Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор 7
2.1. Методы синтеза 2(3)-галохромонов 9
2.1.1. Синтез 2-галохромонов 9
2.1.2. Синтез 3-галохромонов 11
2.1.3. Синтез 3-галофлавонов 18
2.2. Химические свойства 2(3)-галохромонов 26
2.2.1. Реакции 2-галохромонов 26
2.2.2. Реакции 3-галохромонов 28
2.2.2.1. Реакции с N- и Л"-нуклеофилами 29
2.2.2.2. Реакции сС-нуклеофилами 36
2.2.2.3. Реакции кросс-сочетания и циклоприсоединения 40
2.3. Методы синтеза 2-галоалкилхромонов 43
2.4. Химические свойства 2-галоалкилхромонов 49
3. Обсуждение результатов 53
3.1. Синтез и спектральные свойства 2-полигалоалкилромонов и их производных 53
3.1.1. Нитрование и хлорирование 2-полифторалкилхромонов 53
3.1.2. Синтез 7-полифторалкилноркеллинов 59
3.1.3. Синтез 2-трихлорметилхромонов и 7-трихлорметилноркеллина 61
3.1.4. Синтез 2-полифторалкил-4#-хромен-4-иминов 62
3.1.5. Синтез гетероаналогов 2-полифторалкилхромонов 68
3.1.5.1.8-Аза-2-полифторалкилхромоны 68
3.1.5.2.2-Полифторалкил-4-хинолоны 69
3.1.5.3. 7-Метил-2-полифторалкилпирано[4,3-]пиран-4,5-дионы 74
3.1.5.4. 7,7-Диметил-2-трифторметил-7,8-дигидро-6//-хромен-4,5-дион 76
3.2. Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных 78
3.2.1. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с iV-нуклеофилами 78
3.2.1.1. Реакции 2-R -хромонов с первичными и вторичными аминами 78
3.2.1.2. Реакции 2-R -хромонов с этилендиамином 82
3.2.1.3. Реакции 2-R -хромонов с диэтилентриамином 88
3.2.1.4. Реакции 2-RF-xpoMaHOHOB и 2-RF-xpoMOHOB с гидразинами 92
3.2.1.5. Реакции 2-RF-xpoMaHOHOB и 2-RF-XPOMOHOB с гидроксиламином 97
3.2.1.6. Реакции З-хлор-2-R -хромонов с гидразином 104
3.2.1.7. Реакции 3-хлор-2^р-хромонов с гидроксиламином 106
3.2.1.8. Реакции 2-СРз-хромонов и 2-СР3-4Я-хромен-4-иминов с азидом натрия 110
3.2.1.9. Реакции 8-a3a-2-R -хромонов с іУ-нуклеофилами 113
3.2.2. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с «У-нуклеофилами 119
3.2.2.1. Реакции 2-RF-xpOMOHOB и 7 р-норкеллинов с алкилмеркаптоацетатами 119
3.2.2.2. Синтез и некоторые свойства сульфоксидов и сульфонов дигидротиенокумаринового ряда 126
3.2.3. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с С-нуклеофилами 132
3.2.3.1. Реакция 2-RF-XPOMOHOB с RFSiMe3 132
3.2.3.2. Реакция 2-СРз-4#-хромен-4-иминов с малоновой кислотой 135
3.2.3.3. Реакция 2-RF-XPOMOHOB с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинами 136
3.2.4. Взаимодействие 2-трихлорметилхромонов с этилен- и триметилендиаминами 138
3.3. Константа спин-спинового взаимодействия «7H,F группы H(CF2)2 как полезный инструмент для распознавания региоизомерных и таутомерных пар фторорганических соединений 140
4. Экспериментальная часть 157
4.1. Синтез и спектральные свойства 2-полигалоалкилромонов и их производных 158
4.1.1. Нитрование и хлорирование 2-полифторалкилхромонов 158
4.1.2. Синтез 7-полифторалкилноркеллинов 162
4.1.3. Синтез 2-трихлорметилхромонов и 7-трихлорметилноркеллина 166
4.1.4. Синтез 2-полифторалкил-4#-хромен-4-иминов 168
4.1.5. Синтез гетероаналогов 2-полифторалкилхромонов 169
4.1.5.1. 8-Аза-2-полифторалкилхромоны 169
4.1.5.2.2-Полифторалкил-4-хинолоны 172
4.1.5.3.7-Метил-2-полифторалкилпирано[4,3-]пиран-4,5-дионы 177
4.1.5.4.7,7-Диметил-2-трифторметил-7,8-дигидро-6//-хромен-4,5-дион 179
4.2. Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных 181
4.2.1. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с 7У-нуклеофилами 181
4.2.1.1. Реакции 2-RF-xpoMOHOB с первичными и вторичными аминами 181
4.2.1.2. Реакции 2-RF-XPOMOHOB с этилендиамином 189
4.2.1.3. Реакции 2-Яр-хромонов с диэтилентриамином 189 4.2.1 А. Реакции 2-R -хроманонов и 2-R -хромонов с гидразинами 190
4.2.1.5. Реакции 2-RF-xpoMaHOHOB и 2-RF-XPOMOHOB с гидроксиламином 192
4.2.1.6. Реакции 3-хлор-2-Яр-хромонов с гидразином 193
4.2.1.7. Реакции З-хлор-2-R -хромонов с гидроксиламином 194
4.2.1.8. Реакции 2-СРз-хромонов и 2-СРз-4#-хромен-4-иминов с азидом натрия 195
4.2.1.9. Реакции 8-a3a-2-RF-xpOMOHOB с JV-нуклеофилами 197
4.2.2. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с 5"-нуклеофилами 200
4.2.2.1. Реакции 2-RF-XPOMOHOB и 7^р-норкеллинов с алкилмеркаптоацетатами 200
4.2.2.2. Синтез и некоторые свойства сульфоксидов и сульфонов дигидротиено-кумаринового ряда 209
4.2.3. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с С-нуклеофилами 215
4.2.3.1. Реакция 2-RF-XPOMOHOB с RFSiMe3 215
4.2.3.2. Реакция 2-СРз-4//-хромен-4-иминов с малоновой кислотой 216
4.2.3.3. Реакция 2-RF-XPOMOHOB с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинами 218
4.2.4. Взаимодействие 2-трихлорметилхромонов с этилен- и триметилендиаминами 222
4.1-4.23. Таблицы 226
5. Выводы 268
6. Список литературы 270
- Химические свойства 2(3)-галохромонов
- Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных
- Константа спин-спинового взаимодействия «7H,F группы H(CF2)2 как полезный инструмент для распознавания региоизомерных и таутомерных пар фторорганических соединений
- Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных
Введение к работе
Актуальность проблемы. Трифторметильная группа относится к числу наиболее важных заместителей в органической химии, что обусловлено ее уникальными стереоэлектронными и биологическими свойствами. Благодаря близким вандерваальсовым радиусам (CF3 = 1.35 А, СН3 = 1.29 А), трифторметилирован-ное производное сравнимо по размеру с метальным аналогом, что играет важную роль при взаимодействиях между лекарством и белком, а высокая электроотрицательность СРз-группы (3.5 в шкале Полинга) приводит к иному распределению электронной плотности в молекуле, кардинально меняя ее реакционную способность. Влияние СРз-группы на биологическую активность обычно связано с повышенной липофильностью, которой этот заместитель наделяет активные молекулы, улучшая тем самым их транспортные характеристики in vivo, а также с прочностью связи C-F по сравнению со связью С-Н (116 и 100 ккал/моль соответственно), что позволяет избежать нежелательных метаболических трансформаций [1]. В связи с этим введение СРз-группы в биоактивные молекулы, особенно в места, ответственные за их биологическую активность, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что, в свою очередь, стимулирует работы, направленные на разработку методологии органического синтеза разнообразных СРз-содержащих соединений, и поддерживает устойчивый интерес к этой проблеме. Существующие в настоящее время методы прямого фторирования и трифторметилирования органических веществ далеко не всегда позволяют ввести СРз-группу в нужное положение молекулы, в связи с чем более гибкий синтонный подход, основанный на использовании простых и доступных фторорганических субстратов, является хорошим дополнением к методам прямого введения фтора и приобретает в последние годы все большее значение [2].
Новизна и научное значение. В настоящей работе, выполненной в русле син-тонной методологии, в качестве легко доступных и высокореакционноспособ-ных субстратов предложены полигалоалкильные производные хромонов, использование которых не только расширяет арсенал уже имеющихся "строительных блоков", но и демонстрирует перспективность и широкие синте- тические возможности данного подхода для введения трифторметильной и других полигалоалкильных групп в заданное положение гетероциклической системы. Наличие у атома С(2) группы RF ведет к глубоким изменениям в реакционной способности пиронового кольца, что проявляется в целом ряде новых превращений, совершенно не свойственных для 2-алкилхромонов. Удивительно, но несмотря на легкую доступность 2-полигалоалкилхромонов, эти соединения долгое время оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, и настоящая работа является первой попыткой восполнить этот пробел.
Практическая значимость. В ходе проведенного исследования разработаны принципиально новые подходы к синтезу целого ряда гетероциклических соединений, в том числе, дигидротиенокумаринов, 3-гидразинопиримидинов, фторированных аналогов природных 2,2-диметилхроманонов и хроменов, региоизо-мерных Кр-содержащих изоксазолов и гшразолов, 7-полигалоалкилноркеллинов и 2-трихлорметилхромонов, что определяет новизну, а также научное и практическое значение данной работы. Структура полученных соединений устанавливалась на основании данных элементного анализа, ЯМР Н, ,3С и 19F спектроскопии, масс-спектров и рентгеноструктурного исследования, а учет величины константы VH,F группы H(CF2)2, которая, как оказалось, сильно зависит от ближайшего окружения связанного с ней углеродного атома, позволил сделать ряд важных выводов о региоизомерном и таутомерном строении синтезированных фто-рорганических соединений.
Принимая во внимание тот факт, что 20-30% современных фармацевтических и 30-40% агрохимических препаратов содержат в своем составе по крайнем мере один атом фтора [3], работы по модификации и изучению реакционной способности галогенсодержащих хромонов и их производных, направленные на расширение синтетических возможностей пиронового кольца, представляются актуальными и перспективными для дальнейший изысканий в области гетероциклической химии и поиска новых веществ с высокой биологической активностью.
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ (проекты №№ 96-03-33373, 99-03-32960, 02-03-32706) и CRDF (грант REC-005).
Химические свойства 2(3)-галохромонов
По уходящей способности атома галогена 2- и 3-галохромоны значительно превосходят хромоны, галогенированные по бензольному кольцу. Исключением могут служить только 5,6,7,8-тетрафторхромоны, в которых атом фтора в положении 7 (жарт-положение по отношению к карбонилу) легко подвергается нук-леофильному замещению [21]. Наиболее подвижен атом галогена в Р-положении по отношению к карбонильной группе, благодаря чему по своей реакционной способности 2-галохромоны превосходят 3-галохромоны и близки к галогенан-гидридам. Так, 2-хлорхромоны уже под действием воды в присутствии кислоты или основания гидролизуются до 4-гидроксикумаринов [25], а З-гидрокси-2-хлорхромон легко реагирует с метиламином, анилином и вторичными аминами с образованием соответствующих 2-амино-З-гидроксихромонов (40-50%) [101].
При взаимодействии 1,1-диоксида 2,3-дибромтиохромона с первичными и вторичными алифатическими и ароматическими аминами замещается только один атом брома, находящийся в положении 2. Интересно, что в эту реакцию вступают даже третичные ароматические амины, действующие в качестве С-нуклеофилов [102].
Недавно на основе 6-метил-2-хлорхромона и а-аминокарбонильных соединений, использованных в виде ацеталеи, кеталей и гидрохлоридов, осуществлен синтез хромено[2,3-6]пиррол-4(1#)-онов 49 - аналогов природных соединений, представляющих большой фармакологический интерес [31]. Реакция протекает через стадию Ам-Е с замещением атома хлора на азот и образованием производных 2-аминохромона 50, внутримолекулярная циклизация которых при нагревании в смеси пирролидин-уксусная кислота (1:1) приводит к хроменопирролам 49 (65-85%). Авторы [31] полагают, что пирролидин активирует карбонильную группу через иминиевую соль 51, т.к. в других кислотных или основных услови-ях эта реакция не идет. При R = Н и R = OEt, несмотря на варьирование экспериментальных условий, наблюдалось лишь образование продуктов распада.
При анодном фторировании как ()-3-(4-хлорбензилиден)-2,3-дигидро-хроман-4-она, так и изомерного ему 3-(4-хлорбензил)хромона, образуется один и тот же продукт - ()-3-(4-хлорбензилиден)-2,3-дигидро-2-фторхроман-4-он (52), обработка которого пиперидином в ацетонитриле при ~20 С с выходом 91% дает 3-(4-хлорбензшіиден)-2-гішіеридино-2,3-дигидрохроман-4-он (53) [103].
З-Галохромоны содержат в своем составе двойную связь с геминально расположенными карбонильной группой и атомом галогена, что позволяет отнести их к типу геминально активированных галогенолефинов, обладающих высокой реакционной способностью и нашедших широкое применение в синтезе биологически важных гетероциклов и аналогов природных соединений [104]. Учитывая этот факт, нетрудно предвидеть, что реакции нуклеофильных реагентов с 3-галохромонами, содержащими две хорошие уходящие группы (атом галогена при а-С и фенольный фрагмент при Р-С), должны быть более разнообразными по сравнению с галогенолефинами. Действительно, если последние взаимодействуют с ЛГ-нуклеофилами по трем основным направлениям, включающим образование азиридинов, а также аминоолефинов с вицинальной или геминальной (мясо-замещение) активирующей группой [104], то в случае 3-галохромонов помимо вышеперечисленных можно ожидать и другие направления, связанные с раскрытием и рециклизацией у-пиронового кольца. Отметим также, что если для галогенолефинов основным фактором, определяющим направление реакции, является природа активирующей функции, то в случае 3-галохромонов наиболее важную роль играют тип нуклеофильной частицы, а также объем и электронные свойства 2-R-rpynnbi.
Присутствие (гет)арильного заместителя в положении 2 делает 3-гало-флавоны и их гетероциклические аналоги наименее реакционноспособными представителями семейства 3-галохромонов и обусловливает специфику их химических свойств. Например, самой характерной реакцией 3-галофлавонов является сужение у-пиронового кольца в 2-ароилкумаран-З-оны 54 при кипячении со спиртовым раствором КОН.
Эта рециклизация неоднократно использовалась для доказательства строения синтезированных 3-хлор- [84] и 3-бромфлавонов [85], З-гало-2-гетарил- [86] и 3-гало-2-стирилхромонов [87], однако в случае 3-галохромонов, не имеющих заместителя в положении 2, она протекает только под действием аминов (см. ниже). Отметим также способность атома хлора в 3-хлорфлавонах замещаться на цианогруппу в присутствии цианида меди (I) [60,105], не наблюдавшуюся в случае других представителей хромонов.
Реакции с N- и S-нуклеофилами. Важнейшей и хорошо изученной реакцией 3-галохромонов является аминирование их при нагревании в среде вторичного циклического амина (пирролидин, пиперидин, морфолин и N-метилпиперазин), приводящее к образованию соответствующих 3-амино-хромонов 55 [40,49,50,75,106,107].
Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных
Реакции 2-R -хромонов с первичными и вторичными аминами. Особенности взаимодействия 2-RF-XPOMOHOB с аминами, в том числе и важность стерического фактора, продемонстрированы нами на целом ряде примеров. Так, оказалось, что нахождение продуктов этой реакции в циклической или открытой форме зависит от наличия заместителя в положении 5 хромоновой системы. При R1 Ф Н реакция останавливается на стадии нуклеофильного присоединения и дает устойчивые при хранении 2-аминохроманоны 40a-f, а при R1 = Н атака по атому С(2) сопровождается раскрытием пиронового цикла в АВК 41а—f, что можно объяснить дестабилизацией открытой формы из-за отталкивающего взаимодействия между заместителем R1 и винильным атомом водорода амино-еноновой системы.
Интересный пример, связанный с изменением направления нуклеофильной атаки, обнаружен при изучении взаимодействия хромонов 1а—с и 42d—f с чистым 2-аминоэтанолом при 20 С. Так, с хромонами 1а,Ь и 42e,f этот амин легко реагирует с образованием ожидаемых АВК 43a,b,e,f, которые в течение 10-15 мин выкристаллизовываются из реакционной смеси, а при длительном хранении гид-ролизуются до исходных хромонов. В то же время для завершения реакции с хромонами їси 42d требуются сутки и более, по истечении которых были выделены хроменимины 44с,d - продукты взаимодействия по карбонильной группе. Такое труднообъяснимое и нехарактерное для хромоновой системы поведение 2-RF-xpoMOHOB связано, по-видимому, с особым сочетанием стерических и электронных эффектов R -групп в этих молекулах.
На реакционную способность атомов C(2) и C(4) в реакции с 2-амино-этанолом влияет не только длина полифторалкильного радикала, но и природа заместителя в положении 6: при R = Me атака по карбонилу сохраняется, что ведет к получению хромениминов 45а,Ь, в то время как электроноакцепторная NC -rpynna облегчает раскрытие пиронового кольца в АВК 46а,b за счет стабилизации уходящего фенолят аниона.
Соединения 43 и 46 существуют как в кристаллическом состоянии, так и в растворе в CDCb, в открытой аминоеноновой форме с Z-конфигурацией и s-цис-конформацией, стабилизированной двумя ВМВС. Появление МОг-группы в пара-положении к фенольному гидроксилу приводит к усилению ВМВС О— Н...О=С, что проявляется смещением узкого синглета фенольного протона в слабое поле (8 13.45-13.65 м.д.) по сравнению с уширенным синглетом незамещенных в положении 5 аналогов (5 12.63-12.85 м.д.). В спектрах ЯМР Н хромениминов 44 и 45 присутствует только один набор сигналов, что указывает на высокую стереоселективность реакции и образование пространственно менее напряженного аншм-изомера, в котором wtyw-водородный атом и 2-гидрокси-awww-изомера, в котором ясуш-водородный атом и 2-гидроксиэтильная группа находятся на наибольшем удалении друг от друга.
Таким образом, на примере взаимодействия 2-аминоэтанола с 2-R -хромонами мы продемонстрировали тонкое влияние удаленного заместителя на реакционную способность атомов С(2) и С(4). Изменение направления реакции при переходе от метальной к нитрогруппе связано, по-видимому, с тем, что атака по атому С(2) сопровождается разрывом связи С-О, чему содействует элек-троноакцепторная NCVrpynna, участвующая в стабилизации уходящего фено-лятного аниона и облегчающая, тем самым, раскрытие пиронового кольца. В случае электронодонорной Ме-группы, дестабилизирующей фенолятный анион, пространственный фактор, обусловленный наличием полифторэтильной группы, становится доминирующим. Такое объяснение хорошо согласуется с данными расчетов энергий образования анионов, образующихся при взаимодействии 2-R -хромонов с 2-аминоэтанолом, выполненных с использованием полуэмпирических методов MNDO [211,212], AMI [213] и РМЗ [214].
В отличие от первичных аминов, реакция с которыми обычно ведет к раскрытию пиронового кольца, морфолин легко присоединяется по активированной С=С связи 2-трифторметил- и 6-нитро-2-трифторметилхромонов (1а,2а) с образованием соответствующих 2-морфолинохроманонов 47а,Ь. Эта реакция характерна только для 2-трифторметилхромонов и не протекает при замене CF3-группы на другие полифторалкильные заместители. Пиперидин и пирролидин образуют с 2-СРз-хромонами нестабильные аддукты. Следует отметить, что 2-трифторметилхромон (1а), как и 2-метилхромон [161], не реагирует с ароматическими аминами, однако 6-нитро-2-трифторметилхромон (2а), в отличие от хромонов 2Ь,с, при нагревании с анилином при 80 С в течение 4 ч раскрывается в аминоенон 46с.
Константа спин-спинового взаимодействия «7H,F группы H(CF2)2 как полезный инструмент для распознавания региоизомерных и таутомерных пар фторорганических соединений
Нами установлено, что величина КССВ JH.F группы ЩСР Ь зависит от ближайшего окружения связанного с этой группой атома углерода и является полезным инструментом для распознавания региоизомерных и таутомерных пар фторорганических соединений. Оказалось, что если в молекулах, содержащих насыщенные фрагменты Ia-d, константа JH,F = 5.6-6.5 Гц, то в молекулах с ненасыщенными фрагментами На,Ь и Ша-с она составляет 4.8-5.9 и 1.6-4.5 Гц со-ответственно, т.е. переход от sp - к sp -гибридизованному атому углерода ведет к уменьшению JHJ, причем особенно заметно это проявляется при образовании связи С=С при группе Н(СРг)2 (фрагменты Ша-с).
Ранее [300] уже отмечалось, что прямая КССВ 1JC,F В CF3-rpyraie заметно возрастает при переходе от фрагмента CF3-C=C (-270 Гц) к фрагменту CF3-C=0 ( 285 Гц). При этом можно говорить лишь о тенденции и 5-6%-ном изменении константы 1JC,F, что не позволяет делать надежные выводы о строении молекулы. В нашем случае имеется явно выраженная закономерность, при которой на-блюдается 50-70%, а иногда и 2-3-кратное увеличение константы JH,F при переходе от фрагментов Ша-с к фрагментам На,Ь и Ia-d. Приведенные в табл. 3.1 примеры показывают, как в зависимости от структурных изменений в ближайшем окружении углеродного атома, непосредственно связанного с группой H(CF2)2, меняются значения JH,F И «ALF» а также величина ХС терминального протона.
Дегидратация р-кетолов в соответствующие а,р-непредельные кетоны со-провождается уменьшением JH,F на 2.0-2.4 Гц. Аналогичная картина наблюдается и при переходе от циклических полукеталей к дигидрофуранонам и хромо-нам, что может быть использовано при анализе смесей продуктов. В ряду азотсодержащих соединений низкими значениями 3JH,F характеризуются АВК с гем-расположением амино- и H(CF2)2-rpynn, для которых в зависимости от строения радикала при карбонильной группе константа /H,F изменяется в пределах 2.5-3.5 Гц, а при наличии заместителя у атома азота может повышаться до 3.8 Гц. У ре-гиоизомерных АВК с у-расположением указанных группировок величина VH,F существенно выше и находится в пределах 5.2-5.9 Гц, что можно использовать при установлении направления взаимодействия несимметричных фторированных р-дикетонов с аминами.
Особо ценную информацию, труднодоступную другими методами, дает учет константы JH,F группы H(CF2)2, связанной с азотсодержащими гетероциклами, способными существовать в нескольких таутомерных формах. Величина 7H,F = 5.6 Гц в /-замещенном дигидродиазепине 60, строение которого доказано методом РСА, хорошо согласуется с данными по 3#-1,5-бензодиазепинам 121 и, следовательно, может служить ориентиром для соединений, содержащих фрагмент На. Знание того, что в Па JH,F 5.6 Гц, а в Hlb ,/H.F 3.3 Гц, позволяет обсудить вопрос о прототропии во фторсодержащих 2,3-дигидро-1//-1,4-диазепинах, которые ранее были описаны в виде таутомера с геминальным расположением аминного атома N и RF-rpyraibi, т.е. в виде 5-R-7-RF-2,3-.zmrHapo-1//-1,4-диазепинов 48. Из табл. 3.1 видно, что в дигидродиазепинах 52 (Ar = Ph, 2-тиенил, 4-пиридил) константа ,/H.F = 5.5-5.6 Гц, а в 48 (R = Н, Me, MeO, С1) -JH,F = 3.2-3.4 Гц. Эти значения недвусмысленно дают понять, что в дейтерохло-роформном растворе диазепинов с арильными и гетарильными заместителями прототропное равновесие практически полностью смещено в сторону 5-R -таутомера, в то время как диазепины с 2-гидроксиарильными заместителями, благодаря ВМВС между фенольным гидроксилом и иминным атомом азота, на-ходятся главным образом в виде 7-R -таутомера. Величины ХС протона H(CF2)2-группы в соединениях 60 и 52 находятся в области 6.25-6.30 м.д., а в 48 - 5.90-5.95 м.д., что служит еще одним подтверждением правильности сделанного вывода о таутомерном строении диазепинов 48 и 52 в растворе в CDC13. Таким образом, форма 48, которой ранее отдавалось предпочтение, является термодинамически менее стабильной и может существовать только при условии дополнительной стабилизации, обеспечиваемой ВМВС.
В разделах 3.2.1.4 и 3.2.1.5 мы описали синтез изомерных Н(СР2)2-содержа-щих азолов, строение которых, включая вопросы региоизомерии и таутомерии, было доказано на основании ЯМР !Н, 19F и С спектроскопии. Сейчас, когда в нашем распоряжении оказался ряд изоксазолов и пиразолов строго установленного строения, появилась возможность проследить за изменением величины константы JH,F В зависимости от положения группы H(CF2)2 в гетероцикле, а также от природы заместителей, полярности растворителя и кислотности среды. В табл. 3.2 и 3.3 приведены данные ЯМР Н спектроскопии (Bruker DRX-400, 400 МГц, Me4Si), включающие величины констант VH,F И VH,F, а также химических сдвигов терминального протона группы H(CF2)2 и протона Н(4) в изоксазо-лах 122-124 и пиразолах 125-131. Спектры записаны для растворов в CDC13 и ДМСО-(1б с последующим добавлением CD3CO2D и CF3CO2H.
Региоизомерные изоксазолы и TV-замещенные пиразолы (нейтральные растворы). В первую очередь рассмотрим 5- и 3-R -изоксазолы 122-124 и TV-замещенные пиразолы 128-131 (здесь и далее RF = H(CF2)2). В этих соединениях прототропная таутомерия отсутствует и, как видно из табл. 3.2 и 3.3, их легко отличить друг от друга по величине JH,F, которая составляет 1.6-3.5 Гц для 5-R -и 3.8—4.5 Гц для 3-Яр-региоизомерньгх изоксазолов и пиразолов в CDCb.
Данные по 3-Аг-5 р-изоксазолам 122 и 123 (табл. 3.2) показывают, что природа и положение заместителя в ароматическом кольце оказывают заметное влияние на величину JH.F- Так, для растворов в CDCb введение НО- (122Ь) и МеО-групп (122с) в пара-положение фенильного заместителя практически не ведет к изменению константы JH.F, В ТО время как о-МеО-группа (122d) увеличивает ее на 0.25 Гц, а б -НО-группа (123а) уменьшает на 0.3 Гц. Если предположить, что уменьшение константы связано с возникновением ВМВС между о-НО-группой и атомом N гетероцикла, то понижение ее еще на 0.2 Гц при введении в иа/?а-положение к НО-группе электроноакцепторного атома О (123с) может быть вызвано более кислым характером фенольного протона и усилением ВМВС в 123с по сравнению с 123а,Ь.
Аналогичное, но менее заметное влияние группы R в бензольном кольце на величину 3«/H,F прослеживается и в ряду 3 р-изоксазолов 124, для которых VH,F = 3.85-4.00 Гц, т.е. на -1.2 Гц больше, чем у соответствующих 5-R -региоизомеров 123. Замена CDCb на ДМСО-а6 вызывает увеличение константы на 0.6 Гц для 3-RF-изoкcaзoлoв 124 (3«/H,F 4.5 Гц) и на 0.7-1.4 Гц для 5 р-изоксазолов 122,123 ( JH.F 4.0 Гц), что позволяет различать эти региоизомеры не только в растворе в CDCb, но и в ДМСО-dV Отметим, что влияние заместителей в бензольном коль-це на величину JH,F В ДМСО-Об проявляется в меньшей степени, чем в CDCb.
Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных
Выход 87%, т.пл. 129-130 С. Найдено (%): С, 52.46; Н, 3.49; N, 5.04. Q2H9F4NO2. Вычислено (%): С, 52.37; Н, 3.30; N, 5.09. ИК-спектр, V/CM"1: 1670 (С=0); 1650, 1610, 1550 (С=С, Аг). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, 6, м.д., J/Гц): 2.62 (с, 3 Н, Ме(7)); 2.85 (д, 3 Н, Ме(5), %Ме = 0.7); 6.23 (т.т, 1 Н, HCF2CF2, VH.F = 52.9, 3JH.F = 4.2); 6.69 (с, 1 Н, Н(3)); 7.11 (с, 1 Н, Н(6)). ЯМР 19F (75.3 МГц, CDC13, 5, м.д., J/Гц): -123.6 (д.т, CF2, 3JF F = 6.1, 3JF H = 4.3); -137.7 (д.т, CF2H, 2JF,H = 52.9, VF,F = 6.1). 4,6-Диметил-3-(4,4,4-трифтор-3,3-дигидроксибутирил)-1//-пиридин-2-он (27). Смесь азахромона 26а (0.24 г, 0.99 ммоля), АсОН (2 мл), конц. НС1 (0.3 мл) и Н20 (0.5 мл) нагревали в течение 2 ч, а затем оставили на 3 сут при 20 С. Полученные бесцветные кристаллы отфильтровали и высушили, выход 0.16 г (58%), т.пл. 199-202 С. Дикетон 25а при этих же условиях дает гидрат 27 с 75% выходом. Найдено (%): С, 47.34; Н, 4.31; N, 4.84. CnHi2F3N04. Вычислено (%): С, 47.32; Н, 4.33; N, 5.02. ИК-спектр, V/CM-1: 3490, 3300 (ОН); 1660, 1645 (С=0); 1620, 1515 (Аг). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-ё6, 5, м.д., J/Гц): 27 (86%) 2.15 (с, 3 Н, Ме(4)); 2.21 (с, 3 Н, Ме(6)); 3.24 (с, 2 Н, СН2); 6.10 (с, 1 Н, Н(5)); 7.36 (с, 2 Н, 2 ОН); 12.15 (с, 1 Н, NH) и 14% 25а в форме В. ЯМР 19F (75.3 МГц, ДМСО-4, 5, м.д., J/Гц): 27 (85%) -84.6 (с, CF3). 1-(2-Трифторацетамидофенил)-3,3-Дигидрокси-4,4,4-трифторбутан-1-он (30). В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили 15 мл абс. ТГФ, 0.4 г (50 ммолей) тонкоизмельченного LiH и 5.0 мл (6.0 г, 42 ммоля) CF3C02Et. К полученной смеси при кипячении и перемешивании в течение 1 ч прибавляли по каплям раствор 2.0 г (15 ммолей) 2-аминоацетофенона в 10 мл абс. ТГФ. Смесь кипятили 2 ч при перемешивании, затем досуха отогнали растворитель на водяной бане при пониженном давлении. Остаток обработали водным раствором АсОН (5 мл АсОН в 100 мл воды), выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Продукт представлял собой смесь дикетона 29а и его гидрата 30, его перекристаллизация из смеси АсОН-Н20 (2:1) дала практически чистую гидратную форму 30. Выход 3.47 г (68%), т.пл. 168-169 С. ИК-спектр, V/CM-1: 3420 (ОН); 1735, 1660 (СО); 1615, 1600, 1545 (NH, аром.). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCb, 5, м.д., У/Гц): 30 (90%) 3.52 (с, 2 Н, СН2); 4.64 (с, 2 Н, 2 ОН); 7.35 (д.д.д, 1 Н, Н(5), JH(5),H(6) = 8.2, JH(5).H(4) = 7.3, Ун(5).н(з) = 1-0); 7.74 (д.д.д, 1 Н, Н(4), Лі(4),н(3) = 8.5, JH(4)M(5) - 7.3, Уц(4),н(б) = 1-4); 7.97 (д.д, 1 Н, Н(6), Уц(б),н(5) = 8.2, н(б).н(4) = 1.4); 8.74 (д.д, 1 Н, Н(3), JHim(4) = 8.5, Ущзщз) = 1.0); 12.25 (уш.с, 1 Н, NH) и 10% 29а. 1-(2-Трифторацетамидофенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-дион (29а). Методика А. Соединение 30 (200 мг, 0.58 ммоля) в течение 5 мин растирали с 1 мл конц. H2S04, а затем добавили 7 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, высушили и перекристаллизовали из гексана. Выход 170 мг (90%), т.пл. 102-103 С. Найдено (%): С, 44.08; Н, 2.09; N, 4.10. Ci2H7F6N03. Вычислено (%): С, 44.05; Н, 2.16; N, 4.28. ИК-спектр, V/CM"1: 3140 (NH); 1735, 1650 (С=0); 1630, 1600, 1535 (NH, аром.). Спектр ЯМР Н (250 МГц, CDC13, 6, м.д., У/Гц): 6.73 (с, 1 Н, =СН); 7.34 (д.д.д, 1 Н, Н(5), Ун(5).н(б) = 8.1, Лі(5),н(4) = 7.3, Уц(5),н(3) = 1-0); 7.72 (д.д.д, 1 Н, Н(4), Унищз) = 8.5, Ун 4),н(5) = 7.3, Ун(4),н(б) = 1.4); 7.90 (д.д., 1 Н, Н(6), Jmm5) = 8.1, УИ(6).Н(4) = 1.4); 8.70 (д.д, 1 Н, Н(3), УН(3).Н(4) = 8.5, УН(3).н(5) = 1.0); 12.06 (уш.с, 1 Н, NH); 14.30 (уш.с, 1 Н, ОН). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-4, 8, м.д., У/Гц): 29а (90%): 6.44 (с, 1 Н, =СН), 7.42-7.87 (м, 4 Н, Н аром.), 11.91 (с, 1 Н, NH) и 10% 30.
Методика Б. В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили 40 мл т/эет-бутилового спирта (содержание воды 0.1%) и 2.0 г (51 ммоля) металлического калия, который растворили при перемешивании в кипящем Ви(ОН. Смесь охладили до -20 С и добавили 5.4 мл (6.4 г, 45 ммоля) CF3CO2E1. Полученный раствор снова довели до кипения и при перемешивании в течение 10 мин прибавляли по каплям раствор 2.0 г (15 ммолей) 2-аминоацетофенона в 5 мл Ви ОН, кипятили еще 15 мин, а затем для удаления избытка трет-бутилата калия внесли 7.5 мл (10.9 г, 0.10 моля) EtBr. Смесь кипятили 2 ч, растворитель досуха отогнали на водяной бане при пониженном давлении, остаток обработали водным раствором АсОН (5 мл АсОН в 100 мл воды), выпавший продукт отфильтровали, промыли водой, высушили и перекристаллизовали из смеси гексан-ССІ4 (1:1). Дикетон 29а, полученный по этой методике, не содержал примесь гидрата 30, а выход его составил 4.55 г (94%, т.пл. 100-105 С) до перекристаллизации и 4.17 г (86%, т.пл. 102-103 С) после перекристаллизации. 4,4-Дифтор-1-(2-дифторацетамидофенил)бутан-1,3-дион (29Ь) получен из этилдифторацетата и 2-аминоацетофенона в условиях, описанных для синтеза соединения 30 за тем исключением, что продукт очищали фильтрованием горячего раствора в CCL» через слой силикагеля с дальнейшей кристаллизацией дике-тона 29Ь из фильтрата. Выход 87%, т.пл. 108-109 С (CCL,). Найдено (%): С, 49.80; Н, 3.12; N, 4.80. C12H9F4N03. Вычислено (%): С, 49.50; Н, 3.12; N 4.81. ИК-спектр, V/CM"1: 3180 (NH); 1715, 1635 (С=0); 1620, 1590, 1520 (NH, аром.). Спектр ЯМР !Н (250 MHz, CDC13, 5, м.д., J/Гц): 6.01 (т, 1 Н, HCF2C=0, VH,F = 54.3); 6.12 (т, 1 Н, HCF2-C=C, 2J„,F = 54.0); 6.62 (с, 1 Н, =СН); 7.27 (д.д.д, 1 Н, Н(5), JH(5).H(6) = 8.1, JH(5),H(4) = 7.2, /н 5),н(3) = 1.0); 7.64 (д.д.д, 1 Н, Н(4), /ц(4),н(3) = 8.5, JH(4),H(5) = 7.2, /ц(4).н(б) = 1-4); 7.86 (д.д, 1 Н, Н(6), «/ц(б),Н(5) = 8-1» ./н(б),н(4) = 1-4); 8.70 (д.д, 1 Н, Н(3), J„(3),H(4) = 8.5, JH(3).H(5) = 1.0); 11.94 (уш.с, 1 Н, NH); 14.50 (уш.с, 1 Н, ОН).
