Содержание к диссертации
1.4.2.3.
1.4.3. 1.5.
Глава 2
2.1.
2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.2.3.
2.2.3.1.
2.2.3.2.
2.2.4.
Страница
Введение 9
Синтез, свойства и гетероциклизация про- 16-88 изводных индоксила (обзор литературных данных)
Методы синтеза 17
Физико-химические свойства производных 26
индоксила
Изомеризации и перегруппировки 29
Химические свойства производных индоксила 35
Химические свойства производных индоксила, 35
не связанные с гетероциклизациями
Производные индоксила в синтезе гетероцик- 44
Синтез конденсированных индолсодержащих . 45
систем ' ^
Замыкание пятичленных циклов 45
Замыкание шестичленных циклов 55
Замыкание семичленных циклов 73
Синтез индол содержащих спиросоединений и 75 гетерилиндолов
Синтез новых гетероциклических систем в ре- 78 зультате раскрытя пиррольного цикла производных индолинона-3
Системы, родственные производным индок- 81
сила
Сведения о биологической активности про- 86
изводных индоксила и соединений, полученных на их основе
Обсуждение экспериментальных результа- 89-245 тов
Синтез енаминокетонов 89
Свойства енаминокетонов 92
Переаминирование 92
Гидролиз 95
Ацилирование и алкилирование. Синтез про- 97
изводных 2-формилиндола и 5-формилпиррола Взаимодействие альдегидов индольного ряда с 101 , аминами..
Алкилирование производных 2-формилин- 102
дола и 5-формилпиррола
Синтез и некоторые свойства цианопроизвод- 105
, ных индолов и пирролов
2.2.5. Реакции производных индолинона-3 и пирро- 107
лин-2-она-4 с СН-кислотами.
Реакции альдегидов ряда индолинона-3 и 107 пирролин-2-она-4 с СН-кислотами.
Реакции енаминоиндолинонов-3 с СН-кис- 110 лотами. Синтез замещенных пирроло[1,2-а]-индолов.
Реакции енаминокетонов ряда индолинона-3, 116 пирр'олин-2-она-4 и 4,5-дигидротиофенона-4 с малондинитрилом. Синтез диендиаминокето-
нов.
2.2.6. Реакции ацеталей амидов по ацетильной 122
группе 1-ацетил-2-енаминоиндолинонов и их
производных. ~
Синтез производных 2-аминометилен-3,9-ди- 122 оксопирроло[ 1,2-а]индола.
Изучение некоторых свойств производных 2- 127 аминометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]-
индола.
Переаминирование 127
Синтез, алкилирование и структурное иссле- 131 дование 2-винилпроизводных пирроло[1,2-а]-индолов.
2.2.6.2.3. 1 Изучение алкилирования 2-пиперидино- 134
метилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индолаи
синтез представителя новой гетероцикличе
ской системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигид-
ропиридо[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола.
2.3. Взаимодействие N-ацетилиндоксила с арил- 137
аминами
Синтез производных 3-ариламиноиндола 138
Синтез спиросоединений, производных индо- 139 ло[3,2-Ь]хинолина и хиноксалина
Дезацетилирование НЫ-диацильных произ- 144 водных 3 -арил аминоиндол а.
Некоторые свойства замещенных 3-арилами- 146 ноиндолов.
Хлорацетилирование и метилирование 3-(4- 146 нитрофенил)аминоиндола.
Изучение дейтерирования замещенных 3-(4-R- 146 фенил)аминоиндола.
Формилирование замещенных 3-(4-11-фенил)- 148 аминоиндола
2.3.4.3.1. Формилирование НИ-незамещенных 3- 148
,ариламиноиндолов 108б,е.
2.3.43.2. ' Синтез 2-формил-3-(Ы-арил-Ы-хлорацетил)- 149
аминоиндолов.
ФормилированиеЗ-(М-арил-Ы-хлорацетил)- 150 аминоиндолов.
Хлорацетилирование2-формил-3-ариламино- 151 индолов.
2.3.4.3.3. ФормилированиеМ-ацетил-3-арилами- 153
ноиндолов. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина.
Химические свойства индоло[3,2-Ь]хиноли- 157 нов.
Алкилированиеиндоло[3,2-Ь]хинолинов. 158
Восстановление нитропроизводных индо- 159 ло[3,2-Ь]хинолинов. ^ _
Кватернизацияиндоло[3,2-Ь]хинолинов. 160
Окисление индоло[3,2-Ь]хинолинов. , 160
2.4. ; Реакции на основе 3-(4-нитрофенил)амино-2- 164
формилиндола ' .
2.4.1. Синтез производных пиридо[3,2-Ь] индола 164
2.4.1.2. Синтез и некоторые свойства производных 167
пиридо[3,2-Ь]индола
Изучение метилирования производных 1,2- 169 дигидропиридо[3,2-Ь]индолов. Синтез 1,4-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.
Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо- 173 3-циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь] индола
2.4.2. Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[К- 182
(4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-
|Ъ1-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацетоук-
сусным эфиром.
2.4.2.1. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов 186
в пирроло[1,2-а]индолы
2.5. Реакции на основе 2-формил-3-(Ы-арил-Ы- 190
хлорацетил)аминоиндолов
Реакции З-амино-2-формил индолов 115 с СН- Л 90 кислотами
Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изуче- 191 ние их свойств.
Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]- 191 индолов.
Синтез гексагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- 194 индолов.
Синтез тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- 195 индола.
2.5.2.4. . Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тет- 197
рагидро[ 1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой.
2.6. Синтез и изучение некоторых свойств пирими- 199
до[5,4-Ь] индолов.
Синтез пиримидо[5,4-Ь] индолов. 199
Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро- 202 1 Н-пиримидо [5,4-Ь]индола
2.7. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов. 204
Синтез 3-амино-1-арші-2-оксо-1,2-дигидро- 204 пиридо[3,2-Ь]индолов.
Синтез 1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро- 207 пиридо[3,2-Ь]индолов.
Некоторые превращения 3-амино-1-арил-2- 208 оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов. -~
Синтез индоло[2,3-і][1,7]нафтиридинов. у 209
Изучение свойств и гетеррциклизаций произ- 212 водных индолинона-2
2.9.1. Усовершенствованный синтез натрия диклофе- 213
нака (ортофена)
2.9.1.2. Изучение реакции 2,2,6,6-тетрахлорцикло- 215
гексанона с анилином
2.9.2. Синтезы на основе 1-(2', 6'-дихлорфенил)индо- 218
линона-2
2.9.2.1. Синтезы с использованием активного метиле- 218
нового звена в положении 3.
Синтез диендиаминов ряда индолинона-2. 223
Синтез конденсированных гетероциклов на 225
основе енаминоиндолинонов-2
О-АлкилированиеЗ-диметиламинометилен- 226
индолинона-2
Изучение реакций О-алкилпроизводных 227
Краткая характеристика биологической ак- 232
тивности синтезированных соединений
Экспериментальная часть 246-358
Синтез енаминокетонов 247
Синтез енаминокетонов ряда индолинона-3 247
Синтез енаминокетонов ряда пирролин-2-она-4 < 253
Синтез енаминокетонов ряда 4,5- 256
дигидротиофен-2-она-4
Синтез альдегидов. 257
Синтез производных 2-формил-З-оксииндола. 257
Синтез оснований Шиффа 2-формил-З-тозил- 261
оксииндола
3.2.2. Синтез производных 5-формил-4-оксипиррола. 262
. Синтез цианоиндолов и цианопирролов. 265
' Реакции альдегидов и енаминокетонов с СН- 266
кислотами.
3.4.1. Синтез производных (индолил-2)акриловых 266
кислот.
3.4.1.1. Синтез производных (З-оксииндол-2-илмети- 269
лен)циклогексана и диоксана.
3.4.2. Синтез производных (пирролил-5)акриловых 271
кислот.
3.4.2.1. Синтез производных (4-метоксипиррол-5- 274
илметилен)циклогексана и диоксана.
3.4.3. Синтез производных (тиофен-5-ил) акриловых 274
кислот.
Синтез производных З-амино-9-оксопир- 275 роло[1,2-а]индола. ^
Синтез диендиаминокетонов. 277
Синтез диендиаминов ряда индолинона-3. 277
Синтез диендиаминов ряда пирролинона-4 > 279 3.6.2. Синтез диендиаминов ряда тиофенона-4.' 280
3.7. Реакции ацеталей амидов по ацетильной груп- 281
пе производных N-ацетилиндоксила
Синтез 1-(/#-диметиламиноакрилоильных) про- 281 изводных индолинона-3.
Синтез производных 2-аминометилен-3,9- 282 диоксопирроло[ 1,2-а]индола.
Синтез производных (пирроло[1,2-а]индол-2- 284 ил)акриловых кислот.
Синтез производных 2-формилпирроло[1,2-а]- 287 индола.
3.8. Взаимодействие N-ацетилиндоксила с арила- 290
минами
3.8.1. Синтез производных 3-ариламиноиндола 290
3.8.1.1. Синтез производных N-ацетил-З-арилами- і 290
ноиндола
Синтез 1-ацетил-3-[Ы-арил-К-хлорацетил]- -293 аминоиндолов
Синтез 3-ариламиноиндолов. 294
Синтез 3-[К-арил-К-хлорацетил]аминоиндолов 295
3.8.1.5. Метилирование 3-[]Я-(4-нитрофенил)]амино- 296
индола (1086).
3.8.2. Синтез производных З-арил-2-формилами- 297
ноиндола
Синтез З-арил-2-формиламиноиндолов 11 Зб,е. 297
Синтез 3-[М-арил-М-хлорацетил]амино-2- 298 формилиндолов.
3.8.2.2.1. Синтез ацеталей 2-формил-3-[>ї-арил-Н- 300
' хлорацетил] аминоиндолов
3.8.2.3. Синтез 1<[-ацетил-3-ариламино-2-формил- 301
индолов.
Синтез спиросоединений и производных хи- 302 ноксалина j
Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина. 303
Синтез производных 10(H)-и 10-ацетилин- 303 доло[3,2-Ь]хинолинов.
Синтез 10-алкилиндоло[3,2:Ь]хинолинов. 305
Синтез производных 2-аминоиндоло[3,2-Ь]хи- 307 нолина.
Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолин-11- 308 онов.
Синтез 11-замещенных индоло[3,2-Ь]хино- , /312 линов.
3.9. Реакции на основе 3-(Ъ[(4-нитрофенил)]амино- 313
2-формилиндола
Синтез основания Шиффа и оксима 3-[N-(4- 313 нитрофенил)]амино-2-формилиндола.
Синтез производных индолил-2-акриловых ки- 314 слот.
Синтез производных пиридо[3,2-Ь]индола 316
Синтез производных 1Н-пиридо[3,2-Ь]индола 316
Синтез производных 5Н-пиридо[3,2-Ь]индола 317
Синтез производных 1,2-дигидро-5Н-пиридо- 318 [3,2-Ь]индола
Синтез 1,4-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индолов. 319
Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо-3- 321 циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индола.
Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[М- 326 (4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-[М-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацето- , уксусным эфиром.
3.9.5.1. Неожиданная рециклизация 1Н-8-карболинов в - 329
пирроло[1,2-а]индолы
ЗЛО. Реакции на основе 2-формил-3-(М-арил-1Ч- 330
хлорацетил)аминоиндолов
3.10.1. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изуче- 330
ние их свойств.
Получение 4-оксидов[1,4] диазепино[6,5-Ь]- 330 индолов.
Синтез гексагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- 332 индолов.
3.10.1.3; Синтез тетрагидро[1,4]диазепино- 334
Введение к работе
Актуальность темы
Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является поиск новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Последние, с точки зрения физиологического действия, часто представляют значительно больший интерес, чем составляющие их соответствующие моноциклические соединения. Вариации структуры таких молекул могут осуществляться за счет аннелирования по различным положениям отдельных гетероциклических фрагментов. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных ее положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов, находящихся в различных конформациях.
Среди соединений индольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов, что, несомненно, стимулирует исследования, направленные на синтез недоступных ранее функционально замещенных индолов, которые, в свою очередь, могут быть использованы для создания новых индолсодержащих анне-лированных гетероциклов. В этом плане непреходящий интерес вызывают оксопроизводные индола, такие как индоксил (индолинон-3) и оксиндол (ин-долинон-2), структуры которых обеспечивают возможность синтеза многочисленных производных индольного ряда, в том числе три-, тетра- и пентаге-тероциклических систем. Поэтому исследования свойств и превращений 2 и 3-оксопроизводных индола, направленные на создание новых методов синтеза конденсированных индолсодержащих систем являются актуальными.
10 Цель исследования
Основная цель исследования состояла в создании новых удобных методов синтеза разнообразных функционально замещенных индолов на основе его 2- и 3-оксопроизводных и использовании их для построения конденсированных индолсодержащих систем, изучении их строения, химических и биологических свойств.
Исходная методология, которая применена для выполнения поставленной задачи, формулируется следующим образом:
а) Разработка методов синтеза производных индола, содержащих в своем со
ставе енаминовые фрагменты.
б) Трансформация полученных енаминов и синтез разнообразных индолсо
держащих гетероциклов.
в) Построение на их основе новых полигетероциклов, включающих аннели-
рованный индольный фрагмент.
г) Изучение химических свойств синтезированных гетероциклических со
единений.
Задачи исследования
В конкретные задачи данной работы входило изучение возможности введения новых заместителей по положениям 2 и 3 молекулы N-ацетил-индоксила с использованием этих введенных функций для дальнейших превращений.
1. Использование активного метиленового звена N-ацетилиндоксила для взаимодействия с такими электрофильными реагентами, как ацетали амидов, с целью получения замещенных 2-аминометилениндолинонов-З, наличие в которых opmo-расположенных функциональных групп позволило бы осуществить как синтез новых 2,3-дизамещенных индолов, так и ряд новых гетероциклизаций.
2. Изучение свойств енаминокетонов - реакций переаминирования,
*
гидролиза, алкилирования и ацилироваиния с выходом к недоступным или мало доступным другими методами производным индола, содержащим ена-миновые ( и структурно подобные) фрагменты.
Исследование реакций енаминокетонов и альдегидов с соединениями, имеющими активное метиленовое звено. Синтез производных пирроло[1,2-а]индола и изучение свойств и превращений этих соединений.
Исследование конденсаций ариламинов по карбонильной группе индолинона-3, использование получаемых в этих реакциях 3-ариламиноиндо-лов (являющихся «енаминоподобными соединениниями») для синтеза новых индольных производных. Разработка на их основе подходов к получению новых индол Содержащих конденсированных систем, таких как индоло[3,2-Ь]-хинолины, пиридо[3,2-Ь]индолы (8-карболины), [1,4]диазепино[6,5-Ь]индо-лы, хиноксалины и др.
Изучение свойств и превращений синтезированных гетероциклов с выходом к новым производным этих гетероциклов, а также изучение их трансформаций в другие гетероциклы, такие как пирроло[1,2-а]индолы, пи-римидо[5,4-Ь]индолы и индоло[2,3-г][1,7]нафтиридины.
Разработка универсального метода синтеза диендиаминов —2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, а также аналогичных соединений в рядах пиррола и тиофена на основе соответствующих дициано-винильных производных.
Исходным пунктом исследования, проведенного в настоящей работе с замещенными оксиндолами, явилась разработка усовершенствованного метода синтеза известного противовоспалительного препарата диклофенака натрия и подробное исследование свойств, превращений и гетероциклизаций ключевого полупродукта его синтеза- 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола. 1. Изучение реакций 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола с электрофильными реагентами - лактимными эфирами и амидацеталями, переаминирование 3-
12 енаминового фрагмента и активация 2-амидной функции в 3-амино-метилениндолинонах-2. 2. Синтез ряда новых тетрагетероциклических систем, включающих в свою структуру конденсированный индольный фрагмент.
Научная новизна
Впервые в реакции с ацеталями амидов введены такие гетероциклические СН-активные соединения как N-ацетилиндоксил, пирролин-2-он-4 и тиофенон-4. Найдены оптимальные условия синтеза соответствующих ена-минокетонов и изучены их свойства, а именно реакции переаминирования, гидролиза, алкилирования, ацилирования, реакции с СН-кислотами с выходом к недоступным или мало доступным другими способами соединениям.
Обнаружено неизвестное ранее не каталитическое присоединение аминов к нитрильной группе дициановинильных производных индола, пиррола и тиофена, имеющих "кислую" гидроксигруппу в гетероароматическом цикле и установлен общий характер такого присоединения. В результате этой новой реакции получена большая группа соответствующих диендиаминов — 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, 2-метил-З-этоксикарбо-нил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)пирролин-2-она-4/и 2-метил-З-этоксикарбонил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)тиофенона-4.
Обнаружена новая реакция - конденсация амидацеталей по метальной группе N-ацетильного заместителя 2-аминометилениндолинона-З с последующей циклизацией промежуточных бис-енаминов (1-/?-диметиламиноак-рилоил-2-аминометилениндолинов-З) в новые 2-диалкиламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индолы, которые оказались удобными объектами для осуществления дальнейшего аннелирования и, на основе которых, получен первый представитель новой гетероциклической системы — пиридо-[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола.
Замещенные 3-ариламиноиндолы впервые использованы как циклические енамины для создания оригинальных методов синтеза недоступных ранее производных ряда гетероциклических систем - индоло[3,2-Ь]хинолина, пиридо[3,2-Ь]индола (5-карболина), [1,4]диазепино[6,5-Ь]индола, хиноксали-на и представителя новой гетероциклической системы -пирано[3',4':5,6]-пиридо[3,2-Ь]индола.
Установлено, что кетоны способны присоединяться по четвертому положению 1,2-дигидро-8-карболина с образованием 1,4-дигидро-8-карбо-линов.
Обнаружено превращение 2-арилимино-1-(4-нитрофенил)-3-циано-5-карболинов в 2-диарилимино-3-циано-5-карболины.
Найдены не [известные ранее рециклизации производных 5-карболина под воздействием аммиака в пирроло[1,2-а]индолы и [1,4]диазепино[6,5-Ь]-индол-4-оксидов под воздействием треххлористого фосфора - в пирими-до[4,5-Ь]индолы.
На основе З-амино-5-карболинов синтезированы производные
индоло[2,3-г][1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты, являющиеся
представителями новой гетероциклической системы и гетероаналогами антимикробных хинолонкарбоновых кислот.
Разработан новый оригинальный метод синтеза известного противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Разработан-лабораторный регламент получения натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты. Утверждены ФСП на субстанцию натрия диклофенака- натрия [2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]ацетата и на его лекарственную форму — таблетки натрия диклофенака 0.025 г, покрытые оболочкой.
Подробно исследованы свойства, превращения и гетероциклизации ключевого полупродукта синтеза натрия диклофенака — 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола: синтезированы диендиамины - 3-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинона-2, являющиеся изомерами диендиаминов ряда индолинона-3, получены новые производные пиридо[2,3-Ь]индола (а-
14 карболина) и на их основе осуществлен синтез производных новой гетеро-циклической системы - пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индола. Научная и практическая значимость
" <а
Осуществлены новые синтезы большой группы ранее не/известных производных индола, пиррола и тиофена, содержащих енаминовые и структурно подобные фрагменты. На их основе разработаны новые методы синтеза конденсированных индол содержащих систем - пирроло[1,2-а]индолов, индолов ,2-Ь]хинолинов, пиридо[3,2-Ь]индолов (5-карболинов), [1,4]диазепино-[6,5-Ь]индолов, хиноксалинов, пиримидо[4,5-Ь]индолов, пиридо[2,3-Ь]индо-лов (а-карболинов), а также новых гетероциклических систем - пиридо-[3\2':4,5]пирроло[1,2-а]индолов, пирано[3',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индолов, ин-доло[2,3-і][1,7]нафтиридинов и пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индолов.
Среди диендиаминов индолинона-3 - 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3 - обнаружен ряд веществ, обладающих высокой антигипертензивной активностью. Показано, что диендиамины индольного ряда оказались эффективными донорами оксида азота - ключевого регулятора метаболизма в организме млекопитающих.
Завершено исследование по разработке нового оригинального метода синтеза противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Синтез субстанции этого препарата был внедрен в производство на Новокузнецком химико-фармацевтическом заводе - сейчас ОАО "Органика".
Установлено, что большая группа синтезированных соединений обладает выраженной биологической активностью: енаминоиндолиноны-3, содержащие гидроксиалкиламинные фрагменты проявили противовирусную активность в опытах in vitro; противовирусной и противоопухолевой актив-
ур/
ность .обладают некоторые производные 5-карболина и индоло[3,2-Ь]хино-лина;' кардиотоническая активность обнаружена у 2-аминометиленпроиз-водных 3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола; 1-(2,6-дихлор)фениленами-
15 ноиндолиноны-2 угнетают ЦНС животных, проявляя седативные, противосу-дорожные, антигипоксические и анальгетические свойства.
Таким образом, полученные результаты настоящего исследования можно трактовать как создание нового направления синтеза индолсодержащих соединений и, в первую очередь, аннелированных гетероциклов на основе производных индоксила и оксиндола.
