Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакции хромен-2-она и хромен-2-онов, содержащих в третьем положении электроноакцепторную группу, с С-нуклеофильными реагентами. Реакции циклопропанирования (обзор литературы) 10
Введение 10
1.1. Общая характеристика строения и реакционной способности хромен-2-она по отношению к электрофильным и нуклеофильным реагентам 12
1.2. Реакции с С-нуклеофильными реагентами 15
1.2.1. Реакции с СН-кислотами 15
1.2.2. Реакции с СН-кислотами, содержащими аминогруппу 20
1.2.3. Реакции с замещенными енаминами 23
1.2.4. Реакции с металло- и элсментоорганическими соединениями 28
1.2.4.1. Реакции с магний- и цинкорганическими реагентами 28
1.2.4.2. Реакции с литийорганическими реагентами 32
1.2.4.3. Реакции с кремнийорганическими реагентами 34
1.2.5. Реакции с цинкорганическими соединениями, содержащими функциональные группы 38
1.2.5.1. Реакции с реактивами Реформатского 38
1.2.5.2. Реакции с цинк-енолятами 41
1.3. Реакции циклопропанирования хромен-2-она и и хромен-2-онов, содержащих в третьем положении электроноакцепторную группу 43
1.3.1. Общая характеристика методов построения циклопропанового кольца 43
1.3.2. Реакции с диазосоединениями 46
1.3.3. Реакции с а-галогенкарбонильными соединениями в присутствии оснований 48
1.3.4. Реакции с бромсодержащими цинк-енолятами 50
1.3.5. Другие методы 54
Заключение 55
Глава 2. Взаимодействие бромсодержащих цинк-енолятов, образованных из дибромкарбонильных соединений и цинка, с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоиовой кислоты 56
2.1. Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией а,адибромкарбонилсодержащих соединений с цинком 56
2.2. Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен.-3-карбоновой кислоты, не имеющими NH-связи 58
2.2.1. Синтез морфолида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо- 1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты 58
2.2.2. Синтез Ы,Ы-дизамещенных амидов І-алкил-І-ароил-6-R ~ 1а,7Ь-дигидро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1а-карбоновых кислот 61
2.2.3. Синтез М,Ы-дизамещенных амидов 1-ароил-1а,9с-дигидро- 1 -метил- Ш-3-окса-2-оксоциклопропа[с]фенантрен- 1а- карбоновых кислот 67
2.2.4. Синтез ТМ'-бензилиден-Ы-фенилгидразидов 1-арошИ- алкил-2-оксо-1 а,7Ь~дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновых кислот 70
2.2.5. Синтез КЫ-дизамещеныых амидов 2,Г- диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-индам)-1а- карбоновой кислоты
2.2.6. Синтез алкиловых эфиров 3~{1-R -6-R -1а-(4-морфолинокарбонил)- или -1 а-(п иперидинокарбонил)-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-К ,R -3-
оксопропановой кислоты
2.3, Реакции бромсодержащих циик-еиолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, имеющими NH- связь
2.3.1. Синтез N-замещенных амидов .1-(2,2-диметилпропаноил)- 2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты
2.3.2. Синтез /з-толуидида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо- 1а,9с-дигидробензо[/]циклопрола[б'] хромей-1 а-карбоновой кислоты
2.3.3. Синтез первичных амидов 1~алкил-1-ароил-2-оксо-1а,7Ь- дигидроциклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты и 2- замещенных 1 -арил-6-R' -1 -гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-
тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[ 1,2- а]нафталин-3,4-дионов
2.3.3.1. Реакции 1 -арил-2-бензил-1 -гидрокси-9с-алкил- 1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопро- па[1,2~а]нафталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и
тионилхлоридом
2.3.4. Синтез М'-метил-К-фенилгидразидам 1-ароил-1-алкил-2- оксо-1 а,7Ь дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновых кислот
2.3.5. Синтез бензиламида 1|,2,,3'!4'-тетрагидро-2,Г- диоксоспиро( 1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2і- нафталин)-1 а-карбоновой кислоты
2.3.6. Синтез алкиловых эфиров 3-{l-R -1а-^-карбамоил)-2- оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-К2Д2-3- оксопропановых кислот
2.3.7. Синтез 9с-алкил-2-КЛ2,3-дигидро-1Я,9ЬЯ- хромеио[3',4': 1,3]циклопропа[1,2-с]пиррол-1,3,4-трионов 120
2.3.8. Синтез диалкиловых эфиров Іа-^-карбамоил^-оксо-1 а,7Ь~дигидро-2Я-циклопропа[с]хромен-1,1-дикарбоиовых кислот и этилового эфира 2-(4-метоксифенил )-1,3,4-триоксо-2,3- дигидро-1Я,9ЬЯ-хромено[3\4':1,3]циклопропа[1,2-с]пиррол-9с-
карбоновой кислоты 124
Глава 3. Экспериментальная часть 128
Выводы 142
Список литературы 144
Приложение 155
- Общая характеристика строения и реакционной способности хромен-2-она по отношению к электрофильным и нуклеофильным реагентам
- Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией а,адибромкарбонилсодержащих соединений с цинком
- Экспериментальная часть
Введение к работе
Актуальность работы. Интерес к производным кумарина обусловлен, с одной стороны, уникальной реакционной способностью хромен-2-оновой системы, которая может проявлять свойства ароматического кольца, алкена или ненасыщенного лактона; с другой стороны – их широким практическим применением. Например, производные кумарина широко используются в качестве флуоресцентных отбеливателей, красителей и маркеров в текстильной, полимерной, полиграфической, фото- и кинопромышленности и др. Кроме того, известно более тысячи природных кумаринов, встречающихся как в свободном виде, так и в виде глюкозидов. Они содержатся в травах, орхидеях, стручках бобовых растений и цитрусовых плодах. Известно, что многие из природных и синтетических производных кумарина обладают высокой физиологической активностью.
Также известно, что функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе. Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещённых циклопропанов, так и сложных конденсированных систем. Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза.
В связи с этим, разработка методов синтеза молекул, содержащих в своем составе кумариновое ядро, циклопропановый структурный фрагмент, а также карбонилсодержащие функциональные группы, в частности, амидную или гидразидную, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза.
Цель работы. Разработка метода синтеза соединений, содержащих в своем составе структуру хромен-2-она, аннелированную с циклопропановым кольцом, и амидную или гидразидную группы, на основе реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты.
Научная новизна. Впервые проведены реакции замещенных амидов и гидразидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из ,-дибромпинаколина, 1-арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона, алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксоалкановых и диброммалоновой кислот. Методами одномерной и двумерной ЯМР 1Н и 13С спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов.
Впервые разработаны методы синтеза циклопропанов, аннелированных с двумя гетероциклическими фрагментами, при помощи цинкорганических реагентов.
Впервые обнаружено образование спиросоединений в реакциях 2-замещенных 1-арил-6-R4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]ци-клопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов с тионилхлоридом и уксусным ангидридом.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза неописанных ранее амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 1-алкил-1-ароил-6-R4-1а,7b-дигидро-2-оксоциклопропа[c]хромен-1a-карбоновой кислоты, амидов 1-ароил-1а,9с-дигидро-1-метил-1H-3-окса-2-оксоциклопропа[c]фенантрен-1a-карбоновых кислот, амидов и эфиров 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой кислоты, амидов 1',2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-нафталин)-1a-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 3-{2-оксо-1а-(аминокарбонил)-2-оксо-1-R-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановых кислот, диалкиловых эфиров 1а-R5-карбамоил-2-оксо-1a,7b-дигидро-2Н-циклопропа[c]хромен-1,1-дикарбоновых кислот, 2-замещенных 9с-алкил-1-арил-1-гидрокси-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов, 9с-метил-2-R1-9b,9c-дигидро-5-окса-2-азацикло-пента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-1,3,4-трионов, эфиров 2-R5-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9bН-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-9с-карбоновой кислоты, 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов, 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.
Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на VII и VIII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005), международной конференции “Кислород и серусодержащие гетероциклы” IBS (Москва, 2003), международной научно-технической конференции “Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений” (Самара, 2004), четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Петербург, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений посвящённой 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2005), 3-ей международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" СВС2006 (Черноголовка, 2006). По материалам работы опубликовано 9 статей и 12 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертационная работа общим объемом 176 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 101 наименование работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу.
Общая характеристика строения и реакционной способности хромен-2-она по отношению к электрофильным и нуклеофильным реагентам
При рассмотрении гетеро цич ее ко го кольца кумарина возникает вопрос: является ли оно ненасыщенной или ароматической структурой? На него нельзя дать однозначный ответ: в основном гетероцикл ведет себя как ненасыщенная структура, однако в некоторых случаях он проявляет свойства ароматической системы.
Сущность проблемы выясняется при рассмотрении альтернативной канонической формы (1а) кумарина (1).
Из спектров кумаринов нельзя получить никаких доказательств наличия делокализации электронов, которую можно предположить на основании формулы (1а). Положение полосы поглощения карбонильной группы (vMai c 1710 см"1) в ИК-спектре согласуется со структурой непредельного лактона. УФ-спектры соединения (1) могут быть удовлетворительно описаны на основе структуры непредельного лактона [1]
В спектре ПМР кумарина сигналы протонов в положениях 3 и 4 находятся в олефиновой области (б 6,45 и 7,09, соответственно), с константой взаимодействия Унн Ю Гц. Эти значения типичны скорее для г/мс-алкенов, чем для ароматического кольца [1].
Наконец, спектры ЯМР С кумаринов согласуются с почти алифатическим характером гетероцикла: значения химических сдвигов сигналов С-2, С-3 и С-4 (160,4; 116,4 и 143,4, соответственно) удивительно близки к значениям для соответствующих углеродных атомов а-пирона. С помощью спектроскопии ЯМР С показано, что в концентрированной серной кислоте кумарин существует в протонированной форме [1].
Таким образом, исходя из строения молекулы кумарина можно заключить, что классические реакции с электрофильными реагентами типа S.: будут направлены в ароматическое кольцо. Это не исключает атаку некоторыми электрофилами а-пиронового кольца хромен-2-она. С другой стороны, а-пироновое кольцо хромен-2-она, имеющее формально непредельный карбонильный фрагмент, наиболее склонно взаимодействовать с нуклеофильными реагентами.
Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией а,адибромкарбонилсодержащих соединений с цинком
На первом этапе исследования мы изучили взаимодействие простейшего цинк-енолята I с морфолидом 3-оксо-3#-бензо[/]хромен-2 карбоновой кислоты (ЭС-1а). Как оказалось цинк-енолят I присоединяется к «мягкому» электрофильному центру морфолида ЭС-1а, несмотря на стерические препятствия создаваемые бензо[/]-заместителем, с образованием интермедиата И-І. Последний, в условиях проведения синтеза, самопроизвольно циклизуется, давая продукт циклопропанирования - морфолид 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты (1) В ИК спектре соединения 1 имеются характеристические полосы поглощения (v, см 1) амидной (1675), кетонной (І710) и лактонной (1760) карбонильных групп. В спектре ЯМР Н, помимо сигналов ароматических протонов и протонов морфолинового цикла, имеются интенсивный пик девяти протонов mpem-бутилы-юй группы б 1.60 м.д. и характерные дублетные сигналы протонов циклопропаиового кольца при 5 3.33 и 3.77 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия Лн 5.5 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение выделено в виде одного геометрического изомера, а величина константы Лін позволяет утверждать, что амидная и пивалоильная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца. Это подтверждается данными 2D NOESY эксперимента, в котором наблюдаемый кросс-пик между протонами Н; и Н9с имеет интенсивность значительно меньшую, чем кросс-пик между И9 и Н9с. В спектре ЯМР ПС имеются характерные сигналы атомов углерода при б 28.06 (С9с), 32.93 (С;) и 43.78 (С/а) м.д., подтверждающие образование циклопропанового кольца.
Экспериментальная часть
В реакционную колбу на 0,5 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой вносят 0.3 моль измельченного в мелкую стружку цинка, покрывают слоем растворителя - смесь безводных бензола (50 мл) и эфира (50 мл). Затем в эту же колбу постепенно, при постоянном перемешивании, прикапывают смесь реагентов: 0,25 моль свежеперегнанного метилового эфира а-бромизомасляной кислоты и 0,25 моль хлорангидрида алканкарбоновой кислоты. В качестве катализатора туда же помещают небольшое количество HgC. . По окончании прибавления исходных веществ реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут, затем охлаждают и продукт реакции гидролизуют 10% НС1, Бензольно-эфирный слой промывают трижды водой и сушат безводным Na2S04. Далее, растворители отгоняют, а продукт реакции чистят двукратной перегонкой под вакуумом водоструйного насоса.
