) и гидроксиламинотриазаадамантан (40) проявляют бактерицидные, фунгицидные и альгицидные свойства [92,93]. Предложено использовать тетраметилендиэтилентетрамин (2) в качестве дезодорирующего средства при ликвидации отходов животноводства [94,95]. Анализ литературных и патентных данных указывают на то, что азаадамантаны обладают широким спектром практически полезных свойств.
К настоящему времени достаточно подробно изучена возможность использования тетраметилендиэтилентетрамин (2) и производных триазаадамантана для модификации различных полимерных материалов. Так, тетраметилендиэтилентетрамин (2) предлагается использовать в качестве сшивающего агента для получения отвержденных фенольных, фенольномочевинных и эпоксидных смол [69-73]. Имеются сведения о его применении как ускорителе J, вулканизации для резин на основе нитрильных каучуков [74] и как химиката добавки, повышающей адгезионные и физикомеханические свойства резин на основе ненасыщенных и насыщенных каучуков [75,76]. Сообщалось также, что тетраметилендиэтилентетрамин (2) может быть использован при получении поливинил хлорида в качестве добавки, предотвращающей расщепление полимера [77].
Было показано [78,79], что_введение нитро- (9) и аминотриазаадамантанов (26) в резиновые смеси на основе ненасыщенных каучуков приводит к повышению их стойкости к преждевременной подвулканизации, обеспечивает высокую скорость вулканизации при высоких температурах и хороший комплекс физико-механических свойств. Так, при вулканизации резиновых смесей на основе бутадиеннитрильного каучука, содержащих в качестве ускорителя вулканизации смесь аминотриазаадамантана (26) и дибензилтиазолилсульфида в соотношении 0,45-2,77; I, наблюдалось снижение на 10-15% значений оптимального времени вулканизации, увеличение на 12-15% скорости вулканизации без существенного изменения индукционного периода, что снижает опасность подвулканизации. Кроме того, возрастала прочность вулканизатов при разрыве. Предложено использовать аминотриазаадамантан (26) и получаемые из него производные в качестве стабилизаторов теплового и светового старения различных полимерных материалов: полиизопрена, полибутилена, полистирола, полипропилена, полиэтилена и галогенсодер-жащих полимеров. Содержание этих соединений в полимерном материале зависит от свойств материала и области его применения [80].
Способность нитротриазаадамантана (9) и аминотриазаадамантана (26) образовывать устойчивые комплексы с металлами и необычная термическая стабильность делает эти соединения перспективными для использования в качестве добавок к смазочным материалам, высоко температурных загустителей, эмульгаторов, очистителей ионообменных смол, а также ингибиторов коррозии [21]. В качестве ингибитора коррозии может использоваться и тетраметилендиэтилентетрамин (2) [80]. Аминотриазаадамантан (26) предложено использовать в качестве катализатора в процессе доочистки отходящих газов установок получения серы [82].
Алкиламинотрйазаадамантаны предлагается использовать в качестве твердого топлива, а их растворы в углеводородах в качестве ракетного топлива [83].
Исследование фотографической активности производных 1,3,5- триаза адамантана и 1,3-диазаадамантана показало, что среди изученных соединений наибольшее антивуалирующее действие оказывают тиоуреидные производные, причем наибольший эффект достигается при использованием их смеси с бромистым калием, что объясняется супераддитивным действием [84,85].
Использование в конденсации других альдегидов
К 5 мл (4.49 г) (0.06 моль) 1,3-диаминопропана при энергичном перемешивании при температуре 90С в течение 5 мин прибавляли 3.6 г (0.012 моль) параформальдегида. Образовавшуюся желатинообразную массу белого цвета растворяли в 15 мл кипящего ацетона. Образующиеся после охлаждения ацетонового раствора кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 4.49 г (76%) тетрамера 19, Т.пл.165-166С. Масс-спектр, m/z (Іотн, %): 393 [M+l]+ (34), 295(48), 293(26),209(38), 197(79), 152(12), 140(12), 126(31), 112(64), 105(46), 99(85), 98(77), 97(72), 85(47), 84(47), 83(69), 71(71), 70(91), 69(87), 68(75), 59(49), 58(90), 57(73), 56(100), 55(64), 54(57), 51(14), 45(14). 4:5-бензо-1,3,6,8-тетрааза-1,1,5-трисгомоадамантан 20
К нагретому до кипению раствору 3.0 г (0.028 моль) о-фенилендиамина и 2.072 г (0.028 моль) 1,3-диаминопропана в 15 мл гексана мелким порциями при перемешивания прибавляли в течение 10 мин 3.4 г (0.112 моль) параформальдегида и продолжали нагревание ещё на 25 мин. После декантация продолжали экстракцию (4 х 20 мл) гексаном. Экстракт упаривали. Остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход 1.55 г (25%). Т.пл 86-88С. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1.51ш.с (2Н, ССН2С), 2.87 уш.с (4Н, NCH2N) 3.52...2.98 АВ(8Н, 4NCH2N), 7.15 с (4Н, Аром). Масс-спектр, m/z (Ь, %): 230 ГМГ (42) 133(54), 132(64), 131(100), 118(42), 98(18), 83(32), 57(100) 56(84), 55(30), 44(32). 1,3,7,9-тетрааза-1,1,5-трисгомоадамантан 21
В нагретую смесь 7.4 г (0.10 моль) (8.3 мл) 1,3-диаминопропана и 6.0 г (0.10 моль)этилендиамина в 25мл гексана мелкими порциями прибавляли 12 г (0.40 моль) параформальдегида. Реакционную смесь перемешивали 20 минуты и декантировали. Экстракция продолжали гексаном (4 х 20 мп). Экстракт упаривали, остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход 3,15 г (17%) тетраазатрисгомоадамантан 21. Т.пл.105-106С. Спектр ЯМР Н, 5, м.д.: 4.12 с (2Н, NCH2N), 3.9...4.07АВ (4Н, 2NCH2N), 3.7 уш.с, 3.4 уш.с (4Н, 2NCH2N), 1/3 ш.с (2Н, ССН2С), 3.02 ш.д (4Н, 2NCH2C). Масс-спектр, m/z (Ьтн, %): 182 [М]+ (3), 168(55), 139(16), 126(68), 111(22), 99(65,57), 98(42), 97(45), 85(100), 84(52), 83(62), 72(65), 70(50), 57(94), 56(100), 55(93), 54(72), 45(65). 1,3,8,10-Тетраазатрицикло[6.6.1.13 10] гексадекан или 1,3,8,10-тетрааза-1,1,1,5,5,5-гексакисгомоадамантан 22
А. В плоскодонную коническую колбу, содержащую 0.6 г (0.020 моль) параформа при перемешивании прикапывали с такой скоростью, чтобы температура не превышала 45С, 1.0 мл или 0.88 г (0.010 моль) 1,4-диаминобутана и продолжали перемешивать 0,5 ч до превращения желатинообразной массы в смесь кристаллического вещества с жидкостью. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 1.08 г (97 %) тетраазатрициклогексадекан 22. Т.пл. 176-178С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3.8 к, 3.65 д., 3.27 д. (8Н, 4NCH2N), 2.9 д., 2.35 с (8Н, 4NCH2C), 1.41 м. (8Н, ССН2С). Масс-спектр, m/z (Ьтн, %): 224 [М]+ (10), 152(61), 126(17), 113(36), 98(12), 84(56), 70(31), 55(33), 44(33), 43(29), 42(100).
К раствору 1.76 г (0.02 моль) тетраметилендиамина в 4 мл воды при перемешивании мелкими порциями с такой скоростью, чтобы температура не превышала 50-60С прибавляли 1.2 г (0.04 моль) параформальдегида, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 2.17 г (97 %) тетраазатрициклогексадекан 22. Т.пл. 176-178С. 2,7,9,10-Тетраметил-1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13,8]додекан или 2,7,11,12- тетраметил-1,3,6,8-тетрааза-1,5-бисгомоадамантан 23 В колбе снабженной обратным холодильником и мешалкой при перемешивании к 7.2 г или 8 мл (о. 12 моль) этилендиамина постепенно прибавляют 13.5 мл или 10.6 г (о.24 моль) уксусного альдегида, перемешивали еще 30 мин, экстрагировали изопропиловым спиртом (3 х 100 мл), растворитель отгоняли . Выход 21.6 г (81%) тетраметилтетрааза-1,5-бисгомоадамантана 23 в виде жидкого продукта. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 3.45 с (8Н, 2NCH2CH2N), 3.8 ш. с (4Н,4-СН-) 1.3 с (12Н. 4СН3). Масс-спектр, m/z (Іотн, %): 224 [М]+ (12), 166(29), 154(19), 140(28), 139(54), 137(62), 125(53), 123(53), 113(64), 111(55), 99(63), 98(54), 97(69), 96(41), 84(65), 83(67), 82(66), 80(57), 71(78), 68(76), 57(99), 56(100), 2,7,11,12-Тетрафенил-1,3,6,8-тетраазатри-цикло[4.4.1.13 8] додекан 24
Тщательно перемешанную смесь 1.48 г (0.0256 моль) этилендиамина и 5.48 г (0.049 моль) бензальдегида нагревали 20 мин при 50С. После охлаждения реакционную смесь кристаллизовали из изопропилового спирта. Выход 3.8 г (84%) тетрафенилтетраазабисгомоадамантана 24. Т.пл. 50-52С. Спектр ЯМР Н, 8, м.д.: 3.8 с (8Н, NCH2N), 2.5 с (8Н, NCH2CH2N). Масс-спектр, m/z (Іотн, %): 472 [М]+ (4), 386(7), 324(27), 295(17), 234(25), 206(11), 165(17), 165(17), 147(27), 134(23), 105(85), 91(100), 77(68), 68(66), 45(70), 43(82). 1,9-Диметил-3,7-диааза-1,1-бисгомоадамантан-10-он 25
В 15 мл изопропилового спирта растворяли при нагревании 3.4 г (0.017 моль) тетрааза-1,1,5,5-тетракисгомоадамантана и 2.6 г (0.043 моль) ледяной уксусной кислоты, добавляли 1.5 г (0.017 моль) диэтилкетона и нагревали 5 ч, упаривали и экстрагировали гексаном (5 х 25 мл). Экстракт пропускали через слой оксида алюминия и упаривали. Выход 1.2 г (33 %) продукта 25, вязкая жидкость.