Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез, структура и реакции гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу (обзор литературы) 10
1.1. Синтез гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группами 12
1.1.1. Конденсация гидразинов с карбонильными соединениями 12
1.1.2. Сочетание диазониевых солей с соединениями, содержащими
активную метиленовую группу 17
1.1.3. Синтез гидразонов модификацией функциональных групп 22
1.2. Структура гидразонов с карбоксамидной, тиоамидной и амидиновой группой 27
1.3. Химические свойства гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу
1.3.1. Реакции гидразонов с нуклеофилами 38
1.3.2. Реакции гидразонов с электрофилами 38
1.3.3. Реакции окисления и восстановления 40
1.3.4. Реакции гетероциклизации гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой 41
1.4. Гидразоны с тиоамидной и амидной группами как субстраты иерициклических трансформаций 53
2. Результаты исследований и их обсуждение 57
2.1. Синтез гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов 59
2.2. Химические свойства гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов
2.2.1. Реакции алкилирования и ацилирования гидразонов 75
2.2.2. Реакции гидразонов с ортоэфирами 85
2.2.3. Реакции гидразонов с а-галогенокарбонилъными соединениями 100
2.2.4. Реакция гидразонотиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 115
2.2.5. Окислительные циклизации гидразонотиоамидов и гидразоноамидииов 128
2.3. Модификации гидразонов, приводящие к образованию активных
субстратов перициклических трансформаций 167
2.3.1. Внутримолекулярная циклизация 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил 2-арилазо-3,3-диалкиламиноакршонитрилов 167
2.3.2. Внутримолекулярная циклизация З-алкилсульфанил-2-арилазо-акрилонитрилов в присутствии ацетата меди (II) 182
2.3.3. Реакция внутримолекулярной циклизации 1-(1-алкилсулъфанил-2-арилгидразоноэтилиден)пирролидиниевых солей 186
2.3.4. Реакция внутримолекулярной циклизации
1 -(1-алкилсулъфанил-2-арилгидразоноэтилиден)диалкиламмониевых солей в присутствии ацетатов металлов 189
2.3.5 Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкиламиноакрилонитрилов с диполярофилами 192
2.3.6 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами 212
2.3.7 Реакции 1,2,3-тиадиазол-[5,4-Ь]индолов с диполярофилами 222
2.4. Результаты изучения фунгицидной активности синтезированных соединений 229
Выводы 236
3. Экспериментальная часть 239
Библиографический список
- Химические свойства гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу
- Реакции гетероциклизации гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой
- Реакции гидразонов с а-галогенокарбонилъными соединениями
- Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкиламиноакрилонитрилов с диполярофилами
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время химия азот- и серусодержащих гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии, поскольку именно с наличием гетероциклического фрагмента связывается физиологическая активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Важным фактором для конструирования таких сложных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. С этой точки зрения перспективными исходными соединениями являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую функцию.
Амидная, тиоамидная и амидиновая функциональные группы являются производными карбоновых кислот и отличаются только природой гетероатома. Хорошо известны особенности их структуры, реакционной способности, возможности использования в гетероциклической химии для синтеза производных имидазола, триазола, оксадиазола, тиазола, пиридина, пиримидина, 1,3,5-триазина, пуринов, витамина В12, индольных алкалоидов и других биоактивных природных соединений.
С другой стороны, гидразоны представляют собой уникальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] - диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами дие- нофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, которые играют важную роль в химии природных и биологически активных соединений, используются в качестве хиральных лигандов и катализаторов в асимметрическом синтезе.
Анализ литературных данных по синтезу и химическим свойствам гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу показал, что многие аспекты химии этих соединений не изучены, а имеющиеся данные часто носят единичный характер. Проведение такого комплексного исследования создает предпосылки для формирования нового направления синтеза азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с различным размером цикла и различными комбинациями гетероатомов, а также для получения новых сложных гетероциклических систем и ансамблей. Развитие этого направления позволит решить ряд важных вопросов фундаментального характера, касающихся проблем протекания альтернативных вариантов циклизации в молекулах полифункциональных соединений и осуществления направленного синтеза в условиях конкуренции нескольких реакций или превращений.
Особую важность имеет вопрос о роли гидразонной группы в процессах гетероцикли- зации, нуклеофильные центры которой могут непосредственно взаимодействовать с электрофилами, участвовать в перициклических трансформациях в составе гетеродиеновой системы, а также включаться в окислительные циклизации. Кроме того, гидразоны имеют подвижную систему двойных связей и свободные пары электронов, что способствует созданию в молекуле сопряженной системы, способствующей передаче электронных эффектов от имеющихся в молекуле заместителей на электрофильные и нуклеофильные центры, обеспечивая, таким образом, возможность управления их реакционной способностью. Следует от
метить и тот факт, что наличие подвижных протонов может обеспечить стабилизацию гете- роциклов, образующихся при взаимодействии других активных центров, или, при благоприятных условиях, привести к образованию диполярных интермедиатов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 98-03033044а, № 01-03-33173а, № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р-урал_а), гранта Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235).
Объектами исследования являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую группу. Функциональная группа может быть частью гетероциклической системы:
NR2R3= NH2, NHAIk, NHAr1 NAIk; R4 = CN1 Ph1 Het1 R5 = H1 Alk
Целью настоящего исследования является проведение комплексного исследования реакционной способности гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую функцию, и определение роли гидразонной группы и других функциональных фрагментов в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также реализации новых направлений и механизмов гетероциклизации.
Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:
изучение реакционной способности гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой, определение наиболее активных центров, а также возможности селективного образования одного из циклических аддуктов в зависимости от структурных особенностей исходных реагентов и условий процесса (тип циклизующего агента, растворитель, температура, катализатор);
установление влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации в реакциях с бифункциональными агентами, окислителями, а также в различных перициклических реакциях;
разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих моно- и полициклических соединений, в том числе содержащих остатки природных соединений (триптамина, аминокислот, алкалоида цитизина);
изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем экспериментальными и теоретическими методами, а также их химических свойств с целью получения широкого ряда новых модифицированных производных;
изучение биологической активности синтезированных соединений.
Научная новизна работы. Определены особенности реакционной способности гидразоно- амидов, тиоамидов и амидинов и установлено, что введение гидразонной группы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, нуклеофильные центры которой или непосредственно участвуют в гетероциклизации и включаются в состав нового цикла, или играют активную роль в реализации альтернативных направлений реакции циклизации, способствуя передаче электронных эффектов заместителей на другие активные центры.
В результате проведенного исследования синтезирован широкий спектр гетероциклов, конденсированных гетероциклических систем и ансамблей: 4,5-дигидротиофенов, дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов, 2Я-пиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 2,7-дигидротиено[3,4-е]-
1,2,4-триазинов, 2-метилен-2Н-1,3-тиазин-4(3Н)-онов, 7Н-пиразоло[5,1-Ь]-1,3-тиазинов, тиа- золо[3,2-а]индолов, 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, 5-амино-2Н-1,2,3-триазолов и 4Н-1,2,3-тиадиазоло[5,4-Ь]индолов, получены новые гетероциклические системы: 4,6,7,8,9,9а-гексагидро-1#-пиразино[2Д-с]-1,2,4-триазины, декагидро-1Н-пирроло[3',4':3,4]- пирроло[1,2-а]пиразины, 4,6-дигидро-7Х4-1,2,4-тиадиазоло[5,1 -е]-1,2,3-тиадиазолы, 1Н-7Ґ-
-
тиадиазоло[1,5-Ь]-1,2,4-оксатиазолы, 1Н-7Х4-1,2,3-тиадиазоло[1,5-Ь]-1,2,4 -дитиазолы, 5аН-пирроло[3',4':4,5]-1,3-тиазоло[3,2-а]индолы, 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]индолы, 2H-1,2,3- тиадиазоло[5,4-Ь]индолы.
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации S-алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой. На основании кинетических и синтетических исследований предложен механизм, определены кинетические параметры и энергия активации процесса, установлены его основные закономерности. Показано каталитическое действие ацетата меди (II).
Разработан новый метод генерирования 1,3-диполярных интермедиатов азометинилид- ного типа, предложен механизм образования 1,3-диполярных соединений на основании теоретических (квантово-химических) и синтетических исследований, осуществлен синтез новых гетероциклических неароматических систем, являющихся структурными аналогами алкалоидов пирролизидинового, индолизидинового и хинолизидинового ряда.
Выявлена новая перегруппировка 1,2,3-тиадиазольного цикла в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиаты азометинилидного типа.
Впервые показано, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4- Ь]индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями, которые способны взаимодействовать с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму [3+2]- циклоприсоединения.
Исследована структура и свойства синтезированных гетероциклических соединений, определена их стабильность. Показано, что для 7Н-пиразоло[5,1-Ь]-1,3-тиазинов, дигидро- пирроло[3,4-^]тиазолин[3,2-а]индолов, тетрагидропирроло[4,3-^]тиазоло[2,3-а]индолов,
-
дитиазоло[3,4-а]индолов происходит частичное формирование дополнительного цикла и образование структур, близких к тиапенталенам, в то время как для тиадиазоло[1,5-Ь]-1,2,4-оксатиазолов, 4,6-дигидро-7Х4-1,2,4-тиадиазоло[5,1-е]-1,2,3-тиадиа- золов, 1Н-7Х4-1,2,3-тиадиазоло[1,5-Ь]-1,2,4-дитиазолов происходит образование новых би- циклических гетероциклических систем с гипервалентным атомом серы.
Практическая значимость. Разработаны новые удобные методы синтеза 2,5-дигидро- 1,2,4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов, дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 2,7-дигидротиено[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 5-амино-2,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазолов, 4,5- дигидротиофенов, которые представляют интерес для медицинской химии и сельского хозяйства как потенциальные биологически активные вещества.
Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к азациклоалканам различного строения, а также новый метод синтеза спиро-1,2,4-триазин-3,1'-циклогексанов, позволяющий получить неароматические моно- и бициклические 1,2,4-триазины с высокими выходами.
Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов, показано, что введение ацильного или алкильного заместителя в иминогруппу 2-арил-5-имино-2,5-дигидро- 1,2,3-тиадиазолов способствует повышению стабильности гетероцикла.
Синтезирована серия 5-амино-2Н-1,2,3-триазолов при каталитическом окислении соответствующих гидразоноамидинов, а также получен ряд новых полициклических гетероциклических ансамблей, содержащих наряду с 1,2,3 -триазольным циклом, тиазольный, имида- зольный, 1,2,4-триазольный фрагменты, а также триптамин или различные варианты трет- циклоалкиламинов, в том числе замещенные пиперазины и цитизин.
Проведен первичный скрининг биологической активности 86 синтезированных соединений, выявлено несколько гетероциклических систем, производные которых обладают высокой фунгицидной активностью: 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины, 4H- 1,2,3-тиадиазоло[5,4-Ь]индолы и 5-трет-циклоалкил-амино-2Н-1,2,3-триазолы.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), международных конференциях по органическому синтезу (Венеция, Италия, 1998; Варшава, Польша, 2000), на международных симпозиумах по органической химии серы (Флоренция, Италия, 1998; Шеффилд, Великобритания, 2000), Европейских коллоквиумах по гетероциклической химии (Руан, Франция, 1998; Авейро, Португалия, 2000; Антверпен, Бельгия, 2008), международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), XX Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, Россия, 1998), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, Россия, 2000), 10-м симпозиуме по гетероциклической химии «Голубой Дунай» (Вена, Австрия, 2003), международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, Россия, 2009), 11-м международном симпозиуме журнала «Tetrahedron» (Пекин, Китай, 2010). Автором сделаны доклады по диссертационной работе в Нанкай- ском университете (Китай) в 2007, 2008 и 2010 году.
По материалам работы опубликован 2 обзора и 30 статей в ведущих международных и российских журналах.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, 3 приложений и библиографического списка, содержащего 354 наименования. Объем работы 568 страниц.
Химические свойства гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу
Таким образом, для осуществления синтеза гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой в литературе предлагаются различные реакции, которые, в принципе, могут обеспечить синтез большого ряда этих соединений с различными по пространственным и электронным эффектам заместителями в молекуле. Но следует отметить, что наиболее широко известны в научной литературе гидразоны с амидной группой, для получения которых возможно использование всех трех представленных методов синтеза. Гораздо меньше информации имеется о гидразонах с тиоамидной группой и еще менее известны гидразоны с амидиновым фрагментом, для которых существуют некоторые ограничения в использовании тех или иных вариантов синтеза, связанных с повышенной реакционной способностью имеющегося функционального фрагмента или неустойчивостью образующегося гидразона в условиях, используемых для его получения (схема 1.28). Следует отдельно отметить метод сочетания диазосоединений с СН-кислотами, поскольку в этом случае в молекулу гидразона вводятся дополнительные функциональные группировки, которые в дальнейшем оказывают влияние как на структурные особенности гидразонов, так и на их химические свойства, предоставляя дополнительные центры для реализации внутримолекулярных взаимодействий или осуществления альтернативных направлений реакций гетероциклизации при взаимодействии с циклизующими агентами.
Электронная структура гидразонов включает подвижную систему сопряженных п-связей и атомы азота, которые обеспечивают ее дополнительными свободными парами электронов. Отличающиеся заместители дизамещенных гидразонов, или протон у аминного атома азота монозамещенных гидразонов, создают потенциальную возможность существования этих соединений в нескольких изомерных конформациях.60 63 243"257
В связи с этим для гидразонов в литературе рассматривается два типа изомерии: азо-гидразонная таутомерия и геометрическая изомерия относительно NN=C связи с образованием Z- и -изомеров. Эти оба состояния взаимосвязаны и существенно зависят от структурных фрагментов, входящих в молекулу гидразона. Введение дополнительных заместителей, содержащих кратные связи, гетероатомы, или группировки с подвижными протонами, которые способны участвовать в таутомерных превращениях или образовании внутримолекулярных водородных связей, оказывает существенное влияние на пространственное строение изомеров и их соотношение, а также распределение электронной плотности на активных центрах. Поэтому во всех случаях целью структурных исследований, представленных в литературе, было установление возможности реализации азо-гидразонной таутомерии или Z/ІГ-изомерии в зависимости от структуры (пространственные, электронные факторы), а также возможности образования внутримолекулярных и межмолекулярных взаимодействий, которые, как известно, играют важную роль в стабилизации Z/Я-изомерных форм. Возникновение таких взаимодействий приводит или к образованию только одного, термодинамически более стабильного изомера, или к образованию смеси изомеров в разных соотношениях.
Наибольшее количество структурных исследований с помощью различных спектральных методов и РСА представлено для гидразонов с амидной группой. Это объясняется прежде всего их доступностью, а также необходимостью такого исследования вследствие практического использования этих соединений в качестве пигментов или биологически активных веществ.
Изучение электронных спектров поглощения (в водном метаноле, гексане, хлороформе, уксусной кислоте, пиридине) арилгидразоноацетамидов с различными заместителями у атома углерода гидразонной группы (МеСО, CN, CI, NR R) показало, что для них наблюдается 3 полосы поглощения в области 200-400 нм: полоса в области 390-320 нм; полоса, расположенная в области 290-250 нм, и полоса, локализованная ниже 240 нм. При увеличении акцепторных свойств заместителя у концевого атома азота гидразона наблюдается батохромный сдвиг длинноволнового максимума.109 111 206 207 243"248 Для УФ-спектров азосоединений характерно наличие интенсивной полосы поглощения при 270-280 нм.241 Гидразоны в этой области дают слабую полосу поглощения и, наоборот, более Интенсивную ПОЛОСУ ДЛИННОВОЛНОВОГО ПОГЛОЩеНИЯ ВЫШе 348-380 НМ. 9 .182,205,243-248
Следует отметить, что полосы поглощения в УФ-спектрах гидразоноацетамидов и амидразонов в этиловом спирте имеют небольшие отличия для Е- и Z-изомеров, что может быть связано с наличием различных типов водородных связей в этих изомерах.
Детальное исследование данных ИК-спектров гидразоноамидов также подтверждает, что эти соединения находятся в форме гидразонов (схема 45).,09 П1 204 В ИК-спектрах производных этого типа в масле и КВг присутствуют полосы средней интенсивности в области 3500-3100 см" , соответствующие валентным колебаниям NH-связи амидной и гидразонной групп, а также три интенсивные полосы поглощения в области 1700-1500 см"1: С=0 связи (1690-1670 см"1), ароматических С=С связей (1600 см"1) и C=N связи (1560-1570
Кроме того, присутствие C=N связи оказывает влияние на положение полос поглощения связанных с ней структурных фрагментов. Например, валентным колебаниям CN-группы арилгидразоноцианацетамидов Л47 соответствует полоса поглощения в области 2220 см"1. Однако полоса поглощения насыщенных нитрилов обычно расположена в области 2260 см"1, т.е. на 40 см"1 в более высоких частотах.111 Такое смещение полосы поглощения CN-группы может быть вызвано сопряжением с C=N связью гидразонного фрагмента.182
В ИК-спектрах гидразонов типа Л47 наблюдается смещение полосы поглощения, соответствующей колебаниям С=0 связи амидной группы, в область более низких частот, что также может быть связано сопряжением с C=N-CBH3bio гидразонной группы, но, в большей степени, с участием кислорода карбонильной группы в образовании водородной связи.
Более точная картина структуры гидразонов, включая Z/E -изомерию и образование внутримолекулярных или межмолекулярных взаимодействий, была получена с помощью спектров ЯМР Н, 13С и l5N, а также данных РСА.
Реакции гетероциклизации гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой
Анализ литературных данных по синтезу и химическим свойствам гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу показал, что многие аспекты химии этих соединений не изучены, а имеющиеся данные часто носят единичный характер. Это не позволяет определить закономерности и область распространения исследуемых реакций, сделать выводы о перспективах использования изучаемых превращений для синтеза новых гетероциклических соединений. Однако уже имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти соединения, благодаря присутствию нескольких нуклеофильных центров, системе сопряженных двойных связей, подвижных атомов водорода, являются хорошими моделями для изучения механизмов новых химических реакций и перспективны для использования в органическом синтезе как универсальные химические реагенты.
Объектом нашего исследования являются гидразоны 1 и 2, содержащие в молекуле амидную, тиоамидную, амидиновую (амидоксимную) группу. Эти функциональные группы являются производными карбоновых кислот и отличаются только природой гетероатома С=Х связи. Однако эти отличия могут внести существенные изменения в направление исследуемых реакций или в условия их осуществления.
Осуществить синтез производных 2-арилгидразоноуксусной кислоты, содержащих в молекуле амидную, тиоамидную и амидиновую группы или гетероциклический фрагмент, в структуру которого включены эти функциональные фрагменты. Для введения в структуру гидразонов различных комбинаций заместителей у аминного атома азота (R1) и атома углерода (R4) гидразонной группы и в функциональном фрагменте (NR2R3) важно использовать различные варианты синтеза (см. раздел 1). Варьирование заместителей и структурных фрагментов позволит установить влияние электронных и пространственных факторов на механизм исследуемых процессов и определить оптимальные условия направленного синтеза гетероциклических структур моделированием реакционной способности активных центров, а также условий проведения реакции.
Провести исследование реакций функционализированных гидразонов 1 и 2 с электрофилами (алкилирующими и ацилирующими реагентами) и определить наиболее реакционноспособные нуклеофильные центры в молекулах исследуемых соединений, что позволит в дальнейшем использовать полученные данные для установления механизма реакций с более сложными бифункциональными агентами или для модификации исходных соединений при осуществлении направленного синтеза новых гетероциклических соединений на базе гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов.
Изучить взаимодействие производных 2-арилгидразоноуксусной кислоты с биэлектрофильными агентами, отличающихся разным количеством атомов, разделяющих активные центры (ортоэфиры, а-галогенокарбонильные соединения, эфиры пропиоловых кислот). При этом необходимо учесть, что в реакциях с биэлектрофилами возможна реализация различных направлений циклизации с участием разных комбинаций нуклеофильных центров в зависимости от их реакционной способности, условий проведения реакции и природы используемого реагента. Поэтому последовательная защита наиболее реакционноспособных функциональных групп, на основании разработанных при изучении реакций с моноэлектрофилами методов, может позволить изменять направление электрофильной атаки в исследуемых взаимодействиях и, в конечном счете, не только прогнозировать структуру образующихся продуктов, но и, в некоторой степени, управлять процессом гетероциклизации.
Провести исследование окислительных циклизаций гидразонов с дополнительными функциональными группами, что позволит осуществить синтез новых 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, включающих различные структурные фрагменты, в том числе остатки природных соединений (триптаминов, аминокислот и т.д.), а также исследование возможности использования метода окислительного дегидрирования для синтеза новых конденсированных гетероциклов.
Изучить стабильность полученных гетероциклических моно- и полициклических соединений, их химические свойства, возможность модификации.
Провести исследование механизмов реакций, определить основные закономерности и влияние различных факторов (строения исходных гидразонов и циклизующих агентов, растворителя, температурных условий, присутствия катализаторов).
Изучить биологическую (фунгицидную) активность гидразонов и синтезированных на их основе гетероциклических соединений. 2.1. Синтез гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов
Классическим методом получения гидразонов, позволяющим сразу ввести в молекулу одну или даже несколько различных функциональных групп (карбонильную, амидную, сложноэфирную, цианогруппу и т.д.), является реакция сочетания солей диазония в нейтральной среде с 1,3-дикарбонильными соединениями (схема 1.16, раздел I).6 7 Реакцию проводят с эквимолярными количествами реагирующих веществ в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия. Этот метод мы использовали для синтеза гидразоноамидов 5-22 (схема 2.2).
Реакции гидразонов с а-галогенокарбонилъными соединениями
Строение выделенных продуктов 237, 31 и 30 было подтверждено спектральными данными, данными элементного анализа, а также по совпадению физико-химических характеристик с образцами заведомого строения (соединения 30 и 31).
В спектрах ЯМР н тетрагидро-7//-пирроло[2,1-с]-1,2,3-триазинтионов 237а-в, по сравнению со спектрами исходных соединений, отсутствуют сигналы протонов NH-группы гидразонного фрагмента, изменились химические сдвиги и мультиплетность сигналов протонов пирролидинового цикла, наблюдается появление однопротонного дублета дублетов в области 5.10 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия .7=5.7 Гц, и J=7.6 Гц, соответствующего сигналу узлового протона С(8а)Н бициклического фрагмента (рис. 2.67).
Анализ влияния условий проведения реакции и строения исходных солей 67г-е, 68а.б. 69в-д, 70 на выход триазинов 237 и время полного превращения показал, что использование карбоната цезия и ДМФА в качестве растворителя приводит к уменьшению времени реакции от нескольких дней до нескольких часов, а так же к увеличению выхода циклического продукта 237 (табл. 2.13).
Следует отметить, что исключением является трансформация метилмеркаптопроизводных 67 (R =Ме), так как для этих соединений добавление оснований приводит к образованию смеси продуктов деструкции, разделить которую нам не удалось. Кроме того, очень низкий выход получен для соли 69д, содержащей в ароматическом цикле электроноакцепторную NO2 -группу.
Таким образом, трансформация диалкиламмониевых солей 67г-е, 6Sa.fi. 69в-д, 70 в присутствии оснований в полярных растворителях, так же как и превращение 3-алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 64, 65, исследованное нами ранее, приводит к реализации реакции внутримолекулярной циклизации с образованием триазиновой гетероциклической системы.
Имеющиеся экспериментальные данные пока не позволяют решить вопрос о механизме исследуемого превращения. Полученные закономерности (влияние заместителей в ароматическом цикле и строение алкильной группы у атома серы) совпадают с установленным нами ранее закономерностями реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 63-65, рассмотренной в разделе 2.3.1. Поэтому можно предположить, что механизм трансформации солей 67-70 аналогичен механизму внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 64, 65 (схема 2.132).
Мы исследовали трансформацию алкилсульфаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей 67-70, 72, 73 в присутствии двухкратного избытка ацетата меди (II) (схема 2.133). Полученные в результате превращения продукты были разделены хроматографически и идентифицированы с помощью спектральных методов, а также данных элементного анализа.
В масс-спектре триазинонов 238 присутствует пик молекулярного иона, а также пики фрагментных ионов соответствующие отщеплению боковых групп или деструкции гетероцикла.
Внутримолекулярная циклизация солей 67-70, 72, 73 в присутствии ацетата меди (II) в пиридине проходит быстрее, чем аналогичное превращение в присутствии CS2CO3 в ДМФА (табл. 2.13, 2.14 и 2.15). Кроме того, при использовании ацетата меди (II) в реакцию вовлекаются S-метильные соли 67, которые в других условиях (схема 2.131) в реакции внутримолекулярной циклизации не участвовали.
Анализ влияния строения алкильного заместителя у меркаптогруппы на время превращения в исследуемой реакции показал, что быстрее проходит реакция 5-пропаргил-производных 69е,ж (табл. 2.14, 2.15). Введение электроноакцепторного заместителя в пара 191 положение ароматического заместителя в соединениях 67е,з,л приводит к увеличению времени полного превращения, так же как и введение тиоморфолина или jV-фенилпиперазина в концевое положение диазабутадиеновой системы.
Результаты исследования реакции внутримолекулярной трансформации сульфониевых солей 67д,ж,з, 69г, 70 в пиридине в присутствии Си(ОАс)г с помощью ТСХ
Выбор растворителя при проведении экспериментов по внутримолекулярной трансформации алкилсульфаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей 67-70 в большей степени определялся растворимостью неорганических солей в условиях реакции. Известно, что кроме пиридина ацетат меди (II) растворяется в ацетонитриле. Мы провели дополнительные эксперименты для того, чтобы определить влияние растворителя и основания (ТЭА) на направление исследуемого превращения (схема 2.134). Результаты этих экспериментов показали, что наибольшее влияние на исследуемый процесс оказывает добавление Си(ОАс)г, поскольку выход продукта циклизации в присутствии триэтиламина практически не изменяется, в то время как отсутствие ацетата меди (II) приводит к обратной трансформации тиоимидиевой соли 67к практически нацело в исходный тиоамид 31о.
Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкиламиноакрилонитрилов с диполярофилами
В спектрах ЯМР Н синтезированных 9-фенилазотиазоло-[3,2-я]-индолов 268.269а-» наблюдается появление двух (268а-в) сигналов или одного (269а-в) сигнала метальных протонов метоксикарбонильных групп в области 3.92-3.95 м.д., а также синглета протона тиазольного цикла в области 9.38-9.51 м.д. для соединений 269а-в.
Интересно отметить, что для реакции с метилпропиолатом возможно образование двух региоизомеров 268 и 269 с различным положением метоксикарбонильной функции в тиазольном цикле (схема 2.157). Однако в спектрах ЯМР Н полученных соединений наблюдается лишь один набор протонсодержащих групп (рис. 2.91). Это свидетельствует о региоспецифичности процесса.
Некоторые длины связей в молекуле метилового эфира 9-фенилазо-7-метил-тиазоло-[3,2-а]-индол-3-карбоновой кислоты (2696), по данным РСА
Все циклические фрагменты индольный, тиазольный цикл, фенильное кольцо, а также гидразонная группа, находятся в одной плоскости. Максимальное отклонение от плоскостного состояния составляет менее 7. По данным РСА происходит выравнивание двойных и одинарных связей в тиадиазольном и в пиррольном циклах (рис. 2.93), кроме того, имеется взаимодействие между атомами S и N(3). Причем расстояние S....N(3) значительно меньше суммы ванн-дер-ваальсовых радиусов (рис. 2.93).
Фактор соотношения ковалентности (уравнение (2.10)) значительно ниже, чем в случае соединений 265, 266.
Взаимодействие 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов 198д,н,т с iV-метилмалеимидом и N-фенилмалеимидом проводили при кипячении в ксилоле. Продукты реакции циклоприсоединения - соответствующие соединения 271а-е были выделены после кипячения в течение 20 мин (198д) или 3 часов (198н,т) с избытком диполярофила.
В спектрах ЯМР Н синтезированных соединений 271 кроме сигналов протонов заместителей R (метильной и фенильной групп) или R наблюдается появление сигналов двух протонов в узловых положениях тетрагидропирролотиазольной системы в области 5.54-6.04 м.д. в виде АВ-системы с J = 8.5 Гц (рис. 2.94)
В масс-спектрах соединений 271 присутствует пик молекулярного иона с интенсивностью от 70 до 100%, а также пики ионов, соответствующие отщеплению заместителей в боковой цепи и фрагментам, образующимся при деструкции тетрагетероциклической системы. Взаимодействие 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов 198д,н,т с этоксикарбонилизотиоцианатом и арилизотиоцианатами проводили в аналогичных условиях.
Следует отметить, что на основании масс-спектров, а также данных спектроскопии ЯМР и ИК-спектроскопии невозможно однозначно решить вопрос о структуре полученной гетероциклической системы. Это связано с существованием четырёх возможных направлений реализации реакции циклоприсоединения в зависимости от типа связей, участвующих в образовании циклического переходного состояния. Однако реакция протекает селективно с образованием единственного продукта, поскольку в спектрах ЯМР Н наблюдается лишь один набор сигналов протонсодержащих групп. В масс-спектрах соединений присутствует пик молекулярного иона с интенсивностью от 70 до 100%, а также пики ионов, соответствующие отщеплению заместителей в боковой цепи и фрагментам, образующимся при деструкции гетероциклической системы.
Данные PC А кристалла продукта взаимодействия 2//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индола 198д с бензилизотиоцианатом 262а показали, что в исследуемой реакции участвует C=S связь изотиоцианата, что приводит к образованию 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]индолов.
Таким образом, 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы, в которых иминогруппа является частью индольного цикла, так же как и 1,2,3-тиадиазолы с экзоциклической иминогруппой в положении 5, взаимодействуют с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения с достаточно широким кругом диполярофилов с образованием новых псевдополициклических ароматических тиапенталеновых структур. Реакция происходит региоспецифично. Следует отметить изменение направления реакции циклоприсоединения в реакции 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов с изотиоцианатами (участвует C=S связь изотиоцианата), по сравнению с реакцией 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, что приводит к образованию 1,2,4-дитиазолидинового цикла, а не 1,2,4-тиадизолидина.
Вопрос поиска фунгицидных препаратов в настоящее время является чрезвычайно актуальным, так как заболевания такого типа для растений являются причиной значительных потерь урожая сельскохозяйственных культур (до 25-30%), а также снижения качества продукции. Соответственно, для решения комплекса проблем защиты растений от болезней, учитывая также проблему резистентности, требуется большой спектр фунгицидов и их комбинаций, применяемых как последовательно, так и в чередовании. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск новых фунгицидов, сохраняющих высокую активность в малых дозах при низкой токсичности.
Испытания фунгицидной активности синтезированных соединений проводились в Университете Нанкай, г. Тяньзинь, КНР. Фунгицидная активность исследовалась на следующих объектах: Cercospora beticola - церкоспороз сахарной свеклы (A), Fiisarium oxysporum cucumerinum — корневая гниль огурцов (С), Cercospora rachidicola — церкоспороз , арахиса (D), Allemaria solani — альтернариоз, или сухая пятнистость (зональная пятнистость) томата (F), Gibberella zeae — фузариоз колоса пшеницы (G), Physalospora piricola — черный рак яблони (I), Botrytis cinerea — серая гниль огурцов (L), Sclerotinia sclerotiorwn — склероциальная гниль рапса (N), Pellicularia sasakii — ризоктониозная корневая гниль риса (Т), Colletotrichum lagenarium — антракноз арбуза (U), Verticilium dahliae - вертициллезный вилт хлопчатника (AF), Phytophthora infestans — фитофтороз картофеля (АК).
Для определения фунгицидной активности был использован метод подавления грибка. Вещества растворяют до концентрации 500 мг/мл в воде с ДМФА (0,1 мл), затем разбавляют до концентрации 50 мг/мл и наносят на чашку Петри с агаром. Грибы выращивают в термостате при температуре 24-26С. Диаметр колонии грибов измеряют через два дня. Подавление роста грибов рассчитывается путем сравнения с соответствующим контрольным образцом.
В целом полученные результаты показали, что наиболее активными среди изученных в биологическом эксперименте соединений являются гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазины, 4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]индолы и 5-амино-2#-1,2,3-триазолы. Это говорит о перспективности поиска новых активных фунгицидных препаратов в ряду этих гетероциклических производных.
