Реакции азинов и их дигидропроизводных. Роль электронного переноса в процессах формирования и разрыва связей Матерн Анатолий Иванович

Содержание к диссертации

Введение

2. Закономерности формирования и разрыва C(sp3)-H связей дигидропроизводных азинов (обзор) 13

2.1. О региоселективности в реакциях нуклеофильного присоединения К пиридиниевым и хинолиниевым катионам 14

2.2. Окисление C(sp3)-H связи и механизмы гидридного переноса в ряду дигидропиридинов 16

2.2.1. Расчетные и кинетические методы в исследовании окисления дигидропиридинов 19

2.2.2. Окисление дигидроаддуктов в присутствии комплексов или ионов металлов 27

2.2.3. Электрохимическое моделирование окисления 28

2.2.4. Регистрация радикальных продуктов 32

2.2.5. Моделирование биохимических реакций 36

2.2.6. Стереоспецифичность гидридного переноса 39

2.2.7. Молекулярные устройства на основе дигидропиридиновых производных 43

2.3. Заключение 48

3. Азины и азиниевые катионы. Синтез, строение, электронодонорные и электроноакцепторные свойства 50

3.1. Особенности кватернизации азиновых оснований 50

3.2. Спектры ЯМР 'Н азиниевых катионов 53

3.3. Электроноакцепторные свойства азиниевых катионов 57

3.3.1. Электрохимическое восстановление N-метилазиниевых катионов 57

3.3.2. Нейтральные азинильные радикалы 62

3.3.3. Димеризация азинильных радикалов 67

3.3.4. Молекулярные автокомплексы азинов 70

3.4. Выводы к разделу 3 73

4. Особенности образования ковалентных аддуктов. Обратимость реакций и стабильность о -аддуктов 75

4.1. Реакционная способность азиниевого катиона и устойчивость дигидроазинов 76

4.1.1. Влияние бензоаннелирования гетероциклов на стабильность аддуктов 79

4.1.2. Влияние заместителей на устойчивость аддуктов 80

4.2. Природа нуклеофила и устойчивость дигидроаддуктов 81

4.3. Влияние растворителя на устойчивость аддуктов 83

4.4. Роль электронного переноса в реакциях нуклеофильного присоединения 87

4.4.1. Реакция с цианид-анионом 87

4.4.2. Реакция с борогидридом натрия 89

4.5. Выводы к разделу 4 91

5. Реакции азиниевых катионов с нуклеофилами 93

5.1. Обнаружение продукта кинетического контроля в реакции катиона хинолиния с цианид-ионом 93

5.2. Влияние электронных и стерических факторов в реакции катиона хинолиния с цианид-ионом 98

5.2. Реакции катионов хинолиния с СН-активными соединениями 104

5.3. Присоединение нуклеофила, несущего стабильный радикальный центр

к азиниевым катионам 106

5.4. Выводы к разделу 5 110

6. Окисление C(sp3)-H связи дигидроазинов 112

6.1. Спектральные характеристики дигидроазинов 112

6.2. Потенциалы полуволн окисления дигидропроизводных азинов 118

6.3. Катион-радикалы дигидроазинов 121

6.4. Пространственное строение он-аддуктов 124

6.5. Химическое окисление дигидроазинов 127

6.5.1. Образование незамещенных катионов 127

6.5.2. Образование азинонов 131

6.5.3. Образование замещенных катионов (SN" -продуктов) 132

6.6. Расчетные методы окисления акриданов 136

6.7. Энергетика отдельных стадий гидридного переноса 142

6.8. Электрохимическое окисление ан-аддуктов 144

6.9. Масс-спектрометрическое определение направления ароматизации дигидроазинов 152

6.10. Выводы к разделу 6 157

7. Комплексообразование и координационная активации азинов ...159

7.1. Координационная активация нуклеофильного замещения водорода в азинах...159

7.2. Комплексы переходных металлов на основе азинов 162

7.2.1. Пиридилтриазины 163

7.2.1.1,5-Ацилметил-3-(2-пиридил)-1,2,4-триазины (75а-ж) 163

7.2.1.2.6-Арил-3-(2-пиридил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 169

7.2.2. Производные 1,2,4,5-тетразина 172

7.2.3. Ионные комплексные ассоциаты 181

7.2.4. Дитопные лиганды 187

7.3. Квантово-химическое моделирование структуры металлокомплексов 191

7.4. Выводы к разделу 7 196

8. Практическое применение результатов исследования свойств и реакций азинов 197

8.1. Ингибирования цианодигидроазинами радикальной полимеризации метилметакрилата 197

8.2. Использование азинов и азиниевых катионов в качестве ингибиторов кислотной коррозии цветных и черных металлов 201

8.2.1. Азины как регуляторы травления металлов 202

8.2.2. Ингибирование анодного растворения магния 203

8.2.3. Ингибирование кислотной коррозии металлов 213

8.3 Подавление наводороживания меди при химическом осаждении из растворов... 214

8.4 О вторичных процессах при сорбции цианида анионитами, содержащими бензопиридиниевые группировки 215

8.5. Детекция цианид-аниона 220

8.6. Выводы к разделу 8 220

9. Экспериментальная часть 223

10. Общие выводы 245

11. Список литературы 248

• Окисление C(sp3)-H связи и механизмы гидридного переноса в ряду дигидропиридинов
• Электрохимическое восстановление N-метилазиниевых катионов
• Влияние бензоаннелирования гетероциклов на стабильность аддуктов
• Влияние электронных и стерических факторов в реакции катиона хинолиния с цианид-ионом

Введение к работе

Актуальность работы.* Азины играют исключительную роль в механизмах наследственности, дыхания, энергообеспечения клетки, входят в состав ферментов, витаминов, антибиотиков, люминофоров, сенсоров и др.

Азаарены как объект исследования обладают двойственной природой, проявляя сродство как к электрофильным, так и нуклеофильным реагентам. Азагруппы как N-доноры обеспечивают сродство к электрофилу, способствуя образованию азиниевых структур и металлокомплексов. Сегодня в комплексообразовании наиболее широкое применение находят производные пиридина, бипиридилы, фенантролины. Использование новых азиновых лигандов с несколькими азагруппами в кольце долгое время сдерживалось в силу их синтетической недоступности, термической и фотохимической нестабильности.

В то же время азагруппы как я-акцепторы придают электронодефицитный характер гетероароматической системе, обеспечивая азинам и особенно азиниевым катионам, в отличие от аренов реакции с нуклеофилами, возможность прямых замещений водорода под действием нуклеофильных частиц (Sn реакции). Процессы протекают по схеме «присоединение-отщепление» с образованием промежуточных о^н-аддуктов -дигидропроизводных азинов:

R R R

о"-аддукт 8ы"-продукт

Эти взаимодействия протекают далеко неоднозначно, необходим учет многих факторов, относительной активности гетероциклов, хемо- и региоселективности.

До сих пор предметом активного обсуждения остается механизм окислительной ароматизации о"-аддуктов, имеющий прямое отношение к пониманию природы никотинамидных коферментов, молекулярных редокс-устройств и др. К настоящему

* Выражаю искреннюю признательность академику РАН Чарушину Валерию Николаевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь в работе.

моменту в разных странах сформировались авторитетные научные группы, многие из которых занимаются проблемой гидридного переноса более 30 лет. Значительный вклад в развитие представлений о механизме и закономерностях окисления дигидропиридинов сделан в результате работ Косовера, Чипмена (США), Страдыня, Дубурса (Латвия), Брюйсе, Мойрокса (Франция), Колтера (Канада), Оно, Фукуцуми (Япония), Ченга, Цзю (Китай), Хильгерота (Германия), Белецкой, Пожарского, Чупахина, Чарушина (Россия) и др. Так, например, цикл работ группы профессора Оно, исследовавшей закономерности и стереоселективность восстановления дигидроникотинамидами, включает более сотни публикаций. Сопоставимое количество публикаций по изучению гидридных перемещений в ряду дигидропроизводных пиридина и акридина имеет группа профессора Фукуцуми, известнейшего специалиста в области исследований одноэлектронных процессов в химии и биологии, одного из редакторов изданной в 2001 года пятитомной энциклопедии "Electron Transfer in Chemistry".

Характерно, что в качестве объектов используются, основном, дигидроазины, которые либо не содержат заместителя у sp -гибридизованного атома углерода, либо несут электронодонорный остаток. В то же время, практически отсутствуют сведения о влиянии на гидридную подвижность электроноакцепторных группировок, находящихся в непосредственной близости от водорода, а это, как показано в настоящей работе, весьма существенно влияет на процесс, вплоть до изменения механизма дегидрирования.

Интенсивное развитие нанотехнологий, современные задачи материаловедения, прогресс в области координационной и супрамолекулярнои химии инициировали поиск новых лигандов и методов направленного синтеза комплексных соединений, моделирования и создания веществ с заранее заданными свойствами. Повышенное внимание вызывают в последнее десятилетие производные акридина, хинолина и другие бензпиридины, которые выступают не только в роли N-доноров, но и способствуют образованию л—я-стекинговых связей за счет протяженных л-систем. Это также открывает путь к созданию супрамолекулярных образований на их основе. Несомненный интерес представляет и проблема координационной активации азинов в реакциях нуклеофильного замещения, катализа редокс-процессов металлокомплексными соединениями азинов.

Перспективны азины или азиновые ансамбли с несколькими стерически доступными атомами азота. Использование новых азиновых лигандов с несколькими азагруппами в кольце (триазины, тетразины) долгое время сдерживалось в силу их синтетической недоступности, термической и фотохимической нестабильности.

Увеличение числа узлов связывания металла за счет дополнительных атомов азота является очевидным преимуществом этих соединений. Введение в подобные азины соответствующих заместителей, в том числе и гетероциклических, позволяет не только синтезировать новые лиганды, но и придавать молекулам дополнительные функции, необходимые для достижения желаемых свойств. На основе таких гетероциклов можно создавать структуры и ансамбли, обладающие индуктивными, кооперативными эффектами, усиливающими их комплексообразующую способность и ионную селективность. В этой связи, исследование комплексообразующих свойств подобных образований является одним из перспективнейших направлений координационной химии.

Последние годы характеризуются бурным развитием супрамолекулярной химии, которая строится на нековалентных взаимодействиях, различающихся своей силой, направленностью, зависимостью от расстояний и углов: координационные взаимодействия с ионами металлов, электростатические силы, водородные связи, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, донорно-акцепторные взаимодействия и др. Исследование процессов переносов гидрид-иона на химических моделях НАДН, изучение тонкого механизма реакции, ЭДА взаимодействий, выяснение связей «структура-свойство» играют существенную роль при создании молекулярных устройств на их основе.

В этом смысле азины представляются уникальными объектами, в том числе, для построения супрамолекулярных архитектур, в которых эти взаимодействия проявляются наиболее ярко. Это касается не только широко распространенных межмолекулярных реакций, но и соотношений «катион-противоион» в азиниевых структурах. Особое внимание вызывают случаи, когда трудно или порой невозможно провести границу между ионной и ковалентной связями. Известно, что многие реакции азиновых систем имеют одноэлектронную природу, чувствительны к кислороду воздуха, ингибируются радикалами, инициируются фотохимически или электрохимически. Такие факты, наряду со сравнительно легко регистрируемыми в азинах элементарными актами при образовании и разрыве связей представляются наиболее ценными, т.к. они проецируются на всегда актуальную, общехимическую, эволюционизирующую проблему описания связей в виде канонических ковалентных, ионных, диполярных, водородных и др.

В связи с этим основная цель работы заключалась в выявлении элементарных актов одноэлектронного переноса, структурных влияний на эти акты, координационных и редокс-взаимодействий на примере реакций широкого круга незамещенных и замещенных азинов, их активированных зарядом форм, дигидроазинов в парах «донор-акцептор»: азин - электрофил, азин (катион азиния) - нуклеофил, дигидроазин - окислитель, дигидроазин -

катион азиния и др. для уточнения, дополнения, детализации всегда актуальной проблемы химической связи. В рамках этой доминирующей проблемы решались следующие задачи:

1. Синтез, структурные влияния на свойства, относительную активность,
региоселективность азиниевых катионов, роль электронного переноса при формировании
связей в а"-аддуктах, возникающих в результате нуклеофильной атаки на незамещенный
атом 5р²-гибридизованного углерода гетерокольца.

2. Выявление актов электронного переноса, закономерностей разрыва связей при
окислительной ароматизации дигидроазинов. Сопоставление структуры, свойств и
гидридной подвижности о^н-аддуктов, несущих группировки различной электронной
природы, выявление их влияния на механизм гидридного ощепления при химическом и
электрохимическом окислении, электронном ударе.

3. Расширение возможностей координационной активации азинов в реакциях Sn". Синтез
новых комплексных соединений переходных металлов на базе азинов, содержащих одну
или несколько азагрупп в кольце.

4. Прикладные аспекты реакций азинов их дигидропроизводных в технологических
окислительно-восстановительных и радикальных процессах (коррозия, полимеризация,
редокс-осаждение и др.).

Научная новизна работы. Получены новые доказательства роли электронного переноса в реакциях Sn^H на основе сопоставления результатов химического эксперимента, данных ЯМР, ЭПР, масс-спектрометрии и электрохимических исследований как на стадиях присоединения, так и окислительной ароматизации продуктов взаимодействия азиниевых катионов с нуклеофилами. Обнаружены новые данные о региоселективности нуклеофильного присоединения в ряду амбидентных гетероциклических катионов. Обнаружены факты координационной активации азинов переходными металлами в реакциях Sn^H, разработаны методы синтеза новых металлокомплексов на основе азиновых лигандов с несколькими азагруппами в кольце.

Определены и сопоставлены электрохимические и спектральные характеристики серии азотсодержащих катионов и их дигидропроизводных с последовательно изменяющейся структурой. Показано, что электроно-донорно-акцепторные свойства азинового ядра отражаются на устойчивости и восстановительной (электронодонорной) способности ковалентных аддуктов. Поэтому величины потенциалов полуволн восстановления катионов и окисления дигидроазинов могут использоваться в качестве критериев оценки реакционной способности сопряженных азиновых систем.

Получены новые данные региоселективности реакций хинолиниевых солей с различными нуклеофилами. Впервые установлено, что в кинетически контролируемых условиях в классической реакции Кауфмана-Райссерта цианид-анион всегда присоединяется по второму положению гетероядра с последующей изомеризацией а-аддукта при повышении температуры в термодинамически стабильный у-аддукт.

На примере производных хинолина, несущих группировки электронодонорного и электроноакцепторного характера, показано влияние заместителя на характер взаимодействий цианид-иона и СН-активных соединений.

Получены новые доводы в пользу одноэлектронного переноса в реакциях азиниевых катионов с цианид-анионом и борогидридом. Впервые зарегистрирован ряд хинолинильных радикалов, полученных химическим и электрохимическим путями. Обнаружены факты обратимой димеризации цианоакридинильного радикала, участия йодидов акридиния в автокомплексообразовании.

На основании данных ЭПР, спектрофотометрии, электрохимических и химических исследований получены новые доказательства того, что при формировании связи в реакциях азинов с нуклеофилами не существует четкой границы между ионными, радикальными и ковалентными ассоциатами. В зависимости от реакционных условий и природы реактантов азиниевые катионы и нуклеофилы образуют ковалентные или ионные структуры, так называемые «псевдосоли» («псевдооснования») или сочетания ионов, радикальных пар, аддуктов.

При использовании известных и новых неорганических и органических окислителей, а также электрохимических методов изучены закономерности окислительной ароматизации ряда а^н-аддуктов. Показано, что в зависимости от условий реакций и природы редокс-партнеров ароматизация дигидроаддуктов может идти с разрывом связи С-Н или С-С и др.

Выявлена роль электронного переноса в реакциях окисления о''-аддуктов. В результате изучения гидридной активности соединений пиридинового ряда с последовательно изменяющейся структурой, содержащих в геминальном узле нитрильный остаток, выявлено, что введение его способствует появлению у таких соединений наряду с гидридной подвижностью протонной активности. Показано, что электрохимическое окисление подобных дигидросоединений представляет собой сложный процесс последовательного переноса электронов (Е) и протонов (Р) в различных комбинациях (ЕРЕ, ЕЕР, РЕЕ) в зависимости от реакционных условий и строения доноров гидрид-иона. Механизм РЕЕ экспериментально обнаружен впервые.

Впервые осуществлено сопоставление результатов масс-спектрометрии электронного удара и химического окисления дигидроазинов, показаны прогностические возможности масс-спектрометрии при определении направления окислительного разрыва связей.

Показана возможность координационной активации азинов при нуклеофильном замещении водорода ариламинами. Исследована комплексообразующая способность ряда новых лигандов на основе азинов с несколькими азагруппами в кольце, разработаны методы синтеза новых металлокомплексов.

Практическая значимость. Полученные в ходе работы данные позволили разработать композиции азинов и азиниевых катионов в качестве: а) ингибиторов коррозии черных и цветных металлов в кислых средах; б) ингибиторов коррозии магния и его сплавов в нейтральных солевых растворах: в) регуляторов кислотного травления и подготовки поверхности меди и медных сплавов; г) ингибиторов процесса наводороживания металла при химическом осаждении меди.

На основании результатов окислительной ароматизации и калориметрических исследований о -аддуктов показана возможность применения цианодигидроазинов в качестве ингибиторов радикальной полимеризации метилметакрилата.

Объяснены аномалии сорбции цианид-аниона ионитами марки АВХ с четвертичными хинолиниевыми группировками из промышленных растворов золотодобывающих предприятий. Показаны возможности использования катионов акридиния в качестве сенсоров цианид-аниона в водных растворах.

Разработаны удобные методы синтеза нового ряда комплексных соединений переходных металлов с азинами

Апробация работы. Отдельные разделы работы обсуждались на Всесоюзном симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Донецк, 1978), Всесоюзной конференции «Реакционная способность азинов» (Новосибирск, 1979), Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979), III Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу «Теоретические и прикладные аспекты химии ароматических соединений» (Москва, 1981), Уральской зональной конференции (Уфа, 1983), Всесоюзной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Ростов на Дону, 1983), II Всесоюзном совещании по химии азинов (Свердловск, 1985), Всесоюзных конференциях (Черноголовка, 1988, Звенигород, 1991), XVII-th Europen Colloqwium on Heterocyclic Chemistry (Regensburg, Germany, 1996), XI-XVII Уральских конференциях по

спектроскопии (Екатеринбург, 1997,1999,2001,2003,2005), Всесоюзной конференции по экологии (Пенза, 1998), XII International Conference on Organic Synthesis (Venezia, Italy, 1998), Всероссийской конференции «Экоаналитика-98» (Краснодар, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетия» (Томск, 2000), VI Международном симпозиуме «Чистые воды России» (Екатеринбург, 2001), II International Symposium "Molecular Desing and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Kazan, Russia, 2002), Международной научно-технической конференции «Новейшие достижения в области импортозамещения в химической промышленности» (Минск, 2003), Всероссийская научно-практической конференции «Экологические проблемы промышленных регионов» (Екатеринбург, 2003), Всероссийской конференции «Кластеры» (Иваново, 2004), Всероссийской конференции «Аналитика России» (Москва, 2004), Всероссийской школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Всероссийской конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2004), Всероссийской конференции «Современные тенденции в органическом синтезе и проблема химического образования» (Санкт Петербург, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н.Коста (Москва, 2005), Всероссийской конференции «Электроаналитика-2005 (Екатеринбург, 2005), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, Crimea, 2006), Международной научной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006), IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва, 2006).

Отдельные разделы работы финансировались в рамках грантов: РФФИ № 05-03-32094; РФФИ «Урал» № 01-03-06 431; РФФИ «Урал» № 04-03-96143; Министерства образования РФ и CRDF - НОЦ «Перспективные материалы», Целевой программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Публикации и структура диссертации.

Полученные в работе данные подробно отражены в статьях, опубликованных в журналах: «Успехи химии», «Журнал органической химии», «Известия АН. Серия химическая», «Химия гетероциклических соединений», «Доклады АН СССР», «Журнал прикладной химии», «Журнал структурной химии» и др.

Результаты исследований по теме диссертации использованы при написании трех обзорных статей, опубликованных в журналах «Успехи химии» и «Химия гетероциклических соединений»:

И.Я.Постовский, О.Н.Чупахин, А.И.Матерн. О механизме гидридного переноса в ряду дигидропиридина и его аналогов (обзор). Химия гетероциклических соединений. 1984. № 10. С. 1299-1314.

Н.В.Ициксон, Г.В.Зырянов, О.Н.Чупахин, А.И.Матерн. Дитопные рецепторы (обзор). Успехи химии. 2005. Т. 74. С. 820-829.

- А.И.Матерн, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин. Прогресс в исследовании окисления
дигидропиридинов и их аналогов (обзор). Успехи химии. 2007. Т. 76. С. 27-45.

Всего по материалам диссертации опубликовано 32 статьи и 16 тезисов докладов, сделанных на всесоюзных, всероссийских и международных конференциях: получено 4 авторских свидетельства и патент.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного анализу закономерностей формирования и разрыва C(sp )-Н связей дигидропроизводных азинов шести разделов, в которых обсуждаются результаты экспериментов. В первом разделе обсуждаются получение, спектральные и электроноакцепторные свойства азиниевых катионов. Второй раздел посвящен особенностям получения а^н-аддуктов - дигидропроизводных азинов. В третьем разделе обсуждены вопросы региоселективости нуклеофильного присоединения к хинолиниевым катионам. В четвертом разделе рассмотрены закономерности окисления C(Sp³)-H связи дигидроазинов. В пятом разделе рассмотрены вопросы комплексообразования и координационной активации азинов. В шестом разделе изложены практические аспекты исследования реакций азинов и их дигидропроизводных. Завершают работу экспериментальная часть, выводы и список цитированной литературы.

2. Закономерности формирования и разрыва C(sp )-Н связей

дигидропроизводных азинов (литературный обзор)

Природа химических связей, условия их образования и разрыва являются важнейшими объектами химических исследований. Эта проблема всегда остается актуальной по мере совершенствования техники исследований, обнаружения новых явлений, а также возникновения новых технических задач.

Многие процессы, связанные с формированием новых химических связей, включают атаку С-Н фрагмента различными по своей природе агентами: электрофилами, нуклеофилами, радикалами, карбенами и другими активными частицами. В отличие от радикальных агентов, вызывающих гомолиз С(зр³)-связей, а также от карбенов, встраивающихся в C(sp )-Н и C(sp )-Н связи атака электрофильных или нуклеофильных частиц обычно направлена на атомы углерода C(sp²)-H, что трансформирует последние в

II т

о -аддукты с C(sp )-Н состоянием геминального узла. Необходимо отметить, что образование о^н-аддуктов, которое обычно предшествует стадии элиминирования водорода, радикально меняет характер С-Н связей.

Ароматическое электрофильное замещение водорода является хорошо развитым методом структурной модификации аренов, прочно вошедшим в арсенал промышленных способов синтеза различных классов ароматических соединений. В основе электрофильных реакций ароматического замещения лежит легкость отщепления водорода в виде протона от C(sp³)-H связи в аренониевых а"-комплексах, что естественным образом восстанавливает ароматичность системы и является движущей силой процесса.

Трудности, связанные с отщеплением водорода с парой электронов от анионных о^н-аддуктов, образующихся при нуклеофильной атаке ароматического атома углерода, долгое время сдерживали развитие этой взаимодополняющей методологии реакций замещения при C(sp²)-H углероде. Исследования реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода, выполненные в последние десятилетия, значительно расширили представления о синтетических возможностях этого важнейшего направления,

используемого сегодня как в окислительном, так и элиминационном вариантах.

С момента опубликования первого обзора ⁹ по реакциям Sn накоплены обширные данные, касающиеся реакций аминирования, арилирования, алкилирования, цианирования, гетарилирования и других процессов Sn^H, позволяющих осуществить

прямое введение остатков разнообразных нуклеофилов в ароматические соединения. Выявлены условия образования а^и-аддуктов (первая стадия Sn")¹"³' ¹⁰'¹⁹, особенности их пространственного строения, диссоциации и изомеризации, в том числе, явление асимметрической индукции при формировании новой связи с незамещенным атомом углерода .

2.1. О региоселективности нуклеофильного присоединения к пиридиниевым и хинолиниевым катионам

И все же в зависимости от природы реагентов и условий реакций эти взаимодействия протекают далеко неоднозначно, необходим учет многих факторов, относительной активности гетероциклов, хемо- и региоселективности. Одной из самых значительных проблем при обсуждении закономерностей образования а"-аддуктов остается вопрос о механизме реакций нуклеофильного присоединения и причинах, определяющих относительную активность различных положений внутри одной и той же молекулы. Особенно оживленная дискуссия касается вопроса региоселективности реакций нуклеофильного присоединения к солям пиридиния и хинолиния. Несмотря на то, что данные реакции уже в течение длительного периода времени остаются предметом различных теоретических и экспериментальных исследований, в литературе до сих пор нет единого мнения о причинах и факторах, обусловливающих региоселективность или ее отсутствие.

Для объяснения факторов, определяющих селективность данных реакций Косовер постулировал, что нуклеофилы с низким потенциалом окисления образуют с катионами комплексы с переносом заряда (КПЗ) и присоединяются по положению-4 гетероциклов. Тогда как нуклеофилы, не образующие КПЗ, присоединяются предпочтительно по положению-2. Другие авторы полагали, что направление нуклеофильной атаки зависит от относительной электронной плотности на атакуемом электрофильном углеводородном центре, которая на а-атомах углерода цикла, как правило, ниже, чем в у-положении . Наиболее популярна третья гипотеза, основанная на концепции «жестких и мягких» кислот и оснований (концепция ЖМКО), предложенная Пирсоном . Основное концептуальное правило: жесткие электрофильные центры (кислоты) быстро реагируют с жесткими нуклеофилами (основания), а мягкие электрофилы - с мягкими нуклеофилами. В приложении к реакциям с участием катионов пиридиния и хинолиния получается, что «жесткие» нуклеофилы с низкой поляризуемостью быстрее взаимодействуют с а-углеродными центрами катиона, которые

являются более «жесткими» центрами, чем электрофильный центр С-4. «Мягкие» нуклеофилы с высокой поляризуемостью селективно атакуют самое «мягкое» у-положение катионов пиридиния или хинолиния.

О-Нуклеофилы такие, как гидроксид-ион или алкоксид-ионы, присоединяются исключительно по а-положению катионов пиридиния и хинолиния. Интересно отметить, что катионы пиразиния и хиноксалиния, имеющие также два реакционных центра (а- и р-положеия), образуют первичные продукты присоединения по более активному электронодефицитному а-положению . Практически все N-нуклеофилы такие как аммиак, амины, гидразины, пиперидин в рекциях с пиридиниевыми и хинолиниевыми катионами также образуют исключительно а-изомеры.

Формальное восстановление гидрид-ионом осуществляется с использованием различных реактивов (гидриды металлов, дитионит-, сульфит-анионы, органосиланы, боргидриды и алюмогидриды и др.) осуществляется в основном по второму положению ²⁴. Наиболее используемый и эффективный восстановитель борогидрид натрия восстанавливает катионы в мягких условиях, как правило, по а-положению. При этом отмечались факты изомеризации 1,2-дигидропроизводных в соответствующие 1,4-изомеры. В работе при восстановлении N-метилхинолиниевых катионов реактивами Гриньяра было показано влияние стерических факторов на распределение 1,2- и 1,4-дигидроизомеров. Так, например, громоздкие триалкил(арил)силильные группировки предпочтительно реагируют по положению 4, тогда как менее громоздкие триметилсилильные - по второму. Влияние природы нуклеофила отмечено в работе . Так, магнийорганические соединения, пипиридин, гидроксил-ион присоединяются по второму положению хинолиниевого катиона, а СН-активные соединения - по четвертому.

О региоселективности взаимодействия нитропропанового аниона сообщено в работе .

Исторически одной из первых реакций, поставившей вопросы перед исследователями, была, уже ставшая классической, реакция катионов хинолиния с цианид-ионом. Кауфман и сотрудники убедительно показали, что нитрильная группа входит в положение 4 хинолинового цикла:

Тогда как в реакции Райссерта²⁹'³⁰, при которой хинолин реагировал с хлористым бензоилом и цианистым калием, цианид-ион присоединялся по положению 2:

+ с,НсСосі + kcn

С₆Н₅СО

Дискуссия о причинах двойственного поведения цианид-иона в этих реакциях до сих пор носит весьма оживленный характер. Авторы работы³¹ наряду с направлением присоединения нуклеофила предложили обсудить возможность прототропных перемещений, которые были зарегистрированы ими для 1,2-дициано-1,2-дигидрохинолина. Эта же возможность была постулирована Ингольдом при объяснении предпочтительности атаки цианид-аниона в положение-4 N-метилхинолиниевого катиона за счет образования энергетически более выгодной структуры в результате сопряжения двойной связи с бензольным зядром.

Многочисленные примеры селективного или неселективного присоединения различных реагентов к хинолиниевым катионам, влияния условий реакции и электронных факторов на направление присоединения нуклеофила приведены в обзоре . Здесь же отмечено, что «ни одна из рассмотренных выше теорий не конкретизирует постадийный механизм присоединения нуклеофилов к катионам пиридиния или хинолиния, хотя из общего контекста этих концепций следует, что теория зарядового контроля реакций подразумевает присоединение нуклеофила по полярному (ионному) механизму, тогда как из постулатов других теорий вытекает, что в случае присоединения «мягких» нуклеофилов наиболее вероятным является механизм, включающий специфическое переходное состояние типа КПЗ или аналогичного я-комплекса между нуклеофилом и электрофилом и, возможно, протекающий через стадию одноэлектронного переноса (SET-механизм)». В работе были исследованы закономерности восстановления катиона хинолиния и его метильных производных гидридами трибутилолова и алкилфенилкремния. При этом зафиксировано образование 1,2-дигидрохинолинов, которые со временем трансформируются в более стабильные 1,4-производные аддукты. При фотохимическом восстановлении образуются исключительно 1,4-дигидрохинолины.

Таким образом, в одной и той же реакционной системе, в зависимости от условий эксперимента, могут быть реализованы как полярный, так и одноэлектронный механизмы.

2.2. Окисление C(sp³)-H связи и механизмы гидридного переноса в ряду

дигидропиридинов

Что касается второй стадии реакций Sn , то проблема отщепления гидридно-
подвижного водорода от дигидропиридинов имеет фундаментальное значение для
органической и биоорганической химии и остается предметом многочисленных
исследований и дискуссий уже почти три десятилетия³⁴"⁴⁰. Важность понимания этого
механизма объясняется не только теоретическим интересом, а в первую очередь тем, что
закономерности конверсии дигидропиридинов и механизм переноса гидрид-иона лежат в
основе важнейших процессов в живой природе с участием

никотинамиадениндинуклеотидов (НАДН-НАД, НАД(Ф)Н-НАД(Ф)) - основных

участников процессов метаболизма и энергообеспечения клетки

34-43.

_Н(Р ОН)

НАД(Ф)

CONH

CONH,

+ +

НАД, НАДФ

Н(2е,Н⁺) (|у

НАД-Н, НАДФ-Н

ONH,

Дискуссия о тонком механизме транспорта гидрид-иона началась практически сразу же с появлением первых работ по исследованию окисления соединений, несущих гидридно-подвижный водород. Повышенное внимание к этой проблеме Косовер объяснил

следующим образом: "В установлении механизма реакции для пиридиннуклеотидов критическим является выбор между переносом электрона и переносом гидрид-иона"^2|.

Обсуждаются два принципиально различных вида переноса: одностадийный (синхронный) и ступенчатый (редокс, одноэлектронный, ^Г-механизм). В последнем случае различают: а) перенос электрона и атома водорода; б) перенос двух электронов и протона.

одностадийный (синхронный) перенос

C(sp )-Н

* C(sp^z)

(2І ,Н ⁺ ) или ( е ,Н")

ступенчатый перенос (редокс, одноэлектронный, SET-механизм)

И если биохимики уже давно рассматривают НАДН как источник и составляющее звено в цепи транспорта электрона и протона, то среди химиков-органиков, работающих с модельными химическими соединениями, вопрос о природе гидридного переноса все еще остается предметом оживленного обсуждения.

За последние два десятилетия сформировались основные подходы к исследованию реакций переноса гидридно-подвижного водорода, а также к выбору НАДН-моделей. В качестве последних чаще всего используют производные 1,4-дигидропиридина: дигидроникотинамиды, эфиры Ганча и дигидроакридины. Это обусловлено их структурной близостью к пиридинзависимым - дегидрогеназам, а также возможностью широко варьировать строение, электронные и стерические факторы, влияя тем самым на гидридную подвижность:

C0₂Et

ЕЮ₂С

CONH,

&

Н Н

Н Н

Обзор литературы показывает, что в последние 5-Ю лет наблюдается явно выраженный всплеск в изучении механизма окисления дигидропиридинов, использования их в качестве своеобразного редокс-рычага. Это подтверждается ростом количества работ по созданию на основе этих соединений качественно новых материалов и процессов. Бурное развитие биотехнологии, нанотехнологий, современные задачи материаловедения, прогресс в области координационной и супрамолекулярной химии способствовали

появлению не только новых работ по изучению механизма гидридных перемещений, но и применению приобретенных знаний о механизме окислительно-восстановительных превращений никотинамидадениндинуклеотидов для получения антиоксидантов, ингибиторов радикальных и коррозионных процессов, использованию в энантиоселективном синтезе и расщеплении, медицине и биохимии, созданию ферментативных реакторов, биоэлектрохимических систем, органических проводников, молекулярных устройств и др.

2.2.1. Расчетные и кинетические методы в исследовании окисления

дигидропиридинов

Сочетание расчетных и кинетических методов исследования окисления дигидропиридинов остается одним из основных направлений при обсуждении механизма реакций гидридного переноса. Развитие одноэлектронных представлений в органической

химии, прогресс в исследовании редокс-процессов, использование теории одноэлектронного переноса Р.Маркуса,⁵¹'⁵² определившей связь между движущей силой (разницей в энергиях реагентов и продуктов) окислительно-восстановительных реакций и их скоростью, способствовали появлению работ, в которых экспериментальные результаты соотносены с расчетными значениями энергий гидридного переноса как в целом, так и его отдельных стадий. '

К настоящему времени предложены разнообразные методы количественной и качественной оценки гидридной активности дигидропиридинов, а также возможного механизма гидридного переноса с учетом энергетических, магнитных, химических, структурных критериев¹'²'⁶. Так, например, сравнение энергетических профилей реакций переноса гидрид-иона, атома водорода, протона и двух электронов привело к взаимоисключающим выводам о возможных механизмах процесса.⁵⁵"⁵ Отмечено, что при одноэлектронном механизме переносы электрона и протонов осуществляются между различными реакционными центрами, что энергетически невыгодно. Обсуждено влияние растворителя и его реорганизация в переходных состояниях, как для одностадийного, так и ступенчатого механизмов окисления. В итоге сопоставления теоретических расчетов и экспериментальных данных сделан вывод о возможности одностадийного переноса гидрид-иона с участием энзимов, тогда как в растворах модельных соединений реализуется перенос протона и электронов. Подобные выводы сделаны и после расчетов соотношения Маркуса, связывающего константы скорости реакции с изменением

стандартной свободной энергии для гидридных переносов между НАДН-НАД-аналогами⁵ .

Расчеты изменения свободной энергии Гиббса, коэффициентов Бренстеда и Гамметта выполнены для окисления 1-фенил-1,4-дигидроникотинамидов (I) катионами изохинолиния (II), тропилия (III) и ксантилия (IV)⁶⁰. Для катиона изохинолиния наиболее вероятен одностадийный перенос гидрид-иона, тогда как для катионов тропилия и ксантилия - одноэлектронный.

Анализ кинетических данных, в том числе изотопных эффектов, расчет активационных параметров реакций окисления 1,4-дигидропиридинов (эфиры Ганча) и бензилиденмалононитрилов позволили предложить одностадийный механизм гидридного переноса. Оценка влияния структурных факторов заместителей на гидридную подвижность и прямая регистрация радикальных частиц дали основания для заключения об одноэлектронном механизме отщепления водорода при восстановлении радикалов и ион-радикалов рядом 4-замещенных-1,4-дигидрипиридинов.⁶

Значительные различия ожидаемых и реальных кинетических изотопных эффектов, разница энергетических профилей одностадийного и ступенчатого гидридных переносов, а также регистрация интермедиатов в реакции 10-метил-9,10-дигидроакридина и иона 1-бензил-3-цианохинолиния не исключают, по мнению авторов, возможности гидридного туннелирования.

Термодинамическими расчетами получены энергетические профили реакций гидридного переноса от 1-бензил-1,4-дигидрониткотинамида к производным пара-бензохинона, что дало основания для принятия ступенчатого механизма по схеме электрон-протон-электрон (ЕРЕ). Показано, что изменения свободной энергии Гиббса для процессов одноэлектронного переноса между дигидроаддуктами и акцепторами коррелируют с константами скоростей и величинами первичных кинетических изотопных эффектов.

Для реакции хинонов (Q) с дигидропиридиновыми аналогами (РуНг), в качестве которых использовали 1-бензил-1,4-дигидроникотинамиды (BNAH) и УУ-метил-9-10-дигидроакридин (АсгНг), выполнены расчеты величин изменения энергии Гиббса (AG⁰) для различных стадий переноса гидридно-подвижного водорода - электронных переходов, отщепления протона, атома водорода, гидрид-иона (AG_ct, AGh⁺, AGh, AGh'-

ч65.

Для переноса первого электрона (et): AG_et/F = Е(РуН ⁺/РуН₂) - E(Q/Q"); Для переноса второго электрона (et⁷): AG⁰_e//F = Е(РуН⁺/РуН) - E(QH /QH"); Для переноса протона (Н⁺): AG_H⁺ = 2.3RT[pK_a(PyH ⁺/РуН⁺) -pK_a(QH/Q⁺)];

о +

>о .

AGV = AG^u_ct + AG^UH

agV-=ag⁰c,+agVagV

R

' (Рун₂)

_R (Рун₂)

(Рун')

ag;,

+ QH

В результате установлено, что энергетические барьеры для одностадийного переноса гидрид-иона для дигидроникотинамида и дигидроакридина выше по сравнению со ступенчатым переходом. Сопоставление расчетных данных с экспериментальными значениями первичных кинетических изотопных эффектов, а также данные по влиянию ионов магния на скорость реакции гидридного переноса и редокс-потенциалы реактантов позволили авторам сделать вывод в пользу одноэлектронного механизма переноса:

РуН₂

+ РуН₂

Вопрос о возможностях гемолитического и гетеролитического разрыва связей С-Н при окислении основных моделей НАДН перхлоратом катион-радикала N.N.N.N-тетраметил-ш/ю-фенилендиамина (ТМРА^-+) рассмотрен китайскими исследователями с привлечением термодинамических расчетов, данных циклической вольтамперометрии, калориметрических измерений⁶⁶'⁶⁷.

CONH,

G^ PhCH₂ (BNAH), ₄-CH₃OPh (CH₃OPNAH), 4-CHjPh (CHjPNAH), Ph (PNAH), 4-CIPh (CIPNAH), 4-BrPh (BrPNAH), 4-CFjPh (CF₃PNAH)

Н

AcrH,

Оценена вероятность гомолитического и гетеролитического распадов нейтральной и катион-радикальной форм НАДН:

- е

AG,

Н Н

-н

N I

AHhomiNADH)

+

-Н

CONH,

CONH,

н н

-Н"

AHhomNADH)

AH_het(NADH)

CONH,

&"

+

R

-Н

а) Ь) с)

AHhe(NADH)

AG_el = -23.06 [Ei/₂(TMPA⁺)-E_0XNADH] AH(H⁺) =AHhet(^NADH+) - AH_a(TMPAH⁺) AG_et/ = -23.06 [E,/2(TMPA⁺)-E_red(NAD⁺)]

Энергии гетеролитической и гомолитической диссоциации связей С-Н составляют 64,2 -81,1 ккал/моль и 67,9 - 73,7ккал/моль для нейтральных форм НАДН-моделей. Энергии диссоциации связей в катион-радикалах составляют 4,1 - 9,7 и 31,4 - 43,5 ккал/моль для гетеролитического и гемолитического распадов соответственно. Сделаны выводы о том, что для дигидропиридинов перенос гидрид-иона должен происходить легче, чем отрыв атома водорода. Для дигидроакридинов обе возможности равноценны. А вот данные для катион-радикалов говорят в пользу одноэлектронного механизма и, что перенос протона и электрона в завершающей стадии окисления более реален, чем отрыв атома.

В ряде работ при обсуждении механизма гидридного переноса ставится вопрос о возможности образования комплекса с переносом заряда (КПЗ) и пребывание его на координате реакции. Наличие КПЗ показано с помощью расчетов изменения энтальпии активации (АН_КПЗ) для реакций ряда замещенных дигидроакридинов с производными пара-бензохинона и тетрацианоэтиленом. . При этом зафиксировано влияние температуры на скорость реакции, влияние растворителя на изменение энтальпии реакции, произведены расчеты констант равновесия стадий электронного и протонного переносов. Установлено, что скорость определяющей стадией является депротонирование катион-радикала.

Расчеты изменения свободной энергии элементарных стадий одностадийного и многостадийного механизмов восстановления дигидропиридиновыми моделями НАДН катионов металлов и хинонов в совокупности с измерениями кинетических изотопных эффектов позволили предложить ступенчатый механизм переноса гидрид-иона.⁶⁸" .

Таким образом, результаты теоретических расчетов, выполненных для различных моделей никотинамидадениндинуклеотидов не дают однозначного ответа в пользу одностадийного или ступенчатого механизмов переноса гидридно-подвижного водорода. Необходимо учесть, что большинство расчетов выполнено для газовой фазы, без учета влияния растворителя, но, тем не менее, могут быть использованы при сравнении реакционной способности дигидропиридиновых производных.

Изучено влияние на скорость гидридного переноса таких факторов, как первичный и вторичный изотопный эффекты, кислотно-основной катализ, природа растворителя, стерические и электронные эффекты заместителя в дигидросоединении, присутствие ионов металла, фотоинициирование.⁷¹'⁷⁴ Полученные при этом экпериментальные данные могут трактоваться как в пользу механизма одноступенчатого гидридного переноса, так и последовательного одноэлектронного.

Широко используемые измерения изотопных эффектов: кинетических - первичных и вторичных, распределение метки в продуктах реакции («продуктовый» изотопный эффект) дают информацию о скорость определяющей стадии разрыва связи С-Н, а также позволяют сделать вывод о существовании интермедиатов Максимальный первичный кинетический изотопный эффект, отражающий синхронный перенос гидрид-иона и рассчитанный для связей С-Н, составляет Кн/Ко~ 7. Нормальные вторичные кинетические изотопные эффекты, характеризующие изменение в переходном состоянии гибридизации sp³-^sp² для атома углерода, с которым связан атом H(D) имеют величины K^/Kd- I.³⁸'⁵⁵"

57,65

Подробное исследование механизма гидридного переноса проведено на примере меченных дейтерием и тритием ЛЧ5ензилдигидроникотинамидов и их четвертичных солей. . За ходом реакции наблюдали по изменению радиоактивности исходных соединений и конечных продуктов реакции. Вторичные тритиевые эффекты переноса водорода оказались аномальными, тогда как первичный дейтериевый эффект совпал с ожидаемым. Нормальные тритиевые вторичные изотопные эффекты, отвечающие гидридному переносу, должны быть примерно 1,2 при изменении гибридизации с sp³ на sp и около 0,83 для перехода sp на sp . Аномалии вторичных изотопных эффектов объясняются большим вкладом индукционного эффекта изотопа в стабильность катион-радикала, который может возникнуть в результате переноса электрона. Константа равновесия одноэлектронной стадии при этом возрастает, что и способствует возникновению аномалии. Что касается механизма, то благодаря симметрии реактантов и продуктов реакции профиль свободной энергии должен быть также симметричным: на основании этого остается единственная возможность переноса водорода, согласующаяся с симметрией реакции - перенос электрона, затем протона и снова электрона:

н н D н " н п

^{у у к у у у у ч}

^Зн-сн сн₂ н-сн сн₂ н-сн сн₂ ^Зн-сн сн₂

I I I I I I II

Ph Ph Ph Ph Ph ph Ph Ph

Наличие изотопных эффектов при гидридном переносе не дает однозначного ответа, в какой форме (протон, атом, гидрид-ион) отщепляется водород в скорость определяющей стадии. Исследование вторичных изотопных эффектов, особенно тритиевых, может дать информацию об изменениях в переходном состоянии. Однако, в работах Колтера, Сайто

высказываются сомнения и на этот счет. В качестве модели НАДН был изучен N-метилакридан (V), дающий сравнительно стабильные радикальные частицы, устойчивость которых повышена за счет аннелирования пиридинового кольца бензольными ядрами. Продукт окисления - катион акридиния (VI).

H(D)

+ А

(D)H

+ A-H(D)

N
I
V ^«з VI CH₃

А: бензохинон, тетрацианохинодиметан, хлоранил, тетрацианэтилен

Анализируя экспериментальные данные авторы рассматривают два механизма: одностадийный перенос гидридного иона, а также перенос электрона и атома. Зарегистрированным аномальным изотопным эффектам не дано объяснения, высказано лишь предположение о возможности туннелирования. Большие значения первичного изотопного эффекта, совпадение их с «продуктовым» эффектом говорят скорее в пользу ступенчатого, чем синхронного механизма. Следует особо подчеркнуть необходимость тщательной и осторожной интерпретации измерений изотопных эффектов, в которой должны быть учтены результаты подробного изучения реакционных смесей, возможности протекания побочных реакций, параллельных и равновесных процессов. Все эти данные коренным образом могут изменить выводы. Так, например, в одной из наиболее цитируемых работ Стеффенса и Чипмена⁷⁷ наблюдались аномально высокие первичные изотопные эффекты в реакциях различных дигидропиридинов с трифторацетофеноном. Кроме того, «продуктовый» изотопный эффект отличался от определяемого кинетикой реакции. На основании этого предполагалось существование ион-радикальных интермедиатов гидридного переноса. Однако, позднее Д. Чипмен опроверг прежние выводы, сообщив, что несоответствие в изотопных эффектах связано с обратимым образованием ковалентного аддукта (VII), не лежащего на пути окислительно-

восстановительной реакции

78.

CONH,

у\

CF,

Ph н

—с-

но н-но

н н н

' *ONH₂ S/ і

_{j -Or}

N'

с₃н₇

с₃н₇

^ CONH.

_-Gr*'

с₃н₇

і о

I Ph ^CF,

Исследование окисления 1-бензил-З-замещенных (Х)-1,4-дигидропиридинов (X: 1-CONH2; 2-CSNH2; 3-СООСНз; 4-СОСНз) ионами меди, феррицианидом, йодидом N-метилакридиния позволило оценить влияние заместителей в положении-3 на скорость окисления. Авторы сделали несколько неожиданный, на наш взгляд, вывод о том, что при окислении органическим катионом реализуется одноступенчатый перенос гидрид-иона, а при взаимодействии с неорганическими катионами реализуется одноэлектронный ступенчатый механизм.

Изучением кинетики и механизма окисления 10-метил-9,10-дигидроакридина (АсгНг) соединениями хрома (VI, V, IV) показано, что окисление (АсгНг) до (AcrH ) хромат-ионом в среде вода-ацетонитрил протекает по одноэлектронному механизму и ингибируется кислородом. Первичной стадией является образование катион-радикала (АсгНг⁺) с последующей ионизацией до нейтрального радикала (АсгН) и переносом электрона на последней стадии до (АсгН⁺):

АсгН,

3 АсгН

АсгН

2.2.2. Окисление дигидроаддуктов в присутствии комплексов или

ионов металлов

Часто объектами исследования являются реакционные смеси дигидропиридин— акцептор, в которых перенос Н" происходит в присутствии иона металла⁸⁰"⁸⁶. Такие системы более сложны, но именно они наиболее близки к биохимическим процессам, катализируемым пиридинзависимыми дегидрогеназами. Известно, что ионы цинка ускоряют перенос водорода между коэнзимом и субстратом. Восстановление бензоилформиата с помощью дигидроникотинамида в присутствии ионов магния сопровождается аномальными кинетическим и «продуктовым» эффектами, что связано со способностью иона металла стабилизировать переходное состояние, в котором происходит перенос электрона от дигидросоединения к акцептору.⁸⁰ Остается неясным, промотирует ли ион магния способность дигидропиридинов к отдаче электрона альфа-кетоэфирам, трифторацетофенону, дикетонам и др. , или замедляет, как это видно из примера реакции дигидропиридина с тиопивалофеноном. Попытка объяснения роли иона металла

предпринята в работе. Предполагают, что в промежуточном комплексе магний координирован с молекулой дигидропиридина и акцептором.

В результате такой координации на атоме углерода С(4) наводится положительный заряд, о чем свидетельствует сдвиг в слабое поле сигнала протона Н(4) в спектре ПМР, что и способствует отрыву протона, но не гидрид-иона. Это предположение подтверждено в работе,⁶⁵ где наблюдали сдвиг одноэлектронных окислительных потенциалов дигидропиридинов в присутствии иона Mg в среднем на 0,2 В, тогда как подобный потенциал N-метилакридана в присутствии Mg²⁺ не менялся, что связано с отсутствием у акридана карбонильной группы и невозможностью образования комплекса с металлом.

Целый ряд работ с использованием ионов металлов или их комплексов выполнен при изучении окисления дигидроакридинов. Сообщено о высокой активности фенолятных радикальных комплексов щелочных металлов (Na⁺, К⁺). Первичные кинетические изотопные эффекты поддерживают механизм переноса электрона и протона.⁸³ Кобальтовые комплексы порфирина и ферроцена катализируют перенос электрона от акридана к иора-бензохинонам. Показано, что гидридный перенос от акридана (АсгНг) к 3,6-дифенил-1,2,4,5-тетразину (РпгТг) реализуется только в присутствии ионов скандия(Ш), которые промотируют электронный перенос с образованием комплекса РЬгТг

металл

(Ph₂Tz)

|Ph₂Tz * 2SC*!

|Ph₂Tz * Sc*!

О механизме ступенчатого окисления с отщеплением водорода или заместителя 9-алкил-10-метил-9,10-дигидроакридинов при катализе мономерными и димерными комплексами кобальта в присутствии хлорной кислоты (НСЮ4) сообщалось в работе.⁸⁶ Ускорение одноэлектронного окисления акридана (АсгНг) и N-бензил -1,4-дигидроникотинамида комплексными соединениями рутения (IV) описано в работе.⁷⁰

Наблюдаемые различия влияний ионов металлов на скорость переноса водорода, неопределенность природы связи металла с донором гидридного водорода как в начальной стадии, так и в переходном состоянии, не позволяют сегодня делать обоснованных выводов о механизме этих сложных реакций. Следует, видимо, упростить системы, выявив по отдельности характер взаимодействия катиона металла с дигидросоединением, гидридным акцептором, а также ион-радикальными интермедиатами, возможностью их стабилизации, выхода из сольватной клетки.

2.2.3. Электрохимическое моделирование окисления

Участие никотинамидных кофакторов в процессах транспорта электрона и протона предопределило интерес химиков и биологов к изучению их окислительно-

восстановительных свойств, которые исследовались на различных моделях . Определение окислительно-восстановительных потенциалов, возможности электрохимической регенерации НАДН или НАД, биокатализ, влияние растворителя, условий осуществления редокс-процессов описаны в работах³⁷"⁴⁰'⁸⁷'⁸⁸. Распространено мнение , что электрохимическое осуществление процесса гидридного переноса в ряду дигидропиридинов в силу особенности электродных реакций в растворах, специфики двойного электрического слоя на границе фаз электрод-раствор является весьма приблизительной моделью реальных электрохимических реакций в организме. Однако этот метод наряду с традиционной возможностью измерения индивидуальных электрохимических характеристик вещества позволяет регистрировать короткоживущие частицы, осуществлять электроорганический синтез, медиаторный катализ и регенерацию НАДН, НАД* и их моделей. Рост числа публикаций последнего десятилетия в области биоэлектрохимии, связанной с регенерацией никотинамидных производных, конструированием и иммобилизацией новых электродных систем, созданием электрохимических ферментативных реакторов говорят о перспективе данного направления исследований.⁸⁷"⁹¹

Моделирование процессов регенерации НАДН позволило выявить закономерности электрохимического поведения окисленной и восстановленной форм никотинамидного кофактора. Найдено, что медиаторный электрокатализ и модификация электродов⁹⁰'⁹¹ позволяют значительно уменьшить перенапряжение и облегчить окисление НАДН, что увеличивает выход НАД. Хорошими медиаторами окисления НАД(Ф)Н выступают органические соединения, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях с переносом двух электронов и одновременно выступающие как доноры/акцепторы протонов (например, орто-и ш/?а-замещенные хиноны, фенилендиамины, аминофенолы). НАДН-зависимые ферменты, находящиеся в контакте с электродом, обеспечивают высокую эффективность биоэлектрокаталитического окисления НАД(Ф)Н, что наблюдается, например, при использовании дифоразы в сочетании с различными хинонами, флавинами или виологенами. Изучены закономерности, связывающие структуру и активность искусственных аналогов НАД(Ф)⁺, а также возможность их иммобилизации' .

Описано влияние строения дигидропиридинов - эфиров Ганча на их реакционную способность⁹³. Отмечены недостатки электрохимического моделирования процесса окисления дигидропиридинов, не учитывающего влияния редокс-партнера, его строения, а также влияние растворителя. Сопоставление ферментативного и электрохимического окисления не позволило сделать однозначный выбор между принципиально различными

механизмами, связанными с переносом гадрид-иона или атома водорода.⁹⁴ Отмечено, что 3,5-бифункциональные производные 1,4-дигадропиридинов необратимо окисляются на вращающемся платиновом электроде до соответствующих пиридинов с затратой двух электронов и двух протонов, причем отрыв протона не лимитирует общую скорость реакции. В противовес этому в работе сообщается о том, что наблюдается потенциал определяющее влияние отрыва на стадии депротонирования катион-радикала, который образуется после переноса электрона от молекулы дигидропиридина.

Большая серия работ по исследованию электрохимического окисления в сочетании с химическими и спектральными методами выполнена в ряду 9-замещенных-9,10-дигидроакридинов. При окислении акриданов солью двухвалентной меди выявлено, что на 1 моль дигидросоединения расходуется 2 моль Си²+, восстанавливаемой до Си+⁹⁷. Электрохимическое окисление акриданов, проведенное в этой же работе, позволило установить, что, как и для других дигадроазинов,^98, " оно протекает по схеме ЕРЕ с последовательным переносом электрона, протона, электрона:

-е

R: СН₃, Ph, PhN(CH₃)₂

Позднее результаты ⁹ были подтверждены в работах ' , при окислении этих же и других 9,10-дигидроакридинов. Данные циклической вольтамперометрии, электролиза при контролируемом потенциале, а также химических синтезов показали, что 9,9-дизамещенные 9,10-дигидроакридины (9,9-диметил-, 9,9,10-триметил-, 9,9-дифенил-производные) окисляются до монокатион-радикала (обратимый одноэлектронный перенос), а после отщепления от них протона происходит димеризация образующихся радикалов до легкоокисляющихся 2,2-бисакридановых систем ¹⁰¹:

^

N I CIL

.+

-H⁺

Методом циклической вольамперометрии изучена серия 9-замещенных N-алкилдигидроакридинов (AcrHR) . Варьируя скорости развертки потенциала, авторам удалось зарегистрировать обратимое образование катион-радикалов и радикалов при окислении дигидросоединений и восстановлении сопряженных катионов соответственно. При электрохимическом и химическом окислении (солью трехвалентного железа) подтвержден механизм ЕРЕ:

Fe*

^ ^ » AcrHR*⁺ V^H*- AcrR* + Н⁺ —р?—^—*

Fe²⁺

Fe²⁺ Fe³*

AcrR

(AcrHR)

Стадия депротонирования катион-радикала является скорость определяющей. Заместитель в геминальном узле акридана способствует повышению потенциала окисления по сравнению с незамещенным соединением (АсгНг), незначительному в случае алкильных электронодонорных заместителей и более существенному - для электроноакцепторных. Ранее механизм ЕРЕ был зарегистрирован для производных N-бензил-1,4-дигидроникотинамида с различными заместителями в бензольном кольце⁵⁴. Электронодонорные заместители в 9-положении акридиниевого катиона способствуют увеличению отрицательных потенциалов одноэлектронного восстановления и образуют нейтральные радикалы, лежащие на пути электрохимического окисления

соответствующего акридана"

Электрохимическое окисление 10-метилакридана в

присутствии пиридиновых основании протекает по механизму одноэлектронного переноса (ЕРЕ) до соответствующего JV-метилакридиниевого катиона¹⁰². Применение спектрофотометрии и электрохимических методов позволило определить константы скорости депротонирования катион-радикала (АсгН2⁺) в зависимости от силы основания, а также рассчитать величины рК.

Таким образом, электрохимическое моделирование процесса окисления дигидроазинов позволяет зафиксировать короткоживущие интермедиаты гидридного переноса - ион-радикалы и радикалы. Существование этих типов интермедиатов подтверждено также другими методами.

2.2.4. Регистрация радикальных продуктов

Радикальные формы никотинамидных коферментов (НАД) могут участвовать в реакциях окисления и восстановления, катализируемых некоторыми ферментами, и без сомнения, радикалы НАД могут возникать при облучении³⁴. Пиридинил-радикалы являются частицами, которые, говоря формально, образуются путем присоединения одного электрона к пиридиниевому иону или отщеплением водорода от дигидропиридина. Они образуются из пиридиниевых комплексов с переносом заряда в результате фотохимических реакций. Пиридинил-радикалы могут димеризоваться с образованием необычных ^-комплексов (л"-меров), а дигидропиридины могу служить в качестве доноров электрона в комплексах с переносом заряда. Возможность непосредственного фиксирования одноэлектронных актов при гидридном переносе наряду с электрохимическими методами, позволяющими обнаружить промежуточные радикальные и ион-радикальные частицы, предоставляет и спектроскопия ЭПР.

Наличие радикалов при химическом окислении дигидроаддуктов подтверждалось образованием димерных продуктов¹⁰⁵"¹⁰⁹, фиксировалось с помощью радикальных ловушек (дифенилпикрилгидразин, 2,4,6-тря-трет-бутияфенол, нитроксилы и др.)³⁴' ^ш. Прямое восстановление радикалов и катион-радикалов 1,4-дигидропиридинами позволило зарегистрировать методом ЭПР радикальные производные пиридинов⁶. Свободно-радикальные продукты зарегистрированы при ультрафиолетовом облучении тройной смеси бромбензола, ароматического имина и 1-бензил-1,4-дигидроникотинамида (BNAH) в ацетонитриле"¹. Радикалы и катион-радикалы обнаружены при исследовании фотоиндуцированного окисления 1,4- и 1,2-дигидропиримидинов хинонами ^ш.

Непосредственное наблюдение пиридильных радикалов затруднено в силу их высокой активности по отношению к окисляющим агентам. Тем не менее, подбором условий реакции, варьированием строения дигидроаддуктов, применением способов наблюдения за быстрыми процессами удалось зарегистрировать методом ЭПР образование радикалов при окислении Л'-бензил-1,4-дигидроникотинамида хинонами, кислотами¹¹³"¹¹⁶. При замораживании тетрагидрофуранового раствора дигидропиридина и тиобензофенона зафиксирован анион-радикал тиобензофенона, который затем

превращался в свободный радикал, а дигадроаддукт окислялся при этом до катиона пиридиния с последовательным переносом электрона, протона, электрона ^ш.

^{н н} н н _

Н⁺

Ph^Th

_V ⁺ ₁

Ph / Ph Н

сн,

Методом ЭПР зарегистрированы радикалы при восстановлении Фацетил-ДіУ-
диизопропил-1-бензилникотинамидного катиона (ABNA) и 1-бензил-4-

фенилникотинамидного катиона (PhBNA) в присутствии трехвалентного катиона скандия, который образует комплекс с пиридиновым производным.

Прямая регистрация ион-радикальных и радикальных продуктов наблюдалась при фотоинициированным взаимодействии 9-фенил-10-метил-9,10-дигидро-акридина с пара-

ксилолом

119.

(AcrR* R'H"⁺ )

(AciR⁺ )

( AcrR" R )

|w

Осуществлено фотоиндуцированное алкилирование катиона акридиния 4-трет-бутил-1-бензил-1,4-дигидроникотинамидом ¹²⁰. Интересным представляется не только факт обнаружения радикальных частиц, но и отщепление тирш-бутильного радикала от катион-радикального аналога НАДН, что подтверждает влияние стерических факторов на свойства дигидросоединений и промежуточных продуктов их окисления:

Ви¹ Н

CH₂Ph

CH₂Ph

В последующих работах подобного плана катион акридиния использовали как катализатор фотоиндуцированного селективного окисления производных бензола, которое происходит через образование радикальных продуктов.

Методом ЭПР - техники быстросмешиваемого потока в комбинации со спектрофотометрией метода остановленной струи были зарегистрированы катион-радикалы 9-замещенных JV-метилакриданов.¹ Получены прямые доказательства образования катион-радикала 1-бензил-1,4-дигидроникотинамида при окислении бипиридильными комплексами железа (III) и рубидия (Ш)^м'^т'^т

з +

н н ^Ки<^ьРУ>з _н

XONH₂ \ X.CONH,

N I CH,Ph

N I

2 +

Ru(bpy)₃ CH₂Ph

_{S іс (У}

,CONH,

. І - І

CH,Ph

CH,Ph

CONH,

Результаты измерения скорости депротонирования катион-радикала и наблюдаемый при этом кинетический изотопный эффект говорят в пользу одноэлектронного механизма гидридного переноса.

Необычное явление - необратимое отщепление атома водорода от катион-радикала - было обнаружено при окислении бензимидазолина¹²⁴, для которого по данным кинетики

характерен отрыв Н"

СН₃ _ _е

_0с(:

СН,

СН,П

-Н

Катион-радикал легко дегидрируется. Выделяющийся в реакции водород восстанавливает палладиевую чернь. Возможно, это первый случай такого пути дегидрирования катион-радикала, для которого более характерен процесс депротонирования, хотя вообще примеров отрыва атомов водорода от дигидропиридинов довольно много¹²⁶"¹²⁹.

Решающий вклад радикальных интермедиатов описан и для фотокаталитического

окисления эфиров Ганча в присутствии терпиридильного комплекса платины

Н R H3C'"^N^X'^CH3

н

ЕЮ2С

ptnn

complex H3C

C02Et

N і

Несмотря на многочисленные факты регистрации ион-радикальных частиц при окислении дигидроазинов, а также появление целого ряда работ, посвященных непосредственному изучению свойств пиридинильных радикалов, все же есть сомнения, что спектроскопия ЭПР может дать однозначный ответ, лежат ли регистрируемые радикальные частицы на координате реакции. В сочетании с другими инструментальными методами контроля химических реакций спектроскопия ЭПР позволяет получить существенную информацию о механизме рассматриваемых реакций.

2.2.5. Моделирование биохимических реакций

В последние годы растет число работ по исследованию механизма гидридного переноса с использованием различных моделей, приближающих химические системы к биохимическим. Они затрагивают, в первую очередь, катализ гидридного переноса ионами металлов и их комплексами, фотоинициирование процессов, применение медиаторов и промежуточных веществ.⁴'³-¹³¹'¹³² д_Ля расчета энергетики переноса водорода с участием энзимов широко привлекаются кванто-химические методы симуляции гидридных переходов.¹³³'¹³⁵

Японскими химиками показано сопряжение электронного переноса с синтезом АТФ на примере окисления НАДН системой, моделирующей дыхательную цепь. Спектральными исследованиями установлен перенос электрона от НАДН к флавиновому аналогу, затем к геминовому комплексу и кислороду. Модельные реакции этого типа

147 14R

также осуществлены в работах. '

Моделирование процессов регенерации НАДН позволило выявить закономерности электрохимического поведения окисленной и восстановленной форм никотинамидного кофактора.¹ Найдено, что медиаторный электро катал из процесса позволяет значительно уменьшить перенапряжение и облегчить окисление НАДН, что увеличивает выход НАД. Хорошими медиаторами окисления НАД(Ф)Н выступают органические соединения, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях с переносом двух электронов и одновременно выступающие как доноры/акцепторы протонов (например, орто-и пара-замещенные хиноны, фенилендиамины, аминофенолы). НАДН-зависимые ферменты, находящиеся в контакте с электродом, обеспечивают высокую эффективность биоэлектрокаталитического окисления НАД(Ф)Н, что наблюдается, например, при использовании дифоразы в сочетании с различными хинонами, флавинами или виологенами.

Исследовано влияние ДНК на процессы окисления BNAH фотоиндуцированным

кислородом катионом акридиния и восстановления хинолиниевого катиона дипиридильным комплексом рутения. Показана эффективность ДНК в ускорении фотоиндуцированного электронного переноса от донора - Яи(Ьру)з к катиону хинолиния (QuH⁺). Отмечен сдвиг потенциала одноэлектронного восстановления (QuH⁺⁾ в положительную область за счет интеркаляции (QuH⁺) молекулами ДНК. Образующийся при электронном переносе радикал (QuH) может быть стабилизирован за счет я-я-интеркаляции с парой оснований ДНК. Методом лазерного флеш-фотолиза зарегистрирован электронный спектр системы, тогда как без ДНК поглощения нет. Полная

противоположность участия ДНК наблюдается при гидридном переносе от BNAH к катиону (АсгН⁺). При этом происходит ингибирование процесса окисления дигидросоединения, что объясняется трудностями интеркаляции (АсгН⁺) за счет

стерических помех основаниями ДНК

DNA +

(АсгН⁺) (^АсгН2>

Описаны изотопные эффекты и влияние температуры на их величину для

процессов переноса протона с участием трансгидрогеназ. Созданы компактные химические коензимные реакторы на основе никотинамидных соединений.¹⁴³ Сообщено о ферментативном реакторе, позволяющем проводить энатио-селективную редукцию

т 144 г> г- 145

пирувата до L-лактазы с высоким выходом. Результаты работы являются аргументами в пользу ЕРЕ-механизма восстановления липофильных хинонов с помощью ЫАДН-моделей. Динамика фотоиндуци-рованногоэлектронного переноса при окислении 1-бензил-1,4-дигидропиридина катионами акридиния, хинолиния и фенантридиния, интеркалированных в ДНК в присутствии бириридиниевого комплекса рутения изучена в работе.¹⁴⁶ Сдвиг в положительную область восстановительных потенциалов катионов, интеркалированных в ДНК и ускорение реакции в присутствии комплекса металла приводятся дополнительными аргументами в пользу ступенчатого механизма гидридного переноса. Возможность одноэлектронного механизма не исключается при исследовании восстановления флавинов с помощью НАДН в работе,¹⁴⁷ авторами которой спектроскопией метода остановленной струи зарегистрирован комплекс с переносом заряда. Незначительные кинетические изотопные эффекты, наблюдавшиеся при восстановлении D-ксилозы дигидроникотинамидом, являются, по мнению авторов , доказательством одностадийного механизма переноса гидрид-иона.

Термодинамический анализ реакций восстановления хинонов с помощью НАД(Р)Н осуществленный в работе ^м дает основания для принятия ступенчатого (ЕРЕ) механизма окисления гидридно-подвижного водорода.

Изучен процесс фотобактериального катализа одноэлектронного переноса между НАД(Р)Н и ферродоксином или флаводоксином.⁵ Кинетические исследования (метод остановленной струи) поддерживают ступенчатый механизм восстановления флаводоксина энзимами. Равновесие в системе НАД(Р)Н - флавин изучено в работе¹⁵¹ Спектроскопическими и электрохимическими методами обнаружены интермедиаты гидридного переноса.

Стереоселективность восстановления М)-содержащих цитохромов дигидро-пиридинами является, по мнению авторов ¹⁵, доказательством прямого переноса гидрид-иона. Однако, в подобной системе НАДН-цитохром, описанной в работе ¹⁵³, зарегистрированы интермедиаты гидридного переноса, показано влияние заместителей на скорость реакции окисления

Выявленные закономерности протекания процессов с участием дигидропиридинов в модельных или реальных биологических системах, понимание механизма реакций гидридного переноса и способов регулирования этих реакций позволили рекомендовать многие из соединений в качестве биомиметиков и биопротекторов, ингибиторов бактериальных процессов, нейропротекторов и нейромодуляторов, радиопротекторов, антидиабетических и антидерматических препаратов и мн. др.¹⁵⁴"¹⁶⁰

Сочетание модельных химических и электрохимических реакций гидридного переноса с ферментативными, без сомнения, является перспективным направлением.

2.2.6. Стереоспецифичность гидридного переноса

При изучении процессов, моделирующих НАДН-НАД переходы, необходимо учитывать существенную перестройку системы дигидропиридин-пиридинии катион, что связанно с изменением гибридизации углерода геминального узла (sp³-+sp ). При этом изменяются не только ароматичность, химические, магнитные, электрохимические, физические, энергетические характеристики, но и пространственная структура молекулы. Как известно, в организме пространственное строение соединений связано с их биологической активностью. Ферменты, многие из которых в качестве кофермента содержат дигидроникотинамидный фрагмент, построены из хиральных молекул а-аминокислот и проявляют чувствительность к хиральности взаимодействующих с ними

субстратов. Таким образом, пространственное строение молекул определяет стереоспецифичность биохимических процессов.⁴¹"⁴³

В работе ^ш обсуждено пространственное строение дигидроакридиновых катион-радикалов, возникающих при окислении акриданов солью железа (Ш). Применение ЭПР-техники быстросмешиваемого потока в комбинации с методом остановленной струи зарегистрированы катион-радикалы 9-замещенных Л^-метилакриданов. Константы сверхтонкого расщепления рассчитывали путем сравнения наблюдаемых спектров ЭПР с результатами компьютерного моделирования с привлечением молекулярно - орбитальных расчетов.

Расчеты показывают, что акридановая система имеет конформацию ванны с аксиальным расположением заместителей и экваториальным - водорода. Высказано предположение, что именно структурные влияния заместителей определяют реакционные свойства катион-радикала.

Стереоспецифичность процессов, протекающих в организме, состоит в том, что в реакцию вовлекаются только определенные стеререоизомеры и результатом реакции являются стереохимически чистые продукты. ' Стереоспецифичность лежит в основе проявления биологических свойств одним из энантиомеров, этот же фактор лежит в основе действия многих лекарственных веществ. В ферментативных процессах в живых организмах роль хирального распознающего фрагмента выполняет белковая цепь. Восстановительные процессы с участием НАДН протекают стереоселективно с образованием одного из стереоизомеров. Это связано с тем, что ферменты дегидрогеназы различают энантиотопные атомы водорода при углероде С(4) в 1,4-дигидропиридиновом цикле. Экспериментальное доказательство стереоспецифичности переноса гидридно-подвижного водорода получено при изучении окислении меченного дейтерием этанола. Действительно, при окислении (Я)-1-0-этанола дейтерий обнаружен в восстановленной форме НАДО при С(4) перед плоскостью, т.е. атом С(4) имеет R-кофигурацию, а при окислении (8)-1-0-этанола весь дейтерий обнаружен в ацетальдегиде. .

РОССИЙСКАЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БИБЛИОТЕКА

CONH,

_ОТ

^.сн»

//

сн₃—с

+ н

(R)-1 -(D)-EtOH

CONH,

_ОТ ⁺ _н^^-сн_'

I ОН

СН,

//*

-С + н

(S)-1-(D)-EtOH

В синтетических дигидропиридинах используют хиральные заместители. При образовании хирального реакционного комплекса расположение реагентов определяется структурными факторами. Возникающая разница в энергиях диастереомерных переходных состояний обеспечивает энантиомерный избыток одного из изомеров. Региоспецифическая конверсия НАД/НАДН интенсивно изучается в последнее время. НАДН является необходимым компонентом в различных биоорганических процессах, сопровождающихся образованием хиральных органических соединений.

Так, например, Оно с сотрудниками осуществили стереоселективное восстановление ряда кетонов с высокой степенью энаитиоселективности, используя специально синтезированные модели НАДН :

СН,

\,-

„ ,,CONHC

X: Н, СН₃„ ОСН₃, CI, Br Pr

Наряду с пространственными взаимодействиями хиральное распознавание

обеспечивают и электронные влияния заместителей. В работе

сообщено о

стереселективности, контролируемой электронным эффектом карбонильной группы при окислении НАДН производными лдрд-хинона. Структурные эффекты заместителей в положении-4 определяют реакционную способность 1,4-дигидропиридинов в реакциях со стабильными радикалами.⁶²

Выполнены расчеты потенциальной энергии поверхности изомеров 2-метил-4(11,8)-метил-1,4-дигидропиридинов в газовой фазе и в растворе методом RHF/6-311.¹⁶⁴ Показано, что стереоселективность восстановления с помощью НАДН-аналогов контролируется стерическими, электронными свойствами заместителей в положении-4, а также полярностью растворителя.

Энантиоселективные взаимодействия часто протекают через стадию образования активных прохиральных радикальных частиц. Многочисленные примеры подобных реакций приведены в обзоре . Эти факты говорят в пользу одноэлектронной природы восстановительных процессов, осуществляемых на основе соединений дигидропиридинового ряда¹⁶⁶'¹⁶⁹.

Приведены сведения о стереоспецифичности гидридного переноса в НАД-зависимых синтазах при синтезе антибиотиков¹⁷⁰, о конформационном обмене карботиоамидной группы при гидридном переносе между трансгидрогеназой и тионикотинамидным аналогом НАДН ⁷, о факторах, влияющих на стереоселективность гидридного переноса между НАДН-моделью и М)-связанным цитохромом Р450¹⁵², кетоэфирами ¹⁷², дегидрогеназами.¹⁷³

Новые хиральные НАДН-модели получены на основе хинолина.¹⁷⁴"¹⁷⁸ Показано, что электронодонорные группы в бензольном кольце хинолиновой структуры повышают гидридную подвижность дигадрохинолина и обеспечивают высокую степень восстановления метилбензоилформиата. Энантиоселективность восстановления определяется концентрацией иона магния:

Н Н

2 +

РпСОСООМе

СООМе

х=

Оптически активная хиральная НАД-модель на основе хинолина было

восстановлена хиральным дигидропиридином . В реакции получена смесь 1,2- и 1,4-

дигидрохинолинов. Ориентация карбонильной группы в хинолине определяет регио- и энантиоселективность продуктов реакции:

Н Me \/xONHR

N ^i Рг

-*- 1,4-аддукт

1,2-аддукт

(R)

.180

В работе сообщается о региоселективном восстановлении трифлата 1-бензилникотинамида в присутствии бипиридильного комплекса рутения. Высокой энантиоселективной восстановительной способностью обладают мостиковые НАДН-модели¹⁸¹, а также производные 1-бензил-3-(ш/?а-толуилсульфинил)-1,4-

дигидропиридина.

Способность НАДН и их синтетических моделей к энантиоселективным взаимодействиям наряду со способностью к одноэлектронныму переносу делает дигидропиридины и их аналоги уникальными соединениями комплексного характера.

2.3. Молекулярные устройства на основе дигидропиридиновых

производных

Объектом супрамолекулярной химии служат невалентные взаимодействия: водородные связи, электростатические влияния, гидрофобные силы, все, что ведет к структурам " без связи". Именно эти взаимодействия объясняют способность к быстрым и обратимым изменениям биологических молекулярных структур - нуклеиновых кислот, белков, ферментов и коферментов. Исследование процессов переносов гидрид-иона на химических моделях НАДН, изучение "тонкого" механизма реакции, выяснение связей структура-свойство представляет интерес при создании супрамолекулярных устройств.

Так, макроциклы, содержащие 1,4-дигидропиридиновые фрагменты, значительно ускоряют процессы переноса атома водорода. В работе в качестве донора гидридного иона был использован краун-эфир дигидропиридина, который в 2700 раз быстрее отдает водород акцепторам, чем классические эфиры Ганча или М-метил-1,4-дигидропиридин.

,0

о.

_ГО

он но

_"VY⁴ _{* ДД}

Н,С N СН, I

^JVR²

Известны также случаи эффективного восстановления связанных пиридиниевых субстратов за счет переноса водорода с боковых цепей дигидропиридинов внутри

183.

супрамолекулярных образований :

X = C(0)NH-«-Bu

Н Н

Внутрикомплексная реакция первого порядка ингибируется катионами, способными к комплексообразованию¹⁶³. Как уже отмечалось выше, влияние ионов металлов или металлокомплексов на перенос водорода - характерная особенность реакций окисления дигидропиридинов.

Для построения новых фотоиндуциируемых систем с внутримолекулярным

электронным переносом предлагается нитрофенилдигидропиридин

Молекулярный магнетизм - это по сути супрамолекулярное явление, поскольку он порождается коллективными свойствами компонентов, обладающих неспаренными электронами, и зависит от их относительного расположения в организованных ансамблях и кристаллических структурах. В настоящее время поиск высокоспиновых компонентов органической (свободные радикалы, карбены или соли с переносом заряда), металлоорганической или неорганической (координационные центры металлов) природы весьма актуален.¹⁸⁶"¹⁸⁹ В этом плане объясним интерес к ион-радикальным солям на основе дигидропиридиновых аналогов. Синтез и механизм образования анион - радикальных солей из М1-акридана, iV-метилакридана и Л^пропил-1,4- дигидропиридина с рядом акцепторов я--электронов - тетрацианхинодиметан, дицианодихлор-1,4-бензохинон, тетрацианэтилен и др. приведены в работе.

Образование водородных связей, л=-л"-стэкинг или кулоновские взаимодействия могут быть использованы для распознавания аминокислот, нуклеотидов, гетероциклов за счет комплементарного связывания оснований. Упоминалось, что подобные взаимодействия оказывают влияние на перенос электронов и гидрид-иона с участием ДНК при редокс-взаимодействиях с НАД⁺- и НАДН-моделями¹⁴⁰.

Системы с заряженными гетероциклическими кольцами, в частности с производными пиридина, позволяют эффективно задействовать в процессе распознавания молекулярным рецептором электростатические взаимодействия, структурные факторы. Кроме того, эти системы могут быть электро- и фотоактивны, как например, жесткий "макроциклический ящик" на основе 4,4-дипиридиния " :

NH R

R= CH₂NHCOCH₂C(Ph)₃

R NH

_л.

Производные Л'-метилакридиния, как было показано ранее, являются акцепторами анионных и нейтральных нуклеофилов, могут входить в состав макробициклических бис-интеркаландов, способных к взаимодействию с нуклеозидами, нуклеотидами и плоскими

анионными субстратами

Х=0,А=-(СН₂)₆-

Наряду с осуществлением гомогенных процессов молекулярного распознавания в растворах, может иметь место и гетерогенное распознавание на поверхностях или в объеме организованных, упорядоченных фаз и твердых материалов. Одним из примеров такого рода процессов является образование твердых соединений включения, клатратов, при использовании цеолитов или иных природных сорбентов, применение процессов интеркалирования для образования трубчатых глин, создание гибридных органо-неорганических структур с использованием золь-гель методов.¹⁹⁸ Получена НАДН-модель на полисилоксановой основе ¹⁹⁴, обеспечивающая легкое восстановление олефинов и выделение продуктов реакции, а также рециклизацию восстановителя. Экологически чистая технология приводится в качестве примера «зеленой химии» (green chemistry),

основой которой являются мягкие процессы с использованием природных соединении,

применение катализа, конверсия реагентов :

н н

силикат

^Si— (CH₂)₃NH-C—|p^j|

олефиіьі

органическая фаза

Окисление C(sp3)-H связи и механизмы гидридного переноса в ряду дигидропиридинов

Сочетание расчетных и кинетических методов исследования окисления дигидропиридинов остается одним из основных направлений при обсуждении механизма реакций гидридного переноса. Развитие одноэлектронных представлений в органической химии, прогресс в исследовании редокс-процессов, использование теории одноэлектронного переноса Р.Маркуса,51 52 определившей связь между движущей силой (разницей в энергиях реагентов и продуктов) окислительно-восстановительных реакций и их скоростью, способствовали появлению работ, в которых экспериментальные результаты соотносены с расчетными значениями энергий гидридного переноса как в целом, так и его отдельных стадий. К настоящему времени предложены разнообразные методы количественной и качественной оценки гидридной активности дигидропиридинов, а также возможного механизма гидридного переноса с учетом энергетических, магнитных, химических, структурных критериев1 2 6. Так, например, сравнение энергетических профилей реакций переноса гидрид-иона, атома водорода, протона и двух электронов привело к взаимоисключающим выводам о возможных механизмах процесса.55"5 Отмечено, что при одноэлектронном механизме переносы электрона и протонов осуществляются между различными реакционными центрами, что энергетически невыгодно. Обсуждено влияние растворителя и его реорганизация в переходных состояниях, как для одностадийного, так и ступенчатого механизмов окисления. В итоге сопоставления теоретических расчетов и экспериментальных данных сделан вывод о возможности одностадийного переноса гидрид-иона с участием энзимов, тогда как в растворах модельных соединений реализуется перенос протона и электронов. Подобные выводы сделаны и после расчетов соотношения Маркуса, связывающего константы скорости реакции с изменением стандартной свободной энергии для гидридных переносов между НАДН-НАД-аналогами5 .

Расчеты изменения свободной энергии Гиббса, коэффициентов Бренстеда и Гамметта выполнены для окисления 1-фенил-1,4-дигидроникотинамидов (I) катионами изохинолиния (II), тропилия (III) и ксантилия (IV)60. Для катиона изохинолиния наиболее вероятен одностадийный перенос гидрид-иона, тогда как для катионов тропилия и ксантилия - одноэлектронный.

Анализ кинетических данных, в том числе изотопных эффектов, расчет активационных параметров реакций окисления 1,4-дигидропиридинов (эфиры Ганча) и бензилиденмалононитрилов позволили предложить одностадийный механизм гидридного переноса. Оценка влияния структурных факторов заместителей на гидридную подвижность и прямая регистрация радикальных частиц дали основания для заключения об одноэлектронном механизме отщепления водорода при восстановлении радикалов и ион-радикалов рядом 4-замещенных-1,4-дигидрипиридинов.6

Значительные различия ожидаемых и реальных кинетических изотопных эффектов, разница энергетических профилей одностадийного и ступенчатого гидридных переносов, а также регистрация интермедиатов в реакции 10-метил-9,10-дигидроакридина и иона 1-бензил-3-цианохинолиния не исключают, по мнению авторов, возможности гидридного туннелирования.

Термодинамическими расчетами получены энергетические профили реакций гидридного переноса от 1-бензил-1,4-дигидрониткотинамида к производным пара-бензохинона, что дало основания для принятия ступенчатого механизма по схеме электрон-протон-электрон (ЕРЕ). Показано, что изменения свободной энергии Гиббса для процессов одноэлектронного переноса между дигидроаддуктами и акцепторами коррелируют с константами скоростей и величинами первичных кинетических изотопных эффектов. Для реакции хинонов (Q) с дигидропиридиновыми аналогами (РуНг), в качестве которых использовали 1-бензил-1,4-дигидроникотинамиды (BNAH) и УУ-метил-9-10-дигидроакридин (АсгНг), выполнены расчеты величин изменения энергии Гиббса (AG0) для различных стадий переноса гидридно-подвижного водорода - электронных переходов, отщепления протона, атома водорода, гидрид-иона (AGct, AGH+, AGH, AGH ч65.

Для переноса первого электрона (et): AGet/F = Е(РуН +/РуН2) - E(Q/Q"); Для переноса второго электрона (et7): AG0e//F = Е(РуН+/РуН) - E(QH /QH"); Для переноса протона (Н+): AGH+ = 2.3RT[pKa(PyH +/РуН+) -pKa(QH/Q+)]. В результате установлено, что энергетические барьеры для одностадийного переноса гидрид-иона для дигидроникотинамида и дигидроакридина выше по сравнению со ступенчатым переходом. Сопоставление расчетных данных с экспериментальными значениями первичных кинетических изотопных эффектов, а также данные по влиянию ионов магния на скорость реакции гидридного переноса и редокс-потенциалы реактантов позволили авторам сделать вывод в пользу одноэлектронного механизма переноса: Вопрос о возможностях гемолитического и гетеролитического разрыва связей С-Н при окислении основных моделей НАДН перхлоратом катион-радикала N.N.N.N-тетраметил-ш/ю-фенилендиамина (ТМРА-+) рассмотрен китайскими исследователями с привлечением термодинамических расчетов, данных циклической вольтамперометрии, калориметрических измерений66 67.

Электрохимическое восстановление N-метилазиниевых катионов

В последние годы растет число работ по исследованию механизма гидридного переноса с использованием различных моделей, приближающих химические системы к биохимическим. Они затрагивают, в первую очередь, катализ гидридного переноса ионами металлов и их комплексами, фотоинициирование процессов, применение медиаторов и промежуточных веществ.4 3-131 132 дЛя расчета энергетики переноса водорода с участием энзимов широко привлекаются кванто-химические методы симуляции гидридных переходов.133 135

Японскими химиками показано сопряжение электронного переноса с синтезом АТФ на примере окисления НАДН системой, моделирующей дыхательную цепь. Спектральными исследованиями установлен перенос электрона от НАДН к флавиновому аналогу, затем к геминовому комплексу и кислороду. Модельные реакции этого типа также осуществлены в работах. Моделирование процессов регенерации НАДН позволило выявить закономерности электрохимического поведения окисленной и восстановленной форм никотинамидного кофактора.1 Найдено, что медиаторный электро катал из процесса позволяет значительно уменьшить перенапряжение и облегчить окисление НАДН, что увеличивает выход НАД. Хорошими медиаторами окисления НАД(Ф)Н выступают органические соединения, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях с переносом двух электронов и одновременно выступающие как доноры/акцепторы протонов (например, орто-и пара-замещенные хиноны, фенилендиамины, аминофенолы). НАДН-зависимые ферменты, находящиеся в контакте с электродом, обеспечивают высокую эффективность биоэлектрокаталитического окисления НАД(Ф)Н, что наблюдается, например, при использовании дифоразы в сочетании с различными хинонами, флавинами или виологенами.

Исследовано влияние ДНК на процессы окисления BNAH фотоиндуцированным кислородом катионом акридиния и восстановления хинолиниевого катиона дипиридильным комплексом рутения. Показана эффективность ДНК в ускорении фотоиндуцированного электронного переноса от донора - Яи(Ьру)з к катиону хинолиния (QuH+). Отмечен сдвиг потенциала одноэлектронного восстановления (QuH+) в положительную область за счет интеркаляции (QuH+) молекулами ДНК. Образующийся при электронном переносе радикал (QuH) может быть стабилизирован за счет я-я-интеркаляции с парой оснований ДНК. Методом лазерного флеш-фотолиза зарегистрирован электронный спектр системы, тогда как без ДНК поглощения нет. Полная противоположность участия ДНК наблюдается при гидридном переносе от BNAH к катиону (АсгН+). При этом происходит ингибирование процесса окисления дигидросоединения, что объясняется трудностями интеркаляции (АсгН+) за счет стерических помех основаниями ДНК

Описаны изотопные эффекты и влияние температуры на их величину для процессов переноса протона с участием трансгидрогеназ. Созданы компактные химические коензимные реакторы на основе никотинамидных соединений.143 Сообщено о ферментативном реакторе, позволяющем проводить энатио-селективную редукцию пирувата до L-лактазы с высоким выходом. Результаты работы являются аргументами в пользу ЕРЕ-механизма восстановления липофильных хинонов с помощью ЫАДН-моделей. Динамика фотоиндуци-рованногоэлектронного переноса при окислении 1-бензил-1,4-дигидропиридина катионами акридиния, хинолиния и фенантридиния, интеркалированных в ДНК в присутствии бириридиниевого комплекса рутения изучена в работе.146 Сдвиг в положительную область восстановительных потенциалов катионов, интеркалированных в ДНК и ускорение реакции в присутствии комплекса металла приводятся дополнительными аргументами в пользу ступенчатого механизма гидридного переноса. Возможность одноэлектронного механизма не исключается при исследовании восстановления флавинов с помощью НАДН в работе,147 авторами которой спектроскопией метода остановленной струи зарегистрирован комплекс с переносом заряда. Незначительные кинетические изотопные эффекты, наблюдавшиеся при восстановлении D-ксилозы дигидроникотинамидом, являются, по мнению авторов , доказательством одностадийного механизма переноса гидрид-иона. Термодинамический анализ реакций восстановления хинонов с помощью НАД(Р)Н осуществленный в работе м дает основания для принятия ступенчатого (ЕРЕ) механизма окисления гидридно-подвижного водорода.

Изучен процесс фотобактериального катализа одноэлектронного переноса между НАД(Р)Н и ферродоксином или флаводоксином.5 Кинетические исследования (метод остановленной струи) поддерживают ступенчатый механизм восстановления флаводоксина энзимами. Равновесие в системе НАД(Р)Н - флавин изучено в работе151 Спектроскопическими и электрохимическими методами обнаружены интермедиаты гидридного переноса.

Стереоселективность восстановления М)-содержащих цитохромов дигидро-пиридинами является, по мнению авторов 15, доказательством прямого переноса гидрид-иона. Однако, в подобной системе НАДН-цитохром, описанной в работе 153, зарегистрированы интермедиаты гидридного переноса, показано влияние заместителей на скорость реакции окисления

Выявленные закономерности протекания процессов с участием дигидропиридинов в модельных или реальных биологических системах, понимание механизма реакций гидридного переноса и способов регулирования этих реакций позволили рекомендовать многие из соединений в качестве биомиметиков и биопротекторов, ингибиторов бактериальных процессов, нейропротекторов и нейромодуляторов, радиопротекторов, антидиабетических и антидерматических препаратов и мн. др.154"160 Сочетание модельных химических и электрохимических реакций гидридного переноса с ферментативными, без сомнения, является перспективным направлением.

Влияние бензоаннелирования гетероциклов на стабильность аддуктов

Азины являются ароматическими азотсодержащими соединениями, производными пиридина. Наличие электроотрицательного атома азота в гетероцикле приводит к понижению и перераспределению электронной плотности в системе к я-связей, а также о-связей. В результате этого азины относят к электронодефицитным соединениям, для которых реакции электрофильного замещения затруднены. Еще большее перераспределение электронной плотности и торможение электрофильного замещения характерно для катионов азиния. По сравнению с аренами отличительным свойством азинов, их протонных и четвертичных солей является способность присоединения нуклеофильных реагентов к атомам углерода C=N связей гетероцикла. В производных пиридина и его катионах электронная плотность неравномерно распределена по атомам углерода и определяет ориентацию нуклеофильной атаки в а- и у-положения в зависимости от реакционных условий и строения гетероцикла.

С учетом того, что перевод азинов в форму катионов значительно увеличивает их реакционную способность по отношению к нуклеофилам, основное внимание в работе было сосредоточено на изучении свойств и взаимодействий катионов азиния. Азиниевая структура может быть получена при алкилировании, арилировании, ацилировании, протонировании, N-окислении, образовании комплекса с металлом или водородной связи. N-алкилазиниевые катионы являются менее активными реагентами, однако они не чувствительны к реакционным условиям, в отличие от малоустойчивых N-ацильных солей и N-окисей, а также обратимых форм азиниевых катионов, таких как протонные соли. В работе был синтезирован ряд четвертичных N-алкильных азиниевых солей с последовательным изменением структуры за счет введения в пиридиновый цикл заместителей различной электронной природы, аза-группы, аннелирования одного или двух бензольных колец.

Исследованные в работе четвертичные соли 1-28 получены известными методами -взаимодействием соответствующих азиновых оснований с традиционно используемыми для этой цели алкилгалогенидами (в основном йодиды). Синтез ряда N-алкильных солей хинолиния и акридиния, трудно подвергающихся алкилированию, был модифицирован с использованием активных алкилирующих агентов, таких как диметилсульфат, метиловый эфир шра-толуолсульфокислоты, борфторид триэтилоксония. Алкилирование сильно замедляется с ростом длины алкильнои цепочки. Например, хинолин крайне медленно кватернизовался н-гептил йодидом. Основное влияние на легкость алкилирования оказывет строение исходного гетероциклического азотсодержащего основания.

Реакция кватернизации состоит в донорно-акцепторном взаимодействии, при котором происходит обобществление легко доступной 5р2-электронной пары азагруппы гетероцикла с электрофильным агентом, в данном случае с катионом карбения галогеналкила. В какой-то степени способность азагруппы к передаче электронной пары акцептору можно характеризовать основностью. Как известно, между основностью азинов и легкостью алкилирования существует определенная корреляция. В отсутствие стерических помех заместители влияют на скорость кватернизации также как на основность, т.е. электронодонорные группы облегчают процесс, а электроноакцепторные замедляют его. Так, например, метальные производные хинолина (2-метил-, 4-метил-, 2,4-диметилхинолин) легко алкилировались йодистым метилом (в ДМФА или бензоле) при комнатной температуре, тогда как реакцию с 5-нитрохинолином вели в течение 3-4 часов при 60 С. 8-Нитрохинолин удалось алкилировать только диметилсульфатом в нитробензоле, при температуре 160 С. Наличие электроноакцепторной нитрильной группы в акридине привело к тому, что 9-цианоакридин не реагировал с йодистым метилом и метиловым эфиром ля/ я-толуолсульфокислоты. М-метил-9-цианоакридиний 16 был получен только при взаимодействии исходного основания с диметилсульфатом в нитробензоле при нагревании реакционного раствора до 160 С. Тогда как акридин и его 9-алкильные и 9-фенильные производные были кватернизованы йодистым метилом в растворе ДМФА при нагревании раствора до 60 С.

Основность гетероцикла не является определяющим фактором при прогнозировании легкости кватернизации. Все диазины и бензодиазины менее основны, чем пиридин. Тем не менее, они кватернизовались непосредственно йодистым метилом без участия растворителя или в растворителе (метанол, бензол) довольно легко. Исходя из относительной основности пиридина (5.23), хинолина (4.94), изохинолина (5.40), фенантридина (4.52) и акридина (5.60) можно было ожидать, что легче всего будет кватернизоваться акридин, а труднее фенантридин. На практике самым активным оказался изохинолин, его реакция с йодистым метилом в растворе бензола идет с сильным разогревом реакционной смеси, так что требуется охлаждение. Хинолин и пиридин алкилировались при комнатной температуре (метанол или бензол), тогда как фенантридин и акридин - в ДМФА при 60 С. Такие различия объясняются пространственным экранированием гетероатома ор/ио-конденсированным бензоядром. В случае изохинолина такое экранирование отсутствует. Наиболее наглядно пространственные препятствия проявились при кватернизации бензо[Ь]хинолина, четвертичную соль которого удалось получить только при высокой температуре (150 С) в нитробензоле при реакции с диметилсульфатом. Трудность алкилирования 8-нитрохинолина объясняется не только электронным, но и пространственным влияниями заместителя. Причем, стерические факторы имеют большее значение. Нам не удалось даже в очень жестких условиях (высокая температура, давление) подвергнуть алкилированию 8-нитропроизводные хинальдина и лепидина.

Строение синтезированных азиниевых катионов хорошо подтверждается данными ЯМР Н. Кватернизация азинов вызывает значительные изменения в химических сдвигах протонов гетероциклического кольца относительно положения этих сигналов в спектрах соответствующих оснований. В среднем эффект кватернизации составляет величины от 0.7 до 1.0 м.д. Если протоны азиновых оснований поглощают в основном в диапазоне 7.5-9.0 м.д., то для катионов, естественно, этот диапазон составляет величины в пределах от 8.5 до 10.0 м.д. (табл. 1). Протоны N-метильной группы подавляющего большинства катионов поглощают в диапазоне 4.3-4.8 м.д.

Влияние электронных и стерических факторов в реакции катиона хинолиния с цианид-ионом

Реакция восстановления ненасыщенных соединений комплексными металлогидридами, широко используемая в органическом синтезе, традиционно рассматривалась как прямой перенос гидридного иона. Но затем появились сообщения об обнаружении SET-механизма при взаимодействии алюмо- и боргидридов с гетероциклическими основаниями, спиртами, ароматическими кетонами, арил- и алкилгалогенидами44 219 220.

В данной работе исследована реакция борогидрида натрия с 9-циано-10-метилакридинием 16 . Как уже отмечалось, этот катион обладает ярко выраженными электроноакцепторными свойствами (потенциал одноэлектронного восстановления 0.04 В) и способен легко присоединять водород, образуя стабильное дигидропроизводое акридина 33.

Реакцию проводили при комнатной температуре в среде диметилформамида. В результате энергичного процесса, сопровождающегося значительным газовыделением, цвет реакционного раствора изменяется от темно-бордового до светло-желтого. Анализ газа методом ИК спектроскопии показал, что бороводородные продукты отсутствуют, в спектрах не наблюдается характерного поглощения при 974-945, 1205-1140, 1180, 2220-1600 см , обусловленного колебаниями связи В-Н. Осаждением водой из реакционного раствора выделен бесцветный продукт гидрирования — 9-циано-10-метил-9,10-дигидроакридин 33, идентичный продукту присоединения цианистого калия к незамещенному катиону N-метилакридинию 12.

Для выяснения возможности одноэлектронного переноса при гидрировании борогидридом натрия было предпринято исследование данной реакции методом ЭПР. Наличие в катионе 16 аннелированных бензольных колец у пиридинового ядра и нитрильной группы, способствующих делокализации неспаренного электрона, позволяло надеяться на возможность регистрации такого переноса. При изучении реакционной смеси в ячейке спектрометра (эквимолярное соотношение реагентов, растворитель — диметилформамид, атмосфера азота) удалось наблюдать образование интенсивного, хорошо разрешенного спектра, принадлежащего 9-циано-акридинильному радикалу 16р. Точно такой же спектр был зарегистрирован в условиях, соответствующих электрохимическому одноэлектронному восстановлению катиона 16 в диметилформамиде (Е \а = 0,04 В, і = 9,6 мкА). Аналогичный спектр имеет также смесь катиона 16 с триэтиламином, донором электрона, неспособным к отдаче водорода. С целью электрохимического моделирования реакции с борогидридом натрия было изучено его поведение при окислении на золотом амальгамированном электроде. Электрохимическое окисление проходит в одну одноэлектронную стадию (потенциал полуволны, Е\1г= - 0,19 В). Запись циклической вольтамперограммы на том же неподвижном электроде (скорость развертки потенциала 0,136 В/с) позволила установить, что окисление происходит необратимо (Ера= - 0,19 В). Следовательно, в электрохимической реакции борогидрид натрия может быть донором электрона. Однако необходимо отметить, что поскольку окисление NaBRj протекает необратимо, то потенциал может служить лишь качественной характеристикой его донорных свойств.

Приведенные выше и полученные ранее данные32 34,219,220 позволяют с достаточным основанием предположить, что первой стадией взаимодействия борогидрида натрия и 9-циано-10-метилакридипия 16 является перенос электрона от металлогидрида к гетероароматическому катиону с образованием радикальной пары:

Радикалы взаимодействуют друг с другом, давая акридан 33. Часть радикалов способна выходить из реакционной клетки. Акридинильный радикал 16р настолько стабилен, что фиксируется методом ЭПР.

Альтернативой переноса водорода от борогидрида к катиону 16 может быть взаимодействие радикала 16р с протоном растворителя, с последующим восстановлением полученного катион-радикала до дигидросоединенпя 33. Чтобы проверить это, исследуемую реакцию проводили в смеси ДМФА-020-CDjOD. Запись спектра ЯМР Н выделенного продукта 33 не подтвердмла данное предположение.

Таким образом, в настоящей работе показано, что борогидрид натрия проявляет свойства донора электрона не только в реакции с органическим катионом, способным к акцептированию лишь электронов, но и при взаимодействии с акцептором гидридного водорода, что и продемонстрировано на примере гетероароматического 1-метил-9-цианоакридиниевого катиона.

Химическими, электрохимическими методами, с помощью ЯМР, УФ-спектроскопии показана обратимость реакций нуклеофильного присоединения к азиниевым катионам с образованием так называемых «псевдосолей» (псевдооснований). Установлено влияние различных факторов (условия реакции, свойства реактантов) на равновесие в системе «катион азиния - дигидроазин». 2. Приведены данные в пользу того, что для определенного ряда гетероциклов потенциалы полуволн Еш полярографического восстановления катионов могут характеризовать легкость образования сопряженных дигидроазиновых структур и их устойчивость. Потенциалы полуволн Еш окисления дигидроазинов могут, в свою очередь, характеризовать устойчивость ковалентных структур и легкость их диссоциации. 3. Обнаружены продукты одноэлектронного переноса при взаимодействии азиниевых катионов не только с цианид-ионом, но и «классическим донором гидрид-иона» борогидридом натрия. 4. Отмеченные выше факты обратимости нуклеофильного присоединения, диссоциации о"-аддуктов в протонных растворителях, данные ЯМР, ЭПР, спектрофотометрии, электрохимических и химических исследований дают новые доказательства того, что при формировании связей в реакциях азинов с нуклеофилами не существует четкой границы между ионными и ковалентными структурами. В зависимости от реакционных условий и природы реактантов азиниевые катионы и нуклеофилы образуют так называемые «псевдо- или криптосоли» («псевдооснования»), представляющие собой динамически равновесные сочетания аддуктов межмолекулярной, ионной, радикальной, ковалентной природы.

Похожие диссертации на Реакции азинов и их дигидропроизводных. Роль электронного переноса в процессах формирования и разрыва связей

Сравнение каталитических систем на основе комплексов Ni, Pd и Au в атом-экономичных реакциях образования связи углерод-сераЗалесский, Сергей Сергеевич

Стереонаправленное формирование асимметрических центров в реакциях образования связи С-С при участии комплексов переходных металловМалеев Виктор Иванович

Реакционная способность углерод-углеродной связи в реакциях расщепления оксикетонов и пути ее использования в синтезе и катализеМорозов, Алексей Алексеевич

Хиральные металлокомплексные анионы как стереоиндукторы в асимметрическом катализе реакций образования связей C-C и C-NСкрупская Татьяна Владимировна

Катализируемое комплексами палладия и никеля образование связей C-S и C-Se по реакции присоединения молекул со связями E-E и E-H(E=S, Se) к алкинамОрлов Николай Владимирович

Контроль селективности в катализируемом комплексами Pd и Ni образовании связи углерод-фосфор по реакции присоединения к ацетиленовым углеводородамИванова, Юлия Владимировна

Электрофильная активация ацетиленовых соединений в реакциях образования углерод-углеродной связиВасильев, Александр Викторович

Реакции селенониевых илидов и диорганоселендибромидов с кратными связями Гордеев Михаил Федорович

Квантово-химический и корреляционный анализ связи структуры с реакционной способностью частиц в реакциях радикального отрыва и присоединенияСирик Андрей Владимирович

Изучение реакций цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь, с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами Корзун Анатолий Евгеньевич