Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез гидрированных азинов, азолов с использованием карбамидов и родственных соединений 8
1.1. Синтез гетероциклов на основе сс,Р-непредельных карбонильных соединений 8
1.1.1. Взаимодействие с мочевинами 8
1.1.2. Циклоконденсации в присутствии тиомочевин 14
1.1.3. Реакции с семикарбазидами и тиосемикарбазидам 26
1.1.4. Взаимодействие с гуанидином 30
1.2. Синтез циклических карбамидов на основе аминосоединений 33
1.2.1. Синтез имидазолидинонов 33
1.2.2. Синтез соединений пергидротриазиновых рядов 36
1.3. Практически полезные свойства некоторых соединений пер гидроази новых и-азоловых рядов 46
Глава 2. Синтез циклических карбамидов и других гетероциклических систем гидроазиповых и -азоловых рядов на основе оксо- и амннофуранов 49
2.1. Синтез фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов 49
2.2. Азациклизация адЗ-непредельных кетонов при взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в условиях основного катализа 57
2.3. Взаимодействие а,р-непредельных карбонильных соединений с тиокарбамидами в условиях кислотного катализа 71
2.4. Реакции фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами 87
2.5. Взаимодействие фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева 102
2.6. Циклоконденсация фурфурилиденкетонов с гуанидинами 106
2.7. Гетер оциклизация аминосоединений с карбамидами и тиокарбамидами 113
2.7.1. Синтез функционально замещенных симм-пергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов 113
2.7.2. Синтез имидазолидин-2-она и имидазолидин-2-тионов 123
Глава 3. Поиск путей практического использования синтезированных соединений 130
3.1. Биологическая активность некоторых представителей пергидроазиновых и -азоловых рядов 130
3.2. Компьютерный прогноз вероятности проявления медико-биологической активности синтезированных соединений 137
3.3. Изучение морфогенетической и рострегулирующей активности... 143
3.4. Изучение антимикробной активности некоторых представителей гидрированных азинов, тиазинов и родственных соединений 149
Глава 4. Экспериментальная часть 157
4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе 157
4.2. Синтез исходных фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов 159
4.3. Синтез гидропиримидин-и хиназолин-2-онов (тионов) 161
4.4. Синтез 2-иминотиазинов 165
4.5. Синтез тиокарбазонов и N-тиокарбамоилпиразолинов 168
4.6. Реакции фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева 172
4.7. Синтез 2-имино-дигидропиримидинов и 2-имино-гексагидрохи назоли нов 173
4.8. Синтез замещенных симм-пергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов. 175
4.9. Синтез имидазолидин-2-она (тионов) 180
Выводы 181
Литература 183
Приложен не 202
- Взаимодействие с мочевинами
- Азациклизация адЗ-непредельных кетонов при взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в условиях основного катализа
- Компьютерный прогноз вероятности проявления медико-биологической активности синтезированных соединений
- Синтез исходных фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов
Введение к работе
Исследования в области химии амино- и оксофуранов привлекают внимание химиков доступностью сырьевой базы, высокой реакционной способностью фурановых веществ и возможностью получения на их основе биологически активных гетероциклических соединений [1], в том числе гидрированных азолов и азинов, содержащих несколько гетероатомов. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие и другими полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства [2].
Одним из основных направлений синтеза азагетероциклов является взаимодействие а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с карбамидами и тиокарбамидами, чему посвящено большое число исследований. Однако, а,|3-непредельные карбонильные соединения фуранового ряда изучены в этом плане недостаточно^, 4]. Имеются единичные публикации относительно использования фурановых кетонов в реакциях циклокопденсации с карбамидами, что, вероятно, связано с препаративными трудностями, возникающими вследствие ацидофобности фуранового кольца. Сведения о гетероциклизации под действием карбамидных реагентов ациклических и несимметрично построенных фурфурилиденкетонов в литературе отсутствуют. До настоящего времени пути перехода от а,р-непредельных фурановых карбонильных соединений к частично гидрированным азолам и азинам с двумя и более атомами азота или несколькими различными гетероатомами не были известны.
В связи с этим, разработка методов направленного синтеза соединений указанного типа - имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пиридазинов, дигидро-1,2,4-триазепинов, 1,3,5-пергидротриазинов, дигидроти азинов и пергидротиадиазинов, в том числе биологически активных, на основе доступных оксо- и аминофуранов
5 является востребованной, что определяет актуальность данного исследования.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)»
На защиту выносятся результаты исследований по: выявлению возможных путей трансформации фурановых а,|3-непредельных карбонильных соединений и фурфуриламинов в гетероциклические соединения гидрированных азиновых и азоловых рядов при взаимодействии с карбамидами и родственными соединениями; синтезу неизвестных ранее фурил-, фурфурил-, фурфурилидензамещенных имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пергидротриазинов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов; вопросам теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем реакций и структуры полученных веществ.
Цель работы: разработка методов направленного синтеза фурил, фурфурил, фурфурилидензамещенных пяти -, шестичленных азот, серусодержащих гетероциклов с различным числом и положением гетероатомов и наличием функционального замещения в молекуле на основе доступных синтонов - оксо- и аминофуранов, карбамидов и родственных соединений.
Научная_новизна. Впервые изучены реакции фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов с карбамидами и родственными соединениями, позволяющие осуществить переход от доступных фурановых веществ к функционально замещенным гидрированным азолам и азинам, содержащим два и более гетероатомов.
Предложены вероятные схемы образования синтезированных соединений с учетом возможного участия в реакциях различных реакционных центров сопряженных субстратов и бинуклеофильной природы реагентов.
Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5- и 7-членных продуктов азациклизации - N-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-З-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Показано что, циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазин-3-тиона.
Впервые осуществлены реакции циклоконденсации фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях СВЧ нагрева и показано, что формирование дигидропиримидииового и гексагидрохиназолинового циклов при микроволновой активации не требует основного катализа.
Разработаны методики синтеза циклических тиомочевин гидропиримидинового, гексагидрохиназолинового, имидазолидинового, пиразолинового рядов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов, в которых тиокарбамиды вступают в реакции циклоконденсации с участием различных нуклеофильных центров.
Практическая значимость. Предложены методы синтеза функционально замещенных гидрированных азолов и азинов, содержащих два и более гетероатомов на основе доступных фурановых веществ. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие морфогенетической, рострегулирующей и антимикробной активностью.
Апробация работы Основные результаты работы представлялись на: XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химиии (Казань, 2003), Международной конференции «Химия и биологическая активность
7 азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Международной конференции «Кислород и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003), Международной научно - практической конференции «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций» (Москва, 2004), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», (Москва, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1999, 2003, 2004, 2005), Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2000, 2004), V конференции Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты., (Саратов, 2005).
Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано 20 работ: 3 статьи в центральной периодической печати, 4 публикации в периодических монографиях, 7 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 235 стр., включая введение, 4 главы, выводы, 29 таблиц, 36 рисунков, приложение и список цитированных источников из 172 наименований.
Взаимодействие с мочевинами
Непредельные кетоны являются удобными многоцентровыми системами для синтеза широкого спектра гетероциклических систем. а,Р-Енольный компонент используется для биполярного циклоприсоединения и циклоконденсации многочисленных реагентов, приводящих к образованию гетероциклических соединений с различным размером кольца, степенью конденсированное, количеством гетероатомов.
Важным классом реагентов для синтеза биологически активных веществ являются карбамиды, доступность и реакционная способность которых объясняет широкое применение в реакциях циклоприсоединения.
Реакцией мочевины с 2,6-дибензилиденциклогексаноном в спиртовом растворе в присутствии СгНзСШа был получен 8-бензилиден-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н)-хиназолинтион. Выход продукта составил лишь 30%. Так как NH-незамещённый хиназолинон малоустойчив, исследованы были лишь его N-ацил - производные [5, 6]. Известно, что конденсация мочевины с а,/?-непредельными кетонами в кислой ( НСІ, 60С) или в основной (Et3N, 150С) средах приводит к замещенным 2-оксотетрагидропиримидинам [7, 8]. Обнаружено, что при нагревании 2-циклогексилиденциклогексанона и циклопентилиденциклопентанона до 150С в триэтиламине пиридоны образуются лишь в следовых количествах [9]. Пиридон становится главным продуктом при проведении этой реакции при более высоких температурах (180 - 200С) в присутствии триэтиламина или и-толуолсульфокислоты. Образование тетрагидропиримидона происходит в результате нуклеофильного присоединения мочевины к двойной связи « непредельного кетона по Михаэлю с последующей дигидратацией алкилмочевины. Образование же пиридонов, по-видимому, протекает путем дезаминирования интермедиата.
Взаимодействие (трифторметил)енонов с мочевинами приводит с высоким выходом к тетрагидропиримидинам [10]. Тедрагидропиримидин легко дегидратируется при кипячении в толуоле в присутствии каталитических количеств «-толуол сульфоки слоты (в отличие от производных циклогексана, содержащих фрагмент C(OH)CF3) с образованием дигидропиримидинов [10, 11].
В случае р - трифторацетилстирола реакция протекает стереоселективно, с преимущественным образованием ( 95 %) одного из двух возможных диастереомеров тетрагидропиримидина. Конфигурация основного диастереомера установлена методом РСА. Оказалось, что он представляет собой термодинамически более выгодный транс-изомер (по расположению групп Ph и ОН), в котором наиболее объемные заместители -Ph и СИз-занимают экваториальное положение.
Следует отметить, что подобная стереохимия наблюдалась и в производных циклогексана с теми же заместителями в положениях 3 и 5, что объясняется довольно большим эффективным объемом и, кроме того, повышенной электронной плотностью трифторметильной группы [1 1].
Однако, если использовать в качестве исходного кетона 5-арил-4-алкокси-1,1,1 -трифтор-З-алкен-2-он в присутствии каталитического количества концентрированной HCI, то выделяют пиримидии-2-он с выходами 23-52 % [12].
В последнее время широкое распространение получила реакция Бинджинели. Реакция Бинджинели в классическом варианте - это взаимодействие ацетилацетата, бензальдегида и мочевины в присутствии каталитического количества HCI. Продуктом реакции является 3,4-дигидропиримидин -2-он [13].
Использование в качестве катализаторов эфиров полифосфорных кислот позволило практически полностью устранить образование побочных продуктов. Применение в органическом синтезе микроволнового излучения позволило перейти к твердофазным реакциям мочевин. Авторы показали, что при использовании микроволнового излучения в реакциях мочевины с альдегидом и 4-гидрокумарином, выход составил 75-95 %, скорость реакции возросла на несколько порядков [17].
Как оказалось, существенное влияние на скорость реакции и выходы оказывает носитель, который одновременно играет роль катализатора. Было установлено, что наилучший результат показывает монтмориллонит.
Использование микроволнового излучения в реакциях Бинджинели позволило, перейти к стерео селективным реакциям и практически отказаться от растворителя, было установлено что при использовании микроволнового излучения в реакцию Бинджинели можно ввести циклические Р-дикетоны, Р-кетолактоны, циклические Р-диэфиры и бензоциклические кетоны, что ранее не считалось возможным [18 - 20].
Таким образом, реакции мочевины с « непредельными кетонами является весьма перспективным методом синтеза функционально замещенных шестичленних азагетероциклов; в то же время в литературе отсутствуют данные по использованию в данной реакции фурановых a,fi-непредельных кетонов.
Азациклизация адЗ-непредельных кетонов при взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в условиях основного катализа
Реакции азациклизации фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами, приводящие, в частности к производным дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов, практически не изучены. Имеются отдельные публикации о взаимодействии симметричных цикланонов с карбамидами [ 5, 6 ]. Исследование в реакции азациклизации с мочевинами и родственными соединениями карбонильных производных фуранового ряда, в том числе, ациклических и асимметрично построенных, ранее не проводилось.
В связи с этим, нами предпринято изучение реакции азагетероциклизации фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами. В качестве исходных субстратов нами были использованы фурфурилиденкетоны циклического и ациклического строения 1-4 с различными заместителями. Установлено, что в спиртовом растворе при температуре 75С, в присутствии основного катализатора, осуществляется азациклизация фурфурилиденкетонов с карбамидами с образованием производных дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов. Ранее на кафедре органической и биоорганической химии СГУ было установлено [100], что нуклеофильность атома азота в карбамидах достаточна для атаки карбонильного атома углерода. Однако, скорость взаимодействия субстрата и реагента в выбранных нами условиях оказалась незначительной. Пониженная нуклеофильность атомов азота, в карбамидах и тиокарбамидах, по сравнению с аминами, побудила нас использовать катализатор. Известно [5], что сильное основание активизирует азотистый нуклеофильный центр реагента. В качестве катализаторов нами были использованы триэтиламин, пиридин и этилат натрия. Выбор среды обусловлен растворимостью субстратов, реагентов, и стабильностью катализатора, В опытах варьировались: растворитель (этанол, изопропиловый спирт, изоамиловый спирт), температурные режимы (60-130С), время реакции (от 1 до 72 часов).
Было установлено, что при использовании органических оснований (триэтиламина и пиридина) при температурном режиме 25 - 75"С реакция азациклизации практически не наблюдалась, однако при использовании этилата натрия в этих же условиях были получены соответствующие производные дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов.
Следует отметить, что дигидропиримидиновые производные получаются с большим выходом (табл. 2.2.1), чем аналогичные гексагидрохиназолиновые гетероциклы. Это можно объяснить повышенной активностью ациклических субстратов, вследствие отсутствия стерических препятствий. Проведенная оптимизация геометрии для фурфурилиденацетона и фурфурилиденциклогексанона показала в первом случае отсутствие нарушения копланарности в системе кратных связей, исключающее пространственное затруднение для нуклеофильной атаки реагентов (рис. 2.2.1 - 2.2.3.)
МОРАС 6.0 с параметризацией РМЗ Образование гетероцикла в соответствии с нуклеофильным механизмом азациклизации кетонов, установлено на основе данных ЯМР Н1 продуктов реакции, однако вопрос о направлении атаки нуклеофильным реагентом реакционных центров субстрата является дискуссионным. Как известно, нуклеофильное присоединение по кратным С=С связям сопряженных субстратов типа С=С-С=0 (1, 4-присоединение) может конкурировать с нуклеофильным присоединением по карбонильной группе (1, 2-присоединение). Поскольку основной катализ приводит к депротонированию тиомочевины, весьма вероятно, что активированный реагент атакует углеродный атом карбонильной группы аналогично другим азотистым нуклеофилам с последующим внутримолекулярным нуклеофильным присоединением согласно приведенным схемам:
Оценка статической вероятности нуклеофильной атаки по наиболее электрон оде фицитному углеродному центру и термодинамического контроля реакции, сделанная нами на основе расчета электронной плотности и стандартных теплот образования (ДН) по программе МОРАС 6.0 с параметризацией РМЗ, показала наибольшую реакционную способность карбонильного атома углерода, как наиболее электронодефицитного атома в данной структуре. Так, дН интермедиатов, образующихся при атаке нуклеофила по карбонильной группе составило в среднем 143.4 ккал/моль, а для интермедиатов, возникающих при нуклеофильном присоединении по кратной связи соответственно 155.2 ккал/моль. Предложенная нами схема гетероциклизации подтверждается также расчетными данными по оптимизации геометрии субстратов, свидетельствующими о нарушении копланарности в системе сопряженных связей фурфурилиденцикланонов, что также определяет первичную атаку на карбонильный атом углерода как наиболее выгодную (рис. 2.2.1 - рис. 2.2.3). Так, выход дигидропиридинов составляет 63-73%, как и следовало ожидать согласно прогнозу на основе квантово-химических расчетов. При использовании циклических кетонов выходы продуктов гетероциклизации составили в среднем 45-48 %, что связано с пространственно затрудненной для нуклеофильной атаки реагента структурой данных субстратов.
При варьировании параметров реакции выявлены иные направления взаимодействия субстратов и реагентов, которые приводят к побочным продуктам. Конкурирующей реакцией при азациклизации является конденсация исходных кетонов, приводящая к образованию безазотистых продуктов, которые фиксировались в реакционной среде методом хроматом асе-спектрометрии, а в некоторых случаях были выделены с выходом до 30% (см. главу 4). Так, при проведении реакции в условиях основного катализа (C2H5ONa, Hs N) с использованием высококипящих растворителей (ДМСО, ДМФА, і-С5НцОН) возможно образование продукта дикетонной конденсации с последующей внутримолекулярной карбоциклизацией 1,5-дикарбонильного интермедиата.
Компьютерный прогноз вероятности проявления медико-биологической активности синтезированных соединений
Биологическая активность, как результат взаимодействия химического вещества с определенным биологическим объектом, занимает особое место среди важнейших характеристик химических соединений. Наличие биологической, активности может стать основой для практического использования веществ (БАВ) в качестве лекарств, ветеринарных препаратов, пищевых добавок, средств защиты растений, парфюмерных и косметических средств. С другой стороны, в некоторых случаях биологическая активность вещества является причиной нежелательных токсических эффектов, препятствующих производству и применению препаратов (потенциально опасные вещества, обладающие канцерогенностыо, мутагенностью и т.п.).
Значительная часть известных БАВ была открыта случайным образом или путем скрининга, и этот способ выявления принципиально новых препаратов до сих пор является наиболее распространенным. В то же время, при поиске новых БАВ все шире применяют рациональные подходы, основанные на анализе взаимосвязей "структура-активность" (для описании взаимосвязи между химическим строением и фармакологической активностью для серий соединений была принята аббревиатура SAR, а математическая зависимость, связывающая для серии соединений количественным образом химическое строение и фармакологическую активность получила обозначение QSAR) для известных биологически активных веществ и на моделировании взаимодействия макромолекул-мишеней с низкомолекулярными лигандами. Такого рода подходы, называемые компьютерным конструированием лекарств {CADD), непосредственным образом связаны с компьютерными технологиями. Одной из основных программ для моделирования в рамках QSAR является программа PASS. Этот метод анализа зависимости структура-активи ость в настоящее время широко используется и позволяет предсказывать один или
138 несколько видов активности в пределах одного химического класса соединений. Потенциально ограничение на химические классы исследуемых веществ не распространяется на методы трехмерного молекулярного моделирования, так называемые 3 D методы, однако на практике преимущества этих методов не выглядят столь убедительными, что, в частности, обусловлено проблемой учета множества стабильных конформаций в случае конформационно гибких молекул.
Хорошо известно, что избирательность биологического действия -всегда относительна, и большинство известных биологически активных соединений обладает несколькими или даже многими видами биологической активности. Если бы было возможно оценить общий «биологический потенциал» молекулы (спектр биологической активности), то это позволило бы отобрать на ранних стадиях исследования вещества, обладающие требуемыми и не имеющими нежелательных видов типами биологической активности. Именно эта идея легла в основу разработки компьютерной программы прогноза спектра биологической активности химических соединений PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances, которая позволяет предсказывать свыше 780 фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, канцероген но сть, мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность по структурной формуле соединения на основе анализа обучающей выборки известных БАВ, принадлежащих к разным химическим классам.
Для оценки качества прогноза обычно используется процедура скользящего контроля с исключением по одному. При этом каждое соединение поочередно удаляется из выборки и для него осуществляется прогноз на основе анализа взаимосвязей «структура-активность» для остальных веществ, оставшихся в обучающей выборке; результаты прогноза сравнивают с известными видами биологической активности для изучаемого вещества и рассчитывают среднюю точность прогноза для всех веществ и всех видов биологической активности.
Для программы PASS средняя точность прогноза в условиях скользящего контроля составляет около 85%, что вполне достаточно для ее применения на практике. Это означает, что при экспериментальном тестировании биологической активности исследуемых веществ в среднем примерно 15% прогнозов будут ошибочными: в среднем около 15% активных веществ спрогнозированы как неактивные и в среднем около 15% неактивных веществ спрогнозированы как активные. Нами было проведено прогнозирование потенциальной медико-биологической активности синтезированных соединений по программе PASS. Статистическая обработка результатов тестирования полученных нами новых соединений относительно прогноза вероятности проявления биологической активности представлена табл. 3.2.1
Синтез исходных фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов
Фурфурилиденкетоны (1, 3, 4 а, е, ж) были получены по известной методике [173, 9] посредством кротоновой конденсации фурфурилиденкетонов с ароматическими и алифатическими альдегидами с хорошими выходами, физико-химические константы соответствовали литературным данным.
В литровый стакан помещают Юг (0.057 моль) фурфурилиденциклогексанона, 10.85г (0.059 моль) п-бромбензальдегида, смесь растворяют в 15 мл изопропилового спирта. При постоянном перемешивании прикапывают 12 мл 20% раствора NaOH в воде. Смесь выдерживают в течение двух часов и нейтрализуют 2% соляной кислотой, после чего наблюдается выпадение жёлтых кристаллов 2-п-бромбензилиден-6-фурфурилиденциклогексанона. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 16.9г (87%). 2-п-Метоксибензилиден-6-фурфурилиденциклогексанон (4 в). Получают по методике 4.2.L, исходя из Юг (0.057 моль) фурфурилиденциклогексанона, 8мл (0.059 моль) анисового альдегида, 15 мл изопропилового спирта, 12 мл 20% раствора NaOH в воде, выделяют светло жёлтые кристаллы. Выход 11.35г (68%). 2-т-Нитробензилиден-6-фурфурилиденциклогексанон (4 г). Получают по методике 4.2.1., исходя из Юг (0.057 моль) фурфурилиденциклогексанона, 8.91г (0.059 моль) 2-т-нитробензальдегида, 15 мл изопропилового спирта, 12 мл 20% раствора NaOH в воде, выделяют жёлтые кристаллы. Выход 15.8 г (92%). 2-п-Диметиламин-бензилиден-6-фурфурилиденциклогексанон (4 д). Получают по 160 методике 4.2.1., исходя из Юг (0.057 моль) фур фурил идеи циклогексан он а, 8.79г (0.059 моль) 2-п-диметиламинбензальдегида, 25 мл изопропилового спирта, 10 мл 40% раствора NaOH в воде, выделяют ярко-красные кристаллы. Выход Ю.4г (60%). 2-Тиофен-б-фурфурилиденциклогексанон (4 з). Получают по методике 4.2.1., исходя из Юг (0,057 моль) фурфурилиденциклогексанона, 6.61г (0.059 моль) а-тиофенового альдегида, 15 мл изопропилового спирта, 12 мл 20% раствора NaOH в воде, выделяют желтые кристаллы. Выход 7,85г (51%). Данные элементного анализа ИК-и ЯМР-спектров представлены в таблице 2.2.1-2.2.3. 4,2.2. Фурфуриламины 5 а получен по методике [174]. Амины 5 б-г получены, исходя из мольных соотношений фурфурола и соответствующего амина при двухкратном избытке NaBH с выходами 55-65 %. Физико-химические константы соответствовали литературным данным [172].
В круглодоннуго колбу с обратным холодильником помещают раствор 6.8 г (0.05 моль) фурфурилиденацетона и 4.56 г (0.06 моль) тиомочевины в 90 мл изопропилового спирта, нагревают до кипения в присутствии 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия. Нейтрализуют 5% раствором уксусной кислоты, добавляют 50 мл ледяной воды, выпадают кристаллы темно-желтого цвета. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 6.59г (68%). 4-(а-Фурил)-б-метил-3, 4-дигидро-П Н)пиримидин-2-он (6 б) Получают по методике 4.3.1., исходя из 6.8 г (0.05 моль) фурфурилиденацетона, 3.60 г (0.06 моль) мочевины, 90 мл изоамилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют бежевые кристаллы. Выход 1.335 г (15%). 4-(а-ФурилУ6-фенил-3, 4-дигидро-П Ю пиримидин-2-он (б в) Получают по методике 4.3.1., исходя из 9.90 г (0.05 моль) фурфурилиденацетофенона, 3.60 г (0.06 моль) мочевины, 90 мл изоамилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют бежевые кристаллы дигидропиримидин-2-она (6 в) и желтые кристаллы 3-фурфурилиден-5-фурил-2-циклогексенона (10). Выход 6 в составил 2,76 г (23%), а 10 3.68 г (29%). Найдено %: С 75.57, Н 5.55. Вычислено %: С 75.42, Н 5.65. 4-(а-ФурилУб-(Ьенил-3. 4-дигидро-П Ш пиримидин-2-тион (6 г) Получают по методике 4.3.1., исходя из 9.90 г (0.05 моль) фурфурилиденацетофенона, 4.56 г (0.06 моль) тиомочевины, 90 мл изопропилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют бежевые кристаллы. Выход 8.07 г (63%). 3-(а-Нафтил 4-(а-фурил)-6-фенил-3,4-Дигидро-( 1 Н)пиримидин-2-тион (6 л) Получают по методике 4.3.1., исходя из 9.90 г (0.05 моль) фурфурилиденацетофенона, 12.124 г (0.06 моль) а-нафтилтиомочевины, 100 мл изопропилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют светло-желтые кристаллы. Выход 13.98г (73%).4-(а-ФурилУ5-метил-6-фенил-3,4-дигидро-ПШ пиримидин-2-тион (6 с) Получают по методике 4.3.1., исходя из 10.60 г (0.05 моль) фурфурилиденпропиофенона, 4.56 г (0.06 моль) тиомочевины, 80 мл изопропилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют белые кристаллы. Выход 9.86г (73%), 6-Фурфурилиден-4-фенил-3,4-дигидро-П Н)пиримидин-2-тион (7 а) Получают по методике 4.3.1., исходя из 11.20 г (0.05 моль) бензилиденфурфурилиденацетона, 4.56 г (0.06 моль) тиомочевины, 100 мл изопропилового спирта, 40 мл (0.065 моль) раствора алкоголята натрия, выделяют желтые кристаллы. Выход 9.87г (70%). б-Фурилиден-4-п-диметиламинофенил-3,4-дигидро-1Н-пиримидин-2-тион (7 б).
