Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор
1.1. Синтез структурных аналогов уротропина 6
1.2. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с кетонами 12
1.3. Реакции диазагомоадамантанонов по карбонильной группе 15
1.3.1. Восстановление карбонильной группы в гидроксильную 16
А. Влияние заместителей на реакционную способность карбонильной группы 16
Б. Новый способ восстановления карбонильной группы в гидроксильную 17
1.3.2. Восстановление карбонильной группы диазагомоадамантанонов в метиленовую группу 19
А. Синтез 3,6-диазагомоадамантана 21
1.3.3. Синтез 9-амино-3,6-диазагомоадамантанов 22
1.3.4. Синтез спирогидантоинов 24
1.3.5. Синтез и превращения спирооксиронов 25
1.4. Синтез производных диазагомоадамантана с функциональными группами в узловых положениях 27
1.4.1. Синтез фенолсодержщих производных диазагомоадамантана 32
1.4.2. Синтез производных диазагомоадамантана из эфира левлиновой кислоты и 5-ацетилоксипентан-2-онона 33
1.4.3. Синтез производных диазагомоадамантана из пренилацетона 34
1.4.4. Бромирование диазагомоадамантанонов 35
1.5. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с заместителями в узловом положении 37
1.5.1. Раскрытие кольца 1,3,6-триазагомоадамантана электрофильными реагентами 38
1.6. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с диацетилом 41
1.7. Действие арилдиазониевых солей 41
1.8. Конденсация с фенолами 42
1.9. Реакция тетраметилендиэтилентетрамина с аммиаком 43
2. Обсуждение результатов. Синтез структурных аналогов уротропина (гомоуротропинов)
2.1 Конденсация формальдегида с диаминами 45
2.1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метил бензол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином 46
2.1.2. Конденсация пропан-1,3-диамина с формальдегидом 50
2.1.3. Конденсация глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином 55
2.2. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с функциональными группами в узловом положении 59
2.3. Синтез производных 3,6-диазагомоадамантана с потенциальной биологической активностью 64
2.4. Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоада-мантанона с аминогруппами у бензольного кольца 69
2.5. Синтез и восстановительное дегидроксилирование 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов 74
2.6. Дальние взаимодействия в азаадамантанах 78
2.7. Биологическая активность полученных соединений 82
3. Экспериментальная часть 84
4. Выводы 112
5. Список литературы 113
- Восстановление карбонильной группы диазагомоадамантанонов в метиленовую группу
- Синтез производных диазагомоадамантана с функциональными группами в узловых положениях
- Конденсация формальдегида со смесями 4-метил бензол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином
- Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоада-мантанона с аминогруппами у бензольного кольца
Введение к работе
Актуальной проблемой современной органической химии является синтеза сложных соединений из простых и доступных низкомолекулярных исходных продуктов. Ярким примером такого синтеза является, впервые осуществленная A.M. Бутлеровым в 1856 г, конденсация формальдегида с аммиаком, приводящая к образованию гексаметиелентетрамина [1]. Его молекула имеет ту же структуру, что и молекула углеводорода адамантана, впервые выделенного С. Ланда из нефти в 1933 г., и представляет собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза. Вместе с другими азотистыми аналогами адамантана с уменьшающимся числом атомов азота в молекулах они составляет отдельный класс соединений - азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях [2]. К азаадамантанам могут быть отнесены и их структурные аналоги.
Настоящая работа посвящена химии гомоазаадамантанов - азотистых аналогов гомоадамантана, в молекулах которых содержится на один или два атом углерода больше, чем в соотвествующих азаадамантанах.
Работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы» код проекта 30109 и выполнена при финансовой поддержке Московского комитета по науке и технологиям, грант Москвы 1.1217 (2004 г), Министерства образования и науки РФ, грант № 1В-18-329(2005г).
Целью настоящего исследования является синтез и изучение гомоазаадамантанов с потенциальной биологической активностью.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:
- разработка методов получения новых структурных аналогов уротропина - дезинфицирующих средств нового поколения и промежуточных продуктов в синтезе гомоазаадамантанов,
синтез триазагомоадамантанов с потенциальной противовирусной активностью и
разработка схем синтеза диазагомоадамантанов с потенциальной анальгетической и противовирусной активностью.
Поставленные задачи решались:
- путем использования в качестве исходных продуктов разнообразных
альдегидов и диаминов;
- изучения конденсации нитрометана и кетонов с вновь полученными структурными аналогами уротропина;
путем введения в молекулы гомоазаадамантанов аминогрупп, обуслов-ловливающих их потенциальную противовирусную активностью;
«конструированием» потенциальных анальгетиков введением в положение 9 диазагомоадамантанового каркаса ароматического кольца.
В результате проведенного исследования были разработаны методики
получения бензопроизводных структурных аналогов уротропина с метильной
группой у бензольного кольца. Разработаны методики получения 1-(4-
аминобензил)-3,6-диазагомоадамантана с потенциальной противовирусной
активностью. Разработана схема синтеза 9-фенил-3,6-
диазатрицикло[4.3.1.1 ' ]ундекана. Методом РСА установлено строение 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана и продуктов конденсации пропан-1,3-диамина с формальдегидом и с глутаровым альдегидом. Обнаружена новая реакция восстановительного дегидроксилирования 9-фенил-3,6-диазагомоад-амантан-9-олов.
В обзоре литературы представлены сведения о методах синтезе и некоторых превращениях азагомоадамантаманов.
Восстановление карбонильной группы диазагомоадамантанонов в метиленовую группу
Размер макроцикла можно регулировать. Например, путем проведения реакции в гексане при обычной температуре впервые получен 1,3,7,9,13,15,19 ,21,25,27-декаазагексацикло[25.3.1.13 7.19 13.115 19.121,25]пентатриаконтан (8). Его строение также определено методом РСА (рис.3). Можно предположить, что каликсы (7) и (8) в кислой среде могут распадаться с образованием формальдегида, гексагидропиримидина и пропан-1,3-диамина. По аналогии с лекарственными средствами, содержащими аналогичные фрагменты, они могут иметь противомикробное, противогрибковое, гемостатическое, анальгезирующее, обволакивающее и дезодорирующее действие. Они могут разрушать клеточную оболочку, способствуя гибели микроорганизма, либо нарушать синтез необходимых для размножения микроорганизм веществ. Их противогрибковая активность может быть обусловлена нарушением образования соединений, формирующих мембраны грибка.
Сопоставляя строение каликсов (7) и (8) следует отметить, что они представляют собой еще не изученные аминометиленовые макроциклы, в которых атомы углерода чередуются с атомами азота. Такого рода цепи не устойчивы и легко гидролизуются. Их стабильности можно добиться путем введения «перемычек» из двух, трех, а возможно и четырех атомов.
В результате проведенного исследования разработаны методы получения каликс[4]- и [5]гексагидропиримидинов. Их строение определено РСА. Показана возможность образования ими комплексов включения. Сформулированы представления о новом типе макроциклических соединений, в которых чередуются звенья, состоящие из метиленовой группы и гексагидропи-римидиного кольца.
Ранее нами разрабатывались дезинфектанты на основе соединений, способных в кислой среде генерировать формальдегид. Представлялось интересным в конденсации с диаминами использовать диальдегиды. Вопросами поиска и разработки антисептических и дезинфицирующих препаратов занимаются во всем мире. Это объясняется тем, что, во-первых, ни одно средство не является идеальным, во-вторых, постоянно возрастают запросы здравоохранения и ветеринарии, в-третьих, длительное применение одних и тех же препаратов приводит к «привыканию» к ним микроорганизмов и, в-четвертых, повышается внимание к экологической безопасности. Современное дезинфицирующее средство не должно вызывать коррозии металлов и повреждать другие материалы и не оказывать токсического и аллергизирующего воздействия на персонал. Стоимость таких средств, особенно в ветеринарии, является важной их характеристикой. Эффективность применения дезинфектантов обусловлена, кроме того, простотой применения, хорошей растворимостью в воде, длительностью срока хранения, экологической безопасностью. Характеристики, на основе которых выбирают эффективное дезинфицирующее средство, включают в себя, прежде всего спектр противовирусной и антимикробной активности. Требования, предъявляемые к препаратам, резко ограничивают круг химических соединений, которые могут быть использованы в качестве действующего начала дезинфектантов[70]. К наиболее широко применяемым классам веществ относятся альдегиды. Глутаральдегид, янтарный альдегид, формальдегид и другие альдегиды являются веществами с выраженными противовирусными, антимикробными и противогрибковыми свойствами, включая активность в отношении всех видов микроорганизмов за счет алкилирования амин- и сульфгидрильных групп протеинов и подавления синтеза последних. Поэтому, несмотря на их токсичность, выраженное раздражающее действие и резкий запах, альдегиды по-прежнему находят широкое применение [71]. Для устранения указанных недостатков альдегидов, и в первую очередь самого дешевого из них формальдегида, мы переводим их в аминальную форму. Это достигается их конденсацией с диаминами и их смесями с аммиаком, что приводит к их превращению в структурные аналоги теотропина. В уротропине и его структурных аналогах формальдегид переводится в аминальную форму, из которой он в определенных условиях высвобождается и денатурирует белковые структуры микроорганизмов. Использование этого простого приема в случае других применяемых в клинической практике альдегидов может устранить такие их недостатки как токсичность, выраженное раздражающее действие и резкий запах. Широко известным дезинфектантом является глутаровый альдегид [72]. Предполагалось, что конденсация глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином будет проходить аналогично конденсации формальдегида с 1,3-диамнопропаном с образованием еще одного типа макроциклов и каликсов типа. Однако нами было установлено, что при его реакции с пропан-1,3-диамином с выходом 51% образуется продукт конденсации двух молекул диамина с двумя молекулами альдегида. Это подтверждается данными элементного анализа и масс-спектром (табл. 1 и 3), в котором наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 276 (21) средней интенсивности. С помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 4) установлено, что этот продукт представляет собой 1,1\3,3\4,4\6,7,8,8\9,9\9а,9а -тетрадекагидро-2Н,2 Н-6,7 -бипиридо[1,2-а]пиримидин (9). Проведенное исследование показало, что при конденсации глутарового альдегида с диаминами проходят две реакции: альдольное присоединение и последующая конденсация образующегося продукта с диамином.
Проведенный нами рентгеноструктурный анализ продукта конденсации глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином позволил установить, что он является продуктом конденсации с диамином не самого диальдегида, а продукта его альдольного присоединения.
Синтез производных диазагомоадамантана с функциональными группами в узловых положениях
В азаадамантанах атомы азота и функциональных групп, непосредственно связанных с молекулярным каркасом жестко зафиксированы в компактной, почти сферической структуре, что создает предпосылки не только для их индуктивного влияния друг на друга, но и для дальних взаимодействий через системы а-связей между атомами, удаленными друг от друга настолько, что прямое взаимодействие между ними невозможно. Особенно большой интерес представляет характерное для азаадамантанов взаимодействие л-электронов их атомов азота с тг-системами карбонильной и других функциональных групп, получившее название "сигма-сопряжение" [76].
При классическом сопряжении взаимодействующие /?-электроны разделены между собой лишь одной а-связью, в то время как при сигмадюпряже-нии они разделены тремя а-связями. При этом необходимо только, чтобы ор-битали взаимодействующих электронов были параллельны между собой и с центральной из разделяющих их а-связей [77,78]. Поскольку в сигма-сопряжении участвуют хромофоры, его можно изучать с помощью УФ спектров. В спектрах соединений с сигма-сопряжением хромофоров наблюдается дополнительное поглощение, которое не может быть отнесено ни к одному из взятых в отдельности хромофоров. Если при "классическом" сопряжении о-связь, соединяющая хромофоры, сама в сопряжении участия не принимает, а лишь удерживает хромофоры в непосредственной близости друг от друга, то при сигма-сопряжении центральная сигма связь участвует в сопряжении и является частью общего хромофора. При выходе этой связи из плоскости, параллельной осям орбиталей взаимодействующих хромофоров, сопряжение между ними уменьшается. Теоретически сигма-сопряжение было обосновано Гофманом [79,80] на основе квантово-химических расчетов упрощенной углеводородной модели.
Если дальнее взаимодействие по системе делокализованных тс-связей является хорошо известным свойством различных сопряженных систем, то взаимодействие через локализованные о-связи встречается довольно редко и поэтому изучение новых соединений, в которых такое взаимодействие возможно, представляет несомненный теоретический интерес.
Возможность участия в сигма-сопряжении нитрогруппы экспериментально подтверждено в работе [81]. Нитротриазагомоадамантаны (10а) и (106) в этом отношении представляют особый случай, т.к. они окрашены в желтый цвет. Известно, что нитрогруппа в насыщенных соединениях в видимой области не поглощает, и поэтому их окраска может быть объяснена лишь взаимодействием нитрогруппы с атомами азота каркаса. Известно, что в ультрафиолетовой области спектра насыщенных нитро-соединений наблюдается лишь слабое поглощение, обусловленное п— л переходом (270...280 нм) [82-84]. Так, 1-нитроадамантан поглощает как обыч ный нитроалкан с ч,ах 281 нм (є = 30,5) в изооктане и 280 нм (є = 38,6) в метаноле [83]. В УФ спектре нитротриазаадамантана наблюдается интенсивная полоса поглощения с ах 282 нм (є = 2200) в гептане и 277 нм (є = 2200) в метаноле, обусловленная сигма-сопряжением. Сигма-сопряженный переход возникает потому, что ее л;-система взаимодействует через о-связи с «-электронами атомов азота молекулярного каркаса. В спектрах нитротриазагомоадамантанов (10а) и (106) имеется не одна, как в нитротриазаадамантане, а две полосы поглощения, обусловленные дальним взаимодействием, с А 258 нм (є = 1900) и 325 нм (є = 1300) в гептане, причем длинноволновая полоса сильно уширена и имеет длинный "хвост", доходящий до видимой области, чем и объясняется их окрашивание. Раздвоение сигма сопряженного перехода можно объяснить тем, что нитрогруппа взаимодействует с двумя разными типами атомов азота, а ее уширение - тем, что и-электроны двух атомов азота, разделенных этиленовым мостиком, взаимодействуют также между собой через сигма связь этого мостика, как это показано на рисунке ниже. На кафедре физической химии было изучено классическое полярографическое катодное восстановление (10а), (106) и нитротриазаадамантана и с ними было изучено восстановление в качестве стандарта - также нитромета-на. Восстановление проводилось в безводном 1Ч,М -диметилформамиде с поддерживающим электролитом - тетрафторборатом тетра-н-бутиламмония взятом в концентрации 0.02 М на ртутном капающем катоде (РКЭ). Для сравнения и отсчёта потенциалов служил насыщенный каломельный электрод (НКЭ) [85]. Концентрация деполяризаторов - восстанавливаемых соединений - составляла всюду 0.001 М. Полярография проводилась в Н-ячейке, в которой катодное пространство отделялось от соединения с анолитом пористой стеклянной перегородкой, достаточной для полного предотвращения смешения безводной фазы раствора с фазой, контактирующей с электролитическим ключом. Электрический контакт жидких фаз осуществлялся посредством солевого мостика, содержащего раствор хлорида калия, насыщенный при 273 К.
Конденсация формальдегида со смесями 4-метил бензол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином
К 0.54 г (77.92 ммоль) измельченного металлического лития в 30 мл абсолютного эфира при интенсивном перемешивании постепенно прибавляли 6.12 г (38.96 ммоль) бромбензола в 15 мл абсолютного эфира. Через 40 мин к полученному реагенту присыпали при перемешивании 1.77 г (6.49 ммоль) 1-(фенилтио)-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1 ]ундекан-9-она (17) в течение 20 мин, после чего реакционную массу выдерживали 5.5 ч. Образовавшийся осадок, растворили в 24 мл 18 %-ной соляной кислоты. Водный слой промыли эфиром (4x15 мл), нейтрализовали поташом и экстрагировали хлороформом (4x20 мл). Экстракт высушили над безводным сульфатом натрия, хлороформ упарили, остаток перекристаллизовали из этанола. Выход 2.1 г (93%), кристаллы белого цвета, т.пл. 182-183 С. Найдено (%): С, 71.56; Н, 7.05; N, 8.04; О, 4.60; S, 9.08. C2iH24N2OS. Вычислено (%): С, 71.58; Н, 6.85; N, 7.94; О, 4.54; S, 9.08. ИК-спектр, v, см"1: 3432 (ОН); 1636 (аром.). Спектр ЯМР Н (5, м.д.): 3.0 (с, 4 Н, NCH2CH2N); 3.40, 3.10, 2.85, 2.05 (4 д, 8 Н, NCH2C, 4J=14.0 Гц); 2.50 (уш. с, 1 Н, СН); 4.40 (с, 1 Н, ОН); 8.0-7.25 (м, 10 Н, (СбН5)2). Масс-спектр, m/z (1отн. (%)): 352 [М]+ (77), 263 (27), 243 (51), 200 (38), 110 (69), 105 (100), 82 (42), 76 (70), 72 (41), 57 (37), 43 (49). он 9-Фенил-1-метил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13 8]ундекан-9-ол (36). Аналогично (35) из 1.17 г (6.49 ммоль) 1-метил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1 ]унде-кан-9-она (18). Выход 1.0 г (60%), кристаллы белого цвета, т.пл. 141-142 С. Найдено (%): С, 74.05; Н, 8.72; N, 10.92; О, 6.19. C16H22N20. Вычислено (%): С, 74.38; Н, 8.58; N, 10.84; О, 6.19. ИК-спектр, v, см4: 3100 (ОН); 1535 (аром.). Спектр ЯМР 1Н (8, м.д.): 3.05 (м, 4 Н, NCH2CH2N); 3.45-2.40 (м, 8 Н, NCH2C); 2.05 (уш. с, 1 Н, СН); 4.0 (м, 1 Н, ОН); 0.95 (с, 1 Н, СН3); 7.75-7.25 (м, 5 Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z (1отн. (%)): 258 [М]+ (95), 184 (46), 176 (41), 110 (32), 105 (76), 98 (41), 91 (32), 82 (96), 72 (100), 55 (94), 43 (28). 9-Фенил-1,8-диметил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13 8]ундекан-9-ол (37). Аналогично (35) из 1.26 г (6.49 ммоль) 1,8-диметил-3,6-диазатрицикло[4.3.1. 13 8]ундекан-9-она (19). Выход 1.2 г (68%), кристаллы белого цвета, т.пл. 217-218 С. Найдено (%): С, 75.06; Н, 8.95; N, 10.53; О, 5.87. C17H24N20. Вычислено (%): С, 74.96; Н, 8.88; N, 10.28; О, 5.92. ИК-спектр, v, см"1: 3320 (ОН); 1535 (аром.). Спектр ЯМР Н (5, м.д.): 3.15 (м, 4 Н, NCH2CH2N); 3.80, 3.70, 2.50, 2.30 (4 д, 8 Н, NCH2C, 4J=14.0 Гц); 2.05 (с, 1 Н, ОН); 0.5 (с, 6 Н, (СН3)2); 7.90-7.20 (м, 5 Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z (1отн. (%)): 272 [М]+ (48), 105 (43), 98 (100), 97 (15), 96 (64), 91 (33), 82 (30), 72 (68), 6 (52), 57 (48), 43 (62). 9-Фенил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13 8]ундекан (38). К раствору 0.51 г (1.46 ммоль) 9-фенил-1 -(фенилтио)-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-9-ола (35) в 20 мл изопропилового спирта добавили 2.0 г свежеприготовленного никеля Ренея и смесь кипятили 20 ч, дополнительно прибавляя каждые 7 ч, по 2.0 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровали, промыли изопропило-вым спиртом, фильтрат упарили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гептана. Выход 0.25 г (76%), кристаллы белого цвета, т.пл. 103-104 С. Найдено (%): С, 79.16; Н, 9.11; N, 12.40. CI5H20N2. Вычислено (%): С, 78.90; Н, 8.82; N, 12.26. ИК-спектр, v, см""1: 1535 (аром.). Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 3.05 (с, 4 Н, NCH2CH2N); 3.40, 3.15, 3.0, 2.50 (4 д, 8 Н, NCH2C, 4J=14.0 Гц); 2.30 (уш. с, 1 Н, СН); 3.50 (с, 1 Н, (С9) СН); 7.40-7.20 (м, 5 Н, СбН5). Масс-спектр, m/z (Iom (%)): 228 [M]+ (100), 200 (39), 184 (45), 170 (70), 156 (46), 115 (66), 91 (57), 82 (98), 72 (53), 58 (100), 43 (75). 9-Фенил-1-метил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13 8]ундекан (39). Аналогично (38) из 0.7 г (2.9 ммоль) 9-фенил-1-метил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13 8]ун-декан-9-ола (36). Выход 0.35 г (54%), кристаллы белого цвета, т.пл. 94-95 С. Найдено (%): С, 79.15; Н, 8.89; N, 11.67. Ci6H22N2. Вычислено (%): С, 79.29; Н, 9.14; N, 11.55. ИК-спектр, v, см-1: 1600 (аром.). Спектр ЯМР Н (5, м.д.): 3.15 (м, 4 Н, NCH2CH2N); 3.75-2.40 (м, 8 Н, NCH2C); 1.85 (уш. с, 1 Н, СН); 3.45 (м, 1 Н, (С9) СН); 0.60 (с, 1 Н, СН3); 7.50-7.20 (м, 5 Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z (1отн. (%)): 242 [М]+ (100), 184 (66), 171 (39), 129 (44), 115 (51), 91 (78), 82 (41), 72 (18), 68 (34), 56 (56), 43 (67). 9-Фенил-1,8-диметил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1 ]ундекан (40). Аналогично (38) из 0.78 г (2.9 ммоль) 9-фенил-1,8-диметил-3,6-диазатрицикло-[4.3.1.13 8]ундекан-9-ола (37). Выход 0.43 г (59%), кристаллы белого цвета, т.пл. 184-185 С. Найдено (%): С, 79.06; Н, 9.10; N, 12.25. C17H24N2. Вычислено (%): С, 78.95; Н, 8.90; N, 12.10. ИК-спектр, v, см"1: 1535 (аром.). Спектр ЯМР Н (8, м.д.): 3.10 (м, 4 Н, NCH2CH2N); 3.82, 3.75, 2.55, 2.30 (4 д, 8 Н, NCH2C, 4J=14.0 Гц); 3.40 (с, 1 Н, (С9) СН); 0.5 (с, 6 Н, (СН3)2); 7.85-7.20 (м, 5 Н, СбН5). Масс-спектр, m/z (10тн. (%)): 256 [М]+ (90), 198 (22), 184 (46), 176 (41), ПО (32), 105 (76), 91 (32), 82 (96), 72 (100), 55 (94), 43 (28). 1. Конденсация формальдегида с ароматическими диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина лишь в случае наличия у бензольного кольца электронодонорных заместителей. 2. При конденсации формальдегида с пропан-1,3-диамином образуются устойчивые макроциклы, способные давать комплексы типа «хозяин-гость». 3. При конденсации глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином образуется тетрадекагидробипиридопиримидин. 4. При конденсации нитрометана с гомоуротропинами образуются нитро-триазагомоадамантаны. 5. Нагревание 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов с никелем Ренея приводит к их восстановительному дегидроксилированию. 6. Гомоуротропин, макроциклы и аминотриазагомоадамантаны активны против вируса гриппа птиц H5N1 и листерий.
Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоада-мантанона с аминогруппами у бензольного кольца
Нитротриазагомоадамантан (68) восстанавливали до 8-амино-1,3,6-триазагомоадамантана (70) гидразингидратом в присутствии никеля Ренея в спирте. Действием на раствор аминотриазагомоадамантана (70) в концентрированной бромистоводородной кислоте нитрита натрия был получен 8-бром-1,3,6-триазагомоадамантан (71), который восстановлением гидразингидратом в присутствии никеля Ренея и щелочи превращали с выходом 84% в 1,3,6-триазагомоадамантан (72).
Позднее были разработаны еще два метода получения нитрориазаго-моадамантана (68): взаимодействием нитрометана с этилендиамнном и уротропином в соотношении 1 : 1 : 1 в разбавленной уксусной кислоте [46,47] и действием 1,2-дибромэтана на 7-нитро-1,3,5-триазаадамантан (69).
Установлено, что в отсутствие уксусной кислоты или воды триазагомоа-дамантан (68) не образуется. Наилучший выход триазагомоадамантана (68) достигается при использовании 50% уксусной кислоты в 4-кратном избытке.
При азеотропной отгонке воды из смеси последнего и ряда ароматических альдегидов синтезированы соответствующие основания Шиффа, содержащие 1,3,6-триазагомоадамантановый каркас (73а-е). В молекуле нитротриазагомоадамантана имеется две аминальные метйлено-вые группы элиминирующиеся при действии электрофильных реагентов. Так, при нагревании триазагомоадамантана (68) в уксусном ангидриде образуется 4,8-диацетил-6-нитро-1,4,8-триазабицикло[4.3.1]декан (74), т. е. под действием уксусного ангидрида происходит разрыв N-C связей одного метилендиаминного фрагмента триазагомоадамантанового кольца с образо ванием диацетильного производного. Взаимодействие триазагомоадамантана (68) с хлорангидридом уксусной кислоты или л-толуолсульфохлоридом в соотношении 1 : 2.5...3 в смеси воды с органическим растворителем в присутствии оснований приводит к образованию соответственно 4,8-диацетил- (74) и 4,8-дитозил-6-нитро-1,4,8-триазабицикло[4.3.1]деканов (75). При проведении реакции в смеси воды с эфиром (соотношение реагентов 1 : 2.2; 1,5 ч) из реакционной смеси выпадает в осадок дибензоилтриаза-бицнклодекан (76). Напротив, при проведении этой же реакции в смеси воды с этилацетатом (соотношение реагентов 1 : 3,5; 3 ч) из этилацетатного раствора выделяют дибензоилдиазепин (77). Аналогично, при взаимодействии триазагомоадамантана (68) с азотистой кислотой в зависимости от условий проведения реакции образуются два разных вещества. Так, при проведении реакции в уксусной кислоте образуется 4,8-динитрозо-6-нитро-1,4,8-триазабицикло[4.3.1]декан (78), а в соляной кислоте 6-нитро-6-хлорметил-1,4-динитрозогексагидродиазепин-1,4 (79). С помощью ТСХ установлено, что гексагидродиазепины (77) и (79) по лучаются через промежуточное образование соответствующих триаза бициклодеканов (76) и (78). Этот факт был дополнительно доказан тем, что в найденных условиях образования диазепинов соединения (76) и (78) под действием соответственно хлористого бензоила и азотистой кислоты превращены в гексагидродиазепины (77) и (79). Таким образом, взаимодействие триазагомоадамантана (68) с хлор ангидридами карбоновых и арилсульфокислот, а также с азотистой кислотой приводит к разрыву N-C связей одного метилендиаминного фрагмента 1,3,6-триазагомоадамантана с образованием соответствующего 4,8-дизамешенного 1,4.8-триазабицикло[4.3.1]декана. (О разрыве N-C связей одного метилендиаминного фрагмента 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана (69) под действием указанных выше электрофильных реагентов с образованием соответствующих 3,7-дизамещенных 1,3,7-триазабицикло[3.3.1]нонана сообщалось в работах [48-50], С другой стороны, под действием хлористого бензоила и азотистой кислоты происходит также разрыв N-C связей фрагментов NCH2NCOR и NCH2NNO в соединениях (76) и (78) с образованием производных гекса-гидродиазепина-1,4. (О разрыве N-C связей указанных выше фрагментов в производных 1,3,7-триазабицикло[3.3.1]нонана с образованием производных гексагидропиримидина [51]. Если в конденсации с тетраметилендиэтилентетрамином (2) вместо кетонов использовать а-дикетоны, то вместо диазадигомоадамантандионов образуются продукты их взаимодействия с этилендиамином. Так, при использовании 3,4-гександиона образуется 1,8-диметил-3,6,10,13-тетраазатетрацикло[8,4,1, 18 1302 7]гексадека-2,6-диен (80) [52]. Гидролизом этого продукта получен 1,8-диметил-3,6-диаза-1,5-бисгомоадамантан-9,10-дион (81). Таким образом, был разработан метод получения первого дикетопроиз-водного ранее неизвестной структуры дмазадигомоадамантана. Действие арилдиазониевых солей на тетраметилендиэтилентетрамин (2) приводит к образованию 3,8-ди[2-арил-1-азенил]-1,3,6,8-тетраазабицикло[4.4.1]- Интересно отметить, что при использовании в этой реакции соли диазо-ния полученной из л-анизидина образуется продукт более глубоких преобразований - 1,3-ди-2-[(4-метоксифенил)-1-диазенил]имидазолидин (83) [54]. Бистриазены (82) и (83) представляют большой интерес в связи с наличием у них противовирусной активности. Взаимодействие фенолов с аминами играет важную роль в биологических системах. Уротропин с резорцином образует устойчивый 1:1 аддукт, строение которого было установлено рентгеноструктурным анализом [55].
