Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакция Риттера (обзор литературы) 7
1.1. Реакция Риттера в синтезе N-замещенных алкиламидов. 9
1.2. Стереохимические особенности реакции Риттера. 19
1.3. Реакции протекающие по типу реакции Риттера. 25
1.4. Модификация природных соединений реакцией Риттера. 31
1.5. Каркасные системы и терпены в реакции Риттера. 3 8
1.6. Направленный синтез гетероциклических систем методом Риттера. 49
Глава 2. Синтез частично гидрированных изохинолинов, спиропирролинов и
индолов по реакции Риттера. 62
2.1. Региоизомерия в реакции Риттера. Синтез 1 -R-замещенных 3,3,5,6,8- 3,3,6,7,8- и 3,3,6,7,8-пентаметил 3,4-дигидроизохинолинов. 62
2.2. Синтез сопряженных спироциклогексадиенонов. 71
2.2.1. Синтез замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов. 71
2.2.2. Синтез 4'-R-замещенных 7а,5'-диметил-2-метилтиоспиро[За,4,5Д 7,7а-гексагидро-1Н-индол-3,Г-циклогекса-3',5'-диен]-и 4'-R-замещенных 7а,5 '-диметил-2-метилтиоспиро[За,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-индол-3,Г-циклогекса-5'-ен]-2'-онов. 81
2.3. Исследование реакций каскадной оршо-спирогетероциклизации. Синтез 1-Я-замещенных-3,3-диалкил-9-галоген-8-(5'-галоген-2'-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дека-1,9-диен-6-онов. 101
2.4. Межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента в реакции Риттера. 116
2.5. Свойства тиолактимных эфиров. 124
Глава 3 Биологическая активность синтезированных соединений. 129
3.1. Оценка анальгетической активности и острой токсичности производных индола. 129
3.2. Влияние соединений, проявивших анальгетическую активность, на поведенческие характеристики животных. 130
Глава 4. Экспериментальная часть 132
Выводы 143
Список литературы 144
- Реакция Риттера в синтезе N-замещенных алкиламидов.
- Региоизомерия в реакции Риттера. Синтез 1 -R-замещенных 3,3,5,6,8- 3,3,6,7,8- и 3,3,6,7,8-пентаметил 3,4-дигидроизохинолинов.
- Оценка анальгетической активности и острой токсичности производных индола.
Введение к работе
Исследованию синтеза изохинолиновых и спиропирролиновых систем методом Риттера, как в двух- так и в трехкомпонентном вариантах, посвящено много работ. Однако нет полной ясности в механизме реакции и не всегда можно предсказать направление внутримолекулярной циклизации ыитрилиевого иона в зависимости от природы и положения заместителей в аренах и ароматической части карбинолов, что является необходимым этапом в понимании механизма реакции Риттера и возможности ее использования для синтеза соединений с заданной структурой, и, соответственно, с заданными свойствами. Это свидетельствует об актуальности проведения исследований в данном направлении.
Цель работы состояла в исследовании поведения 1,2,3- и 1,2,4-триметилбензолов и соответствующих карбинолов в условиях реакции Риттера, в направленном синтезе замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-оиов и полигидроиндолов, изучении влияния заместителей в иаря-замещенных алкоксибензолах на направление реакции каскадной орто-гетероспироциклизации.
Научная новизна. Выполнены исследования реакции Риттера в двух- и трехкомпонентном вариантах с участием 2-метил-1-арилпропанолов-2 и 1,2,3-и 1,2,4-триметилбензолов, соответственно. Синтезирован ряд замещенных 2-азаспиро[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов. Показана возможность целенаправ-
5 ленного синтеза реакцией Риттера биологически активных спиропроизводных полигидроиндола из соответствующих карбинолов.
Показан подход к синтезу 8-метил-Ы-[1-(2'-гидрокси-4',5'-диметилфе- нил)-1,2-циклогексил-пропил-2]-, 8-метил-Ы-[2-метил-1-(2'-гидрокси-4',5'- диметилфенил)-пропил-2]- и 8-метил-Ы-[2-метил-1 -(2'-гидрокси-5 '-метил-3 '- метоксифенил)-пропил-2]тйокарбаматов через полученные спиро со единения. Исследовано влияние заместителей в иара-галогензамещенных ал- коксибензолах на возможность протекания реакции каскадной орто-гетероспироциклизации. Взаимодействие шра-галогеюамещенного алкоксибензола, а-разветвленного альдегида и нитрила в среде конц. H2SO4 приводит к образованию смеси 1-R-замещенных 3,3-диапкил-9-галоген-8-(5'- галоген-2'-алкоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дека-1,9-диен-6-онов. В полученных соединениях не происходит миграции двойной связи из положения 9 в положение 7 в циклогексеноновом фрагменте молекул, что наблюдалось ранее в реакциях каскадной opmo-гетероспироциклизации с участием иора-метиланизола. Таким образом, миграция двойной связи зависит от природы заместителя в пара-положении к алкокси-группе в исходном арене.
При проведении реакции Риттера с участием карбинолов ряда 2-метил-1-фенилпропанола-1 в присутствии активированного арена, происходит межмолекулярный перенос карбинольного фрагмента на более активный арен.
Практическая значимость. Разработаны, простые в реализации и основанные на доступных исходных соединениях, эффективные методы синтеза новых 3,4-дигидроизохинолинов, замещенных 2-азаширо[4.5]дека-1,7,9-триен-6-онов и полигидроиндолов, проявляющих биологическую активность.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговых конференциях Института Технической химии (г. Пермь, 2003-2005г.г.), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), VII-VIII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2004, Казань 2005), международных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Москва, 2005, Черноголовка 2006), Всероссийской конференции "Техническая химия. Достижения и перспективы " (Пермь, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 статей и тезисы 6 докладов.
Работа выполнена в соответствии с темой «Прямая гетероциклизация функционально незамещенных аренов», номер госрегистрации 01.2.00 314772 при поддержке гранта РФФИ Урал 04-03-96045 «Прямая и каскадные гетероциклизации функционально незамещенных аренов: миграция алкильных групп и скелетные перегруппировки в синтезе изохинолинов и спиропродуктов».
Структура и объём диссертации. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, включает 36 таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитированной литературы (144 наименования).
В первой главе приведен литературный обзор, посвященный реакции Риттера. Вторая глава представляет результаты проведенных исследований. В третьей главе приведены результаты биологических испытаний синтезированных соединений. Четвертая глава - экспериментальная часть.
Реакция Риттера в синтезе N-замещенных алкиламидов
Так как реакция Риттера - это прямой метод синтеза 1SJ -алкиламидов, которые в свою очередь, открывают доступ к получению разнообразных аминов, то ведутся работы по оптимизации ранее существовавших методик их синтеза.
Наиболее часто синтезы N-алкиламидов по реакции Риттера проводятся в концентрированной серной кислоте. Однако ее использование приводит к трудностям при ее утилизации и вследствие протекания процессов полимеризации. Ведутся исследования по поиску новых, боле эффективных катализаторов для реакции Риттера. На данный момент разрабатывается направление по использованию в реакции твердых кислотных катализаторов, которые имеют ряд преимуществ - легко отделяются от реакционной смеси, более экологически безопасны, с их использованием упрощается технологическая схема производства.
Наиболее интересными, с точки зрения каталитических свойств, оказались цеолиты и различные неорганические гетерополикислоты. Для подобных соединений характерны высокая кислотность, нерастворимость в воде, гидрофобность, и наличие в структуре мезопор, т. е. своеобразных "молекулярных реакторов". Было показано, что различные типы кислотных цеолитов активны в случае N-алкилирования ацетонитрила спиртами [5,6].
В поисках твердых катализаторов для реакции Риттера, исследователи остановились на оксокомплексах вольфрама и молибдена, которые в настоящее время принято называть гетерополикислотами. Например, для реакции с адамантанолом-1 и треда-бутиловым спиртом высокую каталитическую активность показал сложный неорганический оксид -Cs2.5Ho.5PWi204o[6]. В работах [7, 8] исследовалась реакция взаимодействия нитрилов с камфеном Ш при использовании в качестве катализаторов Наиболее типичных гетерополикислот h3pw12o40, h-4siwi2o40 и h7pmo12o40.
Реакция проводилась в избытке нитрилов при соотношении камфен:катализатор 2:1, с добавками воды. Результаты проведенных экспериментов показали, что в исследуемых реакциях действительно образуются ожидаемые N-изоборнилзамещенные амиды IV с достаточно высокими выходами.
Показано, что монтморилонит ICSF катализирует взаимодействие беизиловых, аллиловых или третичных алифатических спиртов с нитрилами в отсутствие растворителя при воздействии микроволнового излучения, в результате чего наблюдается образование амидов [9]. Реакция идет в порах катализатора, и существует прямая зависимость возможности ее протекания от объема заместителей в исходном спирте и размера пор. Недостатками использования твердых катализаторов является то, что реакция осложняется полимеризацией. Продукты полимеризации блокируют поры и приводят к дезактивации катализатора [5, 6].
class2 Синтез частично гидрированных изохинолинов, спиропирролинов и
индолов по реакции Риттера. class2
Региоизомерия в реакции Риттера. Синтез 1 -R-замещенных 3,3,5,6,8-3,3,6,7,8- и 3,3,6,7,8-пентаметил 3,4-дигидроизохинолинов
Было показано, что случае дизамещенных - орто- и ш/?а-диметил (диметокси) аренов реакция Риттера как в трехкомпонентном варианте, так и через линеарный синтез с применением карбинолов, приводит к образованию 1-К-замещенных-6,7- или 5,8-диметил(диметокси)-3,4-дигидроизохинолинов [127, 128].
Тетралин и бенздиоксан при взаимодействии с а-разветвленным альдегидом и нитрилом в среде концентрированной серной кислоты приводят к образованию линеарно аннелированных 3,4-дигидроизохинолинов [131].
Применение метазамещенных, а также 1,3 ,5-триметилзамещенньгх аренов дает продукты каскадной гетроспироциклизации [130]. Представляло интерес изучить направление гетер оциклиз ации в случае несимметрично замещенных триметиларенов - 1,2,3-триметил- и 1,2,4-триметилбензолов как в трех, так и в двухкомпонентном вариантах синтеза.
Трехкомпонентный синтез с участием 1,2,3-триметилбензола, изомасляного альдегида и циануксусного эфира (ЦУЭ) или реакция 2-метил-1-(2,3,4-триметилфенил)пропанола-1 с ЦУЭ приводит к выделению смеси соединений 1 и 2 в соотношении 5:1, с общим выходом 62%. Колоночной хроматографией получили чистый продукт 1 (52%) и смесь соединений 2 и 1 (4:1) (по данным ЯМР Н спектра), которую разделить не удалось.
Строение углеродного скелета соединения 1 было уточнено с помощью гетероядерного корреляционного эксперимента COLOC (табл. 1 в конце раздела). Наблюдаются кросс-пики между синглетом 5 7.40 м.д,, отвечающим ароматическому протону Н , и синглетными сигналами в спектре ЯМР С при 6 124.2 (С8), 138.3 (С7) и 156.5 м.д. (С1). Винильный протон Н1 (6 5.12, с) имеет кросс-пики с атомами С1 (5 77.0) и С1 (5 156.5 м.д.). Протоны группы C% (6 2.76, с) дают кросс-пики с С4 (5 39.1, т), С4а (б 131.2, с) и С5 (5 134,2, с).
Образование 1 и 2 в данном случае можно объяснить тем, что реакция протекает через спироинтермедиат А, который может перегруппировываться по двум направлениям.
Аналогично протекает взаимодействие 1,2,3-триметилбензола, изомасляного альдегида и MeSCN и 2-метил-1-(2,3,4 триметилфенил)пропанола-1 с MeSCN. В чистом виде удается выделить только тиоэфир 3 с выходом 77%, а из него получить изокарбостирил 5 (выход 88%). Минорные изомеры 4 и 6 были обнаружены и описаны по разностным спектрам ЯМР ]Н смесей.
Оценка анальгетической активности и острой токсичности производных индола
При исследований острой токсичности по методу В.Б.Прозоровского [140] соединений группы индола - пергидроиндолинов - было установлено, что соединения имеют ЛДзо больше 3000 мг/кг и относятся к классу относительно безвредных веществ по классификации К.К.Сидорова [141]. Анальгетическая активность соединений группы индола на модели «горячей пластинки» [142] приведена в таблице 33.
На основе данных таблицы 33 можно сделать вывод, что группа пергидроиндолинов перспективна для поиска веществ, действующих на центральную нервную систему - из пяти соединений ряда два показывают значительное достоверное анальгетическое действие на модели «горячей пластинки», характеризующей центральный эффект соединений 20а и 22. Все анальгетически активные соединения проявляли свой эффект на 2 часа после их введения. Соединение 20а показало эффект на 1 и 2 часа после введения.
Влияние соединений, проявивших анальгетическую активность, на поведенческие характеристики животных.
Центральная анальгетическая активность алкалоидоподобных структур может сочетаться с влиянием на психоэмоциональные характеристики, что, в принципе, является нежелательным побочным действием. В большей степени это относится к производным изохинолина и фенилалкиламина, так как среди них имеется большое число соединений, влияющих на опиоидную и дофаминергические системы. Однако производные индола, как структурные аналоги серотонина, также могут активно влиять на психические функции. В экспериментальной фармакологии чаще всего влияние соединений на психоэмоциональный статус оценивают по изменению поведения животных на фоне их действия. В качестве скрининговой модели для оценки влияния соединений на поведенческие характеристики животных был выбран общепринятый интегральный тест «открытое поле» [143]. В тесте изучалось влияние соединений на двигательную и исследовательскую активность мышей. Результаты испытаний приведены в таблице 34.
