Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные синтетические подходы к созданию Аг-С, Ar-О и Ar-N связей 13
Глава 2 Влияние орт о-глмещенпп арильных фрагментов на закономерности реакций восстановительного сочетания с участием арильных производных висмута и свинца 56
Глава 3 Изучение влияния заторможенного псевдовращения в координационной сфере висмута и сурьмы на реакционную способность висмут- и сурьмаорганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования 97
Глава 4 Биологическая активность некоторых производных кумарина и их изоструктурных аналогов 117
Глава 5 Синтез природных флавоноидов и их аналогов с применением реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс- сочетания 130
Глава 6 Экспериментальная часть 194
Выводы 284
Литература
- Современные синтетические подходы к созданию Аг-С, Ar-О и Ar-N связей
- Влияние орт о-глмещенпп арильных фрагментов на закономерности реакций восстановительного сочетания с участием арильных производных висмута и свинца
- Изучение влияния заторможенного псевдовращения в координационной сфере висмута и сурьмы на реакционную способность висмут- и сурьмаорганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования
- Биологическая активность некоторых производных кумарина и их изоструктурных аналогов
Введение к работе
Введение
Настоящая работа посвящена синтезу различных типов флавоноидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений обладающих противоопухолевой активностью.
Актуальность этого направления обусловлена рядом причин. В 2003 г Ж.-П. Фине и В. Пейро1 были получены первые два представителя 4-арилкумаринов, проявляющих высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека, сопоставимую с таковой для таксола, таксотера и комбретастатина -одними из самых эффективных противоопухолевых агентов, применяемых в современной медицине.2' 3 Тремя годами позже, этими же исследователями установлено, что новые кумариновые агенты обладают схожим с таксолом и комбретастатином механизмом противоопухолевого действия. При этом обращает1 на себя внимание несравненно большая синтетическая доступность 4-арилкумаринов по сравнению с производными таксола, завоевавшими в последние полтора десятилетия значительный сегмент фармацевтического рынка. Так, один из методов получения таксола, реализованный К.К. Николау, предполагает проведение порядка сорока стадий синтеза!!!
Изоструктурные аналоги 4-арилкумаринов - природные 3-арилкумарины и изофлавоноиы обладают более скромной противоопухолевой активностью, но проявляют свойства чрезвычайно эффективных антиоксидантові"
Выделенные за последние 6-8 лет из природных источников более сложные молекулы, содержащие кумариновый скелет - бензопирано-, бензофурано- и индолокумарины, проявляют широкий спектр интересных биологических свойств, включающий высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам, обладающим множественной лекарственной устойчивостью,8"10
II 12
антивирусные свойства, в том числе анти-ВИЧ активность, ' а также способность обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу. Последнее свойство важно для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера.13'14
Введение
На основании этих данных в качестве объектов, способных проявлять противоопухолевые свойства, нами выбраны несколько типов молекул содержащих кумариновый скелет: 4-гетерилкумарины, 4-аминокумарины, 3-арилкумарины, а также тетрациклические [4,3-с] бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины. Синтез этих производных предполагает модификацию положений «3» и «4» кумаринового скелета.
Нами показано, что для введения гетерильных и амииных заместителей в положение «4» кумаринового скелета эффективными оказались каталитические реакции Сузуки - Мияура, каталитическое аминирование, а также реакции присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и гетерилбороновыми кислотами и различными аминами соответственно.
С другой стороны, функционал из ация положения «З» кумаринового скелета оказалась более сложной задачей. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в металлокомплексном катализе за последние 20 лет, каталитические методологии пока не способны стать инструментом органической химии, применяемым для решения всех существующих синтетических задач. Поэтому для арилирования в положение «3» 4-гидроксикумаринов нами использована методология, предполагающая применение висмут- и свинецорганических реагентов.
, Реакции образования связей Ar-С и Ar-Гетероатом с участием арильпых производных непереходных элементов сформировались в отдельное направление в пост-Ульмановской химии в 80-х годах двадцатого века. В 1980 г Нобелевским Лауреатом Д.Х.Р. Бартоном были открыты реакции С-арилирования фенолов и енолизующихся субстратов с применением висмуторганических соединений в присутствии органических оснований. * Тремя годами позже на кафедре органической химии Горьковского (Нижегородского) государственного университета проф. В.А. Додоновым были обнаружены реакции N- и О-арилирования алифатических и ароматических аминов, а также спиртов и фенолов диацилатами триарилвисмута в присутствии каталитических количеств солей
1 (\ 17
меди. ' Эта реакция впоследствии получила название конденсации Бартона —
Додонова.
Введение
Позднее в развитии этой области органического синтеза значительный вклад внесли ученики Д. Бартона - Ж.-П. Фине (Франция), Д.Т. Пинхе (Австралия), Д.М.Х. Доннелли (Ирландия), ученик В.А. Додонова - А.В. Гущин (Россия), а в начале нашего века Д.М.Т. Чан и П. Лам (США).
К настоящему времени в реакциях арилирования используют производные более чем десяти непереходных элементов (Bi, РЬ, В, I, S, Se, Те, Sb, Р, ТІ, Si и Sn), однако их способность выступать в качестве агентов в реакциях С-, О-, N-, S- и Se-арилирования зависит от многих факторов, определяющих механизм этих трансформаций. Все эти процессы объединены общим термином «Реакции восстановительного сочетания» (Reductive Coupling Reactions) или «Реакции сочетания с участием гетероатомных производных» (Ligand Coupling with Heteroatomic Compounds).19
Принимая во внимание, что самые разнообразные арильные фрагменты присутствуют в скелете огромного количества природных соединений, находящих применение в фармакологии, медицине, сельском хозяйстве и в парфюмерной промышленности, и что полиароматические соединения могут обладать уникальными физическими характеристиками, такими как проводимость, полупроводимость, диэлектрические, люминесцентные и оптические свойства, разработка новых методологий реакций арилирования с применением концепции восстановительного сочетания представляет значительный фундаментальный и практический интерес.
Несмотря на то, что реакции сочетания с участием гетероатомных производных имеют 20-летнюю историю, их применение для синтеза сложных природных соединений потребовало проведения глубоких и систематических исследований закономерностей этих процессов. Поэтому в первой части работы, выполненной в сотрудничестве кафедры органической химии Нижегородского университета с лабораторией проф. Ж.-П. Фине (Франция) было детально изучено влияние стерических и электронных факторов, а также заторможенного псевдовращения в координационных сферах атомов висмута и свинца на эффективность и селективность процессов арилирования. Был изучен вопрос, вызывавший серьезные дискуссии в 80-х годах двадцатого века, является ли
Введение
образование продуктов арилирования следствием радикального или согласованного сочетания в координационной сфере гетероатома.
Проведенные систематические исследования механизмов и закономерностей реакций восстановительного сочетания, а также изучение влияния орто-заместителей в ароматических фрагментах арилирующих агентов на селективность арилирования позволили предложить эффективные арилирующие системы для функционализации 4-гидроксикумаринов в положение «З» кумаринового скелета. Были созданы новые полифункциональные висмут- и свинецорганические реагенты, содержащие одновременно два реакционных центра в ароматической группе элементорганического производного: один в ипсо-, а второй в орто-положении по отношению к непереходному элементу. Предложенные реагенты позволили синтезировать бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины с применением методологий, предполагающих проведение 3-4 one-pot стадий синтеза:
получение in situ висмут- или свинецорганического реагента;
арилирование органического субстрата (участие первого реакционного центра);
стадия аннелирования, проходящая благодаря трансформации функциональной группы, находящейся в opwo-положении внедренного в положение «З» кумаринового скелета ароматического фрагмента (участие второго реакционного центра).
Следует отметить, что несколько из полученных нами производных кумарина демонстрируют хорошую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам.
Таким образом, основные цели работы включают следующие аспекты:
- Поиск наиболее эффективных методологий арилирования с применением
арильных производных висмута и свинца.
- Применение реакций арилирования с участием висмут и свинецорганических
реагентов, каталитических реакций кросс-сочетания в синтезе новых
флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.
Следующие основные результаты работы составляют ее научную и практическую ценность.
Введение
Для изучения механизмов реакций восстановительного сочетания предложена внутримолекулярная радикальная ловушка нового поколения -триацетат 2-(3,3-дифенилпропен-2-илокси)фенилсвинца. Результаты, полученные при изучение реакционной способности этого свинецорганического реагента, исключают возможность протекания реакций С- и N-арилирования с участием арильных триацетатов свинца по механизму радикального сочетания.
Синтезирован ряд новых оптически активных производных Bi(V). Получен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических производных.
Показано, что орто-заместителп в ароматических фрагментах висмуторганических арилирующих агентах оказывают значительное влияние на эффективность и селективность процессов С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов, фенолов и аминов.
Впервые показано, что арильные производные Bi(V) являются эффективными реагентами в реакциях арилирования для переноса на органический субстрат сильно-электроно-донорных ароматических фрагментов. При использовании в качестве арилирующих агентов диацетатов и дихлоридов трис(полиметоксиарил)висмута продукты С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов и аминов были выделены с высокими выходами.
Созданы новые полифункциональные арилирующие агенты, содержащие в о/7Ш0-положении арилыюго фрагмента висхмут- и свинецорганического реагента легко функционализируемые хлор(или бром)метильныс, азидометильные, метоксиметоксиметильные и метоксикарбонильные фрагменты. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3-ар ил замещенных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов с применением каскадных методологий (3-4 one-pot стадий синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими -высокими выходами.
Синтезирован ряд новых 4-гстсрилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки - Мияура между 4-трифторметилсульфонатами
Введение
кумаринов и соответствующими гетерилбороновыми кислотами. Все 4-гетерилкумарины были выделены с высокими - количественными выходами.
Синтезирован ряд новых 4-аминокумариновкумаринов по реакциям каталитического аминирования или присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами. Все 4-аминокумарины получены с высокими - количественными выходами.
Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидиых производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.
В результате проведенных исследований синтезировано более 180 новых органических и элементорганических производных. Для идентификации полученных соединений использован арсенал современных физико-химических методов, включающий УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопию, масс-спектрометрию, метод РСА.
По результатам диссертационной работы опубликовано 20 статей и 14 тезисов докладов. Материалы диссертации докладывались на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 .г), международной конференции «Новые подходы в координационной и металлоорганической химии. Взгляд из 21 века» (Нижний Новгород, 2002 г), международном симпозиуме -мемориале М. Вольпина «Современные тенденции в металлоорганической и каталитической химии» (Москва, 2003 г), XVII Д.И. Менделеевском конгрессе (Казань, 2003 г), международном конгрессе «Третья Марсельская конференция по органической химии (RCOM 3)» (Марсель, Франция, 2004 г), международной конференции «Современные тенденции в металлоорганической и полимерной химии» (Москва, 2004 г), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов ХАГ-2006» (Харьков, Украина, 2006 г), а также на 15-th European Symposium on Organic Chemistry (Дублин, Ирландия, 2007 г).
Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке грантов КЦФЕ PD02-1.3-443 (2002-2004 гг), РФФИ № 02-03-33021 (2002-2004гг), РФФИ №
Введение
06-03-32772 (2006-2008 гг), INTAS YSF 2002-122 (2003г), INTAS № 03-514915 (2004-2006 гг), ФЦП (2007-3-1.3-22-01-584), стипендии PECO-NEI (1997-1998 гг) для постдокторской стажировки от правительства Республики Франция (Ministere Francais de I'Education Nationale, de Enseignement Superieur et de la Recherche) и контракта с национальным центром научных исследований Франции (2000 г) (Charge de Recherche Associe au CNRS).
Диссертация изложена на 326 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы. Она содержит 29 таблиц, 53 рисунка, 71 схем. Библиографический список насчитывает 419 наименования.
Современные синтетические подходы к созданию Аг-С, Ar-О и Ar-N связей
В классическом варианте реакция Ульмана была открыта в 1901 г и представляет собой конденсацию арилгалогенидов под действием порошка меди или медной бронзы, приводящая к образованию диарилов (уравнение I)1: Ульман С х. f x Ri R2 R, R2 X = Hal Двумя годами позднее в 1903 г была открыта конденсация Ульмана -синтез диариловых эфиров, аминов и тиоэфиров по реакции арилгалогенидов с фенолами, анилинами и тиофснолами в присутствии меди (уравнение 2) : Ульман г—% Ri R2 Rl If л X = Hal Y=NH, О, S В 1906 г Голдберг модифицировала конденсацию Ульмана, применив ее для функционализации амидов (конденсация Ульмана-Голдберг) по реакции амида с арилгалогенидом в условиях медного катализа (уравнение 3): — Н Голдберг fVx+ R-N " f\J \_р_ - \ , /"-",. ., 3) R1 О R, М «1 О X = Hal Эти три реакции явились настоящим прорывом в органическом синтезе и предвестниками современного металлокомплексного катализа. В классическом варианте реакции Ульмана смесь двух эквивалентов арилгалогенида и одного эквивалента медного порошка нагревают при высоких температурах (200-240 С), что приводит к образованию биарила и галогенида меди. Этим реакциям посвящен ряд обзоров, регулярно публикуемых с середины шестидесятых годов прошлого века.2 "28 Наибольший прогресс в этой области был достигнут во второй половине прошлого века29. Так было показано, что использование ДМФА позволяет значительно снизить температуру реакции и использовать меньшие количества меди. Применение активированной меди, полученной восстановлением Cul металлическим калием, позволяет проводить синтезы при 85 С и в значительной степени повысить выходы целевых продуктов. Так как данные реакции являются гетерогенными процессами, скорость реакций увеличивается при ультразвуковой активации.
Следует отметить, что электроноакцепторные группы (нитро, сложно-эфирные), особенно, находящиеся в о/?шо-положении, оказывают активирующий эффект на реакцию Ульмана. С другой стороны, присутствие донорных заместителей, а также наличие объемных фрагментов в оршо-положении, в значительной степени затрудняют реакцию образования С-С связи.
Классические реакции Ульмана применимы, в большинстве случаев, только для синтезов симметричных диарилов. Получение несимметричных производных требует скрупулезного подбора соотношений реагентов, а таюке оптимизации температуры процесса . Последний факт имеет огромное значение, так как выше и ниже оптимальной температуры кросс-сочетание становится менее предпочтительным по сравнению с гсшо-сочетанием .
Таким образом, вышеуказанные ограничения, наряду с жесткими условиями проведения синтеза ( 200-240 С), использованием сильных оснований и стехиометрических количеств меди или солей меди, небольшим диапазоном функционально-замещенных субстратов способных вступать в эти реакции, низкими скоростями реакций, и, как правило, невысокими выходами целевых продуктов являлись серьезными недостатками, значительно сужающими область применения этих реакций. Для частичного решения вышеуказанных проблем химикам потребовалось почти сто лет. Тем не менее, даже спустя столетие после открытия, изучение реакций арилирования остается актуальным направлением органического синтеза. Для образования связей Аг-Гетероатом наиболее часто в современной химии применяют два подхода (схема 2): Направление А: реакции, катализируемые комплексами палладия с участием мягких металл-не-содержащих нуклеофилов,18 59 67 открытые С.Л. Бухвальдом68 и Д.Ф. Хартвигом69 независимо друг от друга в 1995 г а также получение связей Аг-Гетероатом с использованием медного катализа или пост-Ульмановская химия, открытая в самом конце двадцатого - начале двадцать первого столетий. В развитие пост-Ульмановской химии большой вклад внесли несколько зарубежных и отечественных лабораторий (С.Л. Бухвальд, Д.Ф. Хартвиг, И.П. Белецкая).
Следует отметить, что каталитические и стехиометрические методы образования связей Ar-C(sp или sp) и Аг-Гетероатом удачно дополняют друг друга. Например, существует достаточно много типов субстратов, не поддающихся эффективному арилированию в условиях металлокомплексного катализа. К таким исходным соединениям следует отнести, например, 4-гидроксикумарины, которые к настоящему времени не удалось проарилировать в положение «3» кумаринонового скелета с применением каталитических подходов.
Эта область арилирования чрезвычайно важна для химии природных соединений и медицинской органической химии. " Применение каталитических подходов для решения этой проблемы сопряжено с созданием новых, более сложных и дорогих лигандов, скрупулезным и, как правило, эмпирическом подбором условий проведения синтеза, что, в конечном итоге, далеко не всегда приводит к желаемым результатам. В этой области реакции восстановительного сочетания могут явиться удобной альтернативой каталитическим методам. Кроме того, в случае синтеза одних и тех же продуктов С-арилирования, реакции восстановительного сочетания с участием арильных гетероатомных производных позволяют осуществить прямую активацию С-Н связи19 51"57 и в отличие от родственных им каталитических реакций Сузуки - Мияура, Стилле, Негиши, Хияма и др. не требуют применения комплексов переходных элементов, а также дорогостоящих лигандов и галоген- или псевдо-галоген-содержащих субстратов, что является существенным преимуществом первого подхода.
В связи с этим, особое значение имеет разработка новых стратегий и методик арилирования в тех синтетических областях, в которых каталитические подходы не так эффективны. К таким направлениям следует отнести создание арилирующих агентов, содержащих одновременно два или несколько реакционных центров или функциональных групп, чувствительных как к медьорганическим, так и к палладий- или никельсодержащим катализаторам. Моделью таких реагентов могут служить производные непереходных металлов, содержащих одновременно два электрофильных центра: первый классический «Ульмановский» реакционный центр непосредственно связанный с гетероатомом (гшео-положение), а в качестве второго - атом галогена, азидную или другие группы, чувствительные к катализаторам на основе переходных металлов, в боковой цепи ароматического фрагмента, например, в ортоположении. Такие реагенты восстановительного сочетания способны позволить получать различные типы гетероциклических производных с применением каскадных синтетических методологий, что привлекательно не только с практической и препаративной, но и с эстетической точек зрения.
Реакции сочетания с участием арильных производных непереходных элементов нашли широкое применение для создания связей Ar-С и Аг-Гетероаом, что отражено в ряде обзоров и монографий.18 19 51"58 72 73 Среди этих гетероатомных соединений наиболее часто применяют производные висмута (С-, N- и О-арилирование),18,19 49"52 72 73 свинца (С- и N-арилирование),18,19 53"57 73 йода (С-, О-, N-, S- и Se-арилирование), а также арилборные кислоты (О-, N- и S-арилирование). Арильные соединения серы, фосфора, сурьмы, селена, теллура и таллия в результате реакций восстановительного сочетания могут приводить к симметричным, а в случае с серой и к несимметричным биарилам.19 И, наконец, производные кремния и олова могут выступать в качестве N-арилирующих агентов в присутствии каталитических количеств солей Cu(II).73
Несмотря на то, что реакции арилирования являются наиболее общими для всех этих элементорганических производных, возможен перенос и других органических фрагментов, например, алкенильных,54 76 79 алкинильных80"82, перфторалкильных " , а также 3-оксоалкильных и 2-оксоалкильных " групп.
Влияние орт о-глмещенпп арильных фрагментов на закономерности реакций восстановительного сочетания с участием арильных производных висмута и свинца
Знание механизмов реакций позволяет эффективно управлять «судьбами» химических процессов, а, именно, их скоростями, селективностью и реакционными маршрутами, что в конечном итоге может позволить в значительной степени повысить и выходы целевых продуктов. Приведенные в литературном введении данные (раздел 1.2.5.) свидетельствуют о противоречивости подходов, применяемых для описания механизмов реакций С-, О- и N-арилирования с участием арильных производных свинца и висмута. Действительно, используемые классические методы для фиксации коротко-живущих промежуточных реакционных аддуктов оказываются не достаточно эффективными для установления их природы. Однако прогресс, достигнутый в области изучения коротко-живущих частиц в последние пять лет позволяет в значительной степени повысить эффективность радикальных ловушек (см. раздел 1.2.5.). Например, недостаточно высокие константы скоростей циклизации для внутримолекулярных ловушек типа 21, применяемых Пинхе145 и Фине146 для фиксации радикальных интермедиатов в реакциях арилирования с участием производных висмута и свинца, можно увеличить путем модификации структуры радикального зонда. 155 163
Обоснование выбора в качестве радикальной ловушки производного (34). С одной стороны производное 34 содержит в своем составе 2-аллилоксифенильный фрагмент, характерный для классических внутримолекулярных радикальных зондов. С другой стороны, активным центром этой ловушки является 1.1-дифенилэтиленовый фрагмент. Следует напомнить, что 1.1-дифенилэтилсн является эффективной спиновой ловушкой сам по себе . Действительно, в группах Ньюкомба и Озаки показаны несколько примеров по использованию внутримолекулярных ловушек, содержащих гем дифенилэтиленовую группу в для фиксации а-этоксикарбоксильных и а цианильных радикалов,166 азотцентрироваиных радикалов,167 а также для обнаружения электрохимически-генерируемых ацильных радикалов. На основании кинетических данных, приведенных в таблице 1 можно предположить, что присутствие в аллилокси-фрагменте 34 двух стабилизирующих радикал фенильных групп, значительно увеличит эффективность предлагаемой нами ловушки по сравнению с незамещенными ловушками (Kvv цикл 109 с"1) применяемыми Пинхе145 и Фине146 для изучения механизмов реакций арилирования с участием висмут- и свинецорганических реагентов. Синтез производного (34). Синтез арильного триацетата свинца 34 проводили в несколько стадий (схема 29). На первом этапе было получено производное замещенного этилакрилата 35 с выходом 77% по реакции Хорнера-Эммонса170 исходя из дифенилкетона и триэтилфосфоноацетата. Его восстановление диизобутилаллюминий гидридом (DIBAL-H) с последующим нуклеофильным замещением привело к образованию 3,3-Дифенилпропенил-2 хлорида 37 практически с количественным выходом. Реакция полученного аллилхлорида 37 с 2-бромфеноксидом натрия в ТГФ в присутствии йодида натрия (10%) привела к эфиру 38 с выходом 89%. Для получения арилборной кислоты 39, проводили реакцию фепилаллилового эфира с BuLi при -78 С, с последующим добавлением к образовавшемуся литийорганическому производному триизопропил бората. Невысокий выход арилборной кислоты 39 (36%) может быть объяснен возможной конкурирующей циклизацией ариллитиевого интермедиата по аналогии со схемой 26. И, наконец, арильный триацетат свинца 34 был получен в соответствии методикой предложенной Пинхе , предполагающей проведение реакции трансметаллирования между арилбориыми кислотами и тетраацетатом свинца в присутствии каталитических количеств диацетата ртути.
Вклады радикального и гетеролитического направлений в реакциях восстановительного сочетания с участием производного 34 предполагалось определять по соотношению выходов продуктов согласованного сочетания и радикальной циклизации (схема 30). 41
Для тестирования реакционной способности свинецорганического производного 34 в реакциях С-арилирования выбраны четыре субстрата: 0-оксоэфир 44, (3-нитроэфир 46, нафтол-2 48 и стерически затрудненный 3,5-ди-трет-бутилфенол 50 (рис. 3). Во всех случаях субстраты реагировали с 1.1 экв. реагента 34 в присутствии 3.3 экв. пиридина в безводном хлороформе при 45 С.
С-арилирование двух эфиров - этил 2-оксоциклогексанкарбоксилата 44 и этил 2-нитропропионата 46 с применением арильного триацетата свинца 34 привело к получению «традиционных» продуктов арилирования 45 и 47 с высокими выходами (рис. 3). Следует отметить, что в обоих случаях в продуктах реакции не было обнаружено циклических производных типа 42 и 43. Аналогично, в реакции с Р-нафтолом 48, был выделен с высоким выходом линейный продукт арилирования 49 (91%), наряду с небольшим количеством непрореагировавшего исходного субстрата (7%) (рис. 3). С другой стороны, реакция со стерически затрудненным фенолом 50 приводит к продукту моно-арилирования 51 с хорошим выходом (47%) и к небольшому количеству его диарилированного аналога 52 (5%). Следует отметить, для всех проведенных реакций был получен корректный массовый баланс (рис. 3), однако, ни в одном из четырех случаях не было обнаружено продуктов циклизации 42 и 43 (схема 30). Этот факт свидетельствует о том, что образования арильного радикала в этих реакция не происходит.
Следует отметить, что подобная неоднозначность, связанная с пределами применимости метода исследования характерна, практически, для всех способов определения механизмов химических реакций. В подобной неоднозначности заключаются недостатки любых методов применяемых для этих целей и, одновременно, шарм химии механизмов. Тем не менее, литературные данные по константам скоростей радикальной циклизации, приведенные в таблице 1, дают нам основания предполагать, что константа скорости циклизации для 2-(3 3 -дифенилпропен-2-илокси)фенильного радикала, способного образовываться из свинецорганического реагента 34 будет не меньше 1010 с"1. Это допущение, с нашей точки зрения, значительно снижает вероятность протекания реакций восстановительного с участием свинецорганических арилирующих агентов по радикальному механизму.
Синтез радикального зонда 34 предполагает проведение стадии трансметаллирования с участием арилборной кислоты 39. Эта арилборная кислота может оказаться удачной радикальной ловушкой для изучения механизмов различных реакций, протекающих с участием арилборных кислот (каталитические реакции Сузуки33"36 или реакции О-, N- и S-арилирования73"75). Более того, предложенное нами новое поколение внутримолекулярных радикальных ловушек может применяться не только для изучения механизмов реакций арилирования, но и механизмов других типов реакций, протекающих через стадию образования радикалов.
Влияние opmo-замещения в арильных фрагментах висмуторганических производных на реакции восстановительного сочетания до настоящего времени не изучено (см. раздел 1.2.4.). Арилирующие агенты, содержащие функциональную группу в орто-положении арилыгого фрагмента могут позволить синтезировать полициклические соединения, например, на основе 4-гидроксикумаринов с использованием последовательности реакций: арилирование - аннелирование с участием орто-заместителя. В связи с этим, нами изучена арилирующая способность модельных диацетатов 66-68 и дихлоридов 70-73 триарилвисмута, имеющих одну или две метальные группы в орто-положениях ароматических фрагментов в реакциях С-, N- и О-арилирования.
Изучение влияния заторможенного псевдовращения в координационной сфере висмута и сурьмы на реакционную способность висмут- и сурьмаорганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования
При использовании в качестве арилирующих агентов висмуторганических производных, в подавляющем большинстве случаев, применяют триарильные соединения висмута Ar3BiX2.18 19 51 52 73 Существенный недостаток этих реагентов заключается в том, что в реакции арилирования принимает участие только одна из трех групп, находящихся в составе висмуторганического производного. Одним из способов «экономии» двух лигандов является использование «мостиковых» висмуторганических производных. Следует отметить, что в литературе практически отсутствуют данные по арилирующей способности мостиковых производных непереходных элементов (см. раздел 1.2.4.). Бифенилил-2,2 -фенилвисмут 139 синтезирован с применением модифицированного метода Виттига и Хелвинкеля (схема 41). На полученный исходя из бифенила 137 и предварительно перекристаллизованный TMEDA-аддукт 2,2 -дилитийбифенила 138 (TMEDA = ДЛ Л Л -тетраметилэтилендиамина)224 действовали дийодидомфенилвисмута, что приводило к мостиковому производному Bi(III) 139 с выходом 57% (схема 41). Окисление последнего перборатом натрия в уксусной кислоте завершается образованием диацетата 140 с выходом 69%.
Реакции С-фенилирования с участием мостикового реагента 140 с различными органическими нуклеофилами проводили в ТГФ, используя TMG в качестве основания (табл. 8). В качестве субстратов для тестирования арилирующей способности производного 140 в реакциях С-арилирования выбрали нафтол-2 48, 3,5-ди-/и/ /и-бутилфенол 50, этил 2-оксоциклогексанкарбоксилат 44, ацетилацетон 90, р-нитроэфир 46, метокситетралон 141 и замещенный циклогексанон 144 .
Показано, что в реакциях со всеми субстратами (фенолами 48 и 50, Р-дикарбонильными производными 44 и 90, нитроалканом 46 и енолизующимися субстратами 141 и 144) мостиковое производное 140 является менее реакционно-способным фенилирующим агентом по сравнению с ациклическим диацетатом трифенилвисмута — РпзВі(ОАс)2 66. Меньшая реакционная способность проявляется в увеличении времени реакций для достижения одинаковых конверсии и/или более низких выходах целевых продуктов. Тем не менее, во всех случаях на субстрат переносилась только фенильная группа, при этом диацетат Bi(V) 100 позволяет эффективно арилировать стерически не затрудненные фенолы, Р-кетоэфиры, Р-дикетоны и Р-нитроэфиры.
Таким образом, заторможенное псевдовращение в координационной сфере непереходного элемента, вызванное введением в соединение пятичленного висмутсодержащего гетероцикла приводит к понижению арилирующей активности мостикового реагента по сравнению с Ph3Bi(OAc)2 66. При этом, реакционная способность реагента 140 аналогична таковой для триарильных производных висмута типа АГ3ВІХ2, содержащих в своем составе арильные фрагменты с одной opwo-метильной группой, обсуждаемых в разделе 2.2.2. Тем не менее, мостиковое висмуторганическое соединение 140 является эффективным С-фенилирующим агентом для ряда органических субстратов. Кроме того, в отличие от фенил-2,2 -дифениленйодониевых58, сульфониевых138 139 и селенониевых140, 141 солей, вступающих в реакции арилирования с различными нуклеофилами с образованием смеси продуктов сочетания (например, сочетание с переносом фенильной группы и дифенильного фрагмента, см. раздел 1.2.4.), мостиковое производное висмута 140 приводит специфично к продуктам гшсо-фенилирования.
Очевидно, что в случае сульфониевых и селенониевых солей, реакция проходит через стадию образования интермедиатов четырехкоординационных серы и селена, в которых три связи арил-гетероэлемент геометрически и энергетически близки, что существенно снижает селективность реакций сочетания.138"141 Это предположение доказано исследованиями с применением метода ЯМР.225 Таким образом, специфичность реакций с участием соединения 140 свидетельствует о том, что висмут в интермедиате 140А имеет искаженное тригонально-бипирамидальное, а не тетрагонально-пирамидальное окружение, с апикально расположенным дифениленовым фрагментом. При этом один из фенилов дифениленовой группы, образует экваториальную связь, а второй - аксиальную. В процессе сочетания, третья фенильная группа может занимать экваториальное положение, принимая конформацию идеальную для взаимодействия двух я-систем субстрата и фенильной группы (схема 42), что определяет селективное «сдваивание» субстрата только с фенильным фрагментом.
В случае реакций О-фенилирования были выбраны два субстрата 3,5-ди-трет. -бутилфенол 50 и 1,3-диол 99. Как и в случае с реакциями С-арилирования, производное 140 оказалась менее реакционно-способным по сравнению с диацетатом трифенилвисмута 66. Мостиковое висмуторганическое соединение 140 реагирует только с гликолем 99 приводя к моно-О-фенильному продукту 100 с хорошим выходом (таблица 9). С реакциях N-фенилирования с использованием реагента 140 хорошие выходы целевых продуктов были получены только когда реакции проводились при 50 С. Однако, несмотря на сниженную реакционную способность, реагент 140 способен арилировать даже трет-6утипамт\ 147, хотя и с невысоким выходом 18% (таблица 9). Следует также отметить, что в реакции 140 с первичным амином 145, образуется только к продукт MOHo-N-фенилирования 146, тогда как реакции этого субстрата с диацетатом трифенилвисмута 66 приводят к смеси моно- и ди-фенильных производных.226
Таким образом, «заключение» двух фенильных групп в трифенилвисмуте в циклическую систему, приводит к селективному переносу на субстрат единственной свободной фенилыюй группы как в реакциях С-фенилирования в присутствии органических оснований, так и в реакциях О- и N-фенилирования в условиях медного катализа. Более низкая реакционная способность мостикового производного 140 по сравнению с трифенильным аналогом может представлять интерес для селективного моно-С- и MOHO-N-фенилирования органических субстратов, способных приводить к смеси продуктов MOHO-, ди- и поли-фенилирования с участием диацетата трифенилвисмута. Применение реакций восстановительного сочетания для асимметрического арилирования енолизующихся субстратов и фенолов является практически не изученной областью органической химии (см. раздел 1.2.4.).
Биологическая активность некоторых производных кумарина и их изоструктурных аналогов
В 1936 г Вон Вердер впервые показал, что кумарины могут быть использованы как терапевтические агенты. Двадцатью годами позже, Бозе в 1956 г обобщил информацию о биологических свойствах природных кумаринов. В 1964 г Сван264 написал более полный обзор по биологическим и фармакологическим свойствам кумаринов, известных к тому времени, относящийся предпочтительно к активности соединений выделенных из природных источников. И, наконец, 80-х годов прошлого века в этой области опубликованы порядка двух десятков книг и обзоров, посвященных главным образом происхождению и биологической активности соединений кумаринового ряда -262 265-279
Показано, " что простые кумарины и их аналоги проявляют широкий спектр биологической активности, в котором особое место занимают антибактериальная и антивирусная активность, противоопухолевая активность, ингибирование ферментов, противовоспалительные свойства и антиоксидинтная активность. Кумарины могут выступать в качестве антикоагулянтов, а также действовать на центральную нервную систему.
В ряде работ было показано, что некоторые пирано- и фуранокумарины линейного строения потенциально могут применяться при лечении болезни Альцгеймера.13, 14 280 Болезнь Альцгеймера относится к нейродегенеративным заболеваниям, характеризующихся прогрессивной потерей умственных способностей. В соответствии с современными представлениями " патогенез этого заболевания, очевидно, связан с дефицитом функций ацетилхолиновьтх неиромедиаторов головного мозга, что нарушает перемещение потоков катионов калия, натрия и кальция через клеточные мембраны.
Одной из наиболее обещающих терапевтических стратегий в лечении этой болезни является активация функций ацетилхолиновых неиромедиаторов головного мозга путем использования ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), ответственного за метаболический гидролиз ацетилхолина. Гипотетически, ингибиторы AChE должны увеличить эффективность ацетилхолинового рецептора путем блокирования гидролиза ацетилхолина, делая последний более доступным в ацетилхолиновом синапсе. 280
В 2001 г корейскими учеными впервые показано , что ряд пирано- и фуранокумаринов (рис. 27), выделенных из корней Angelica gigas Nakai (Umbelliferae), являются эффективными ингибиторами AChE. Следует отметить, что это растение традиционно использовалось корейской фитотерапией под названием «Zam Dang Gui» для лечения анемии, а также применялось как седативное средство.
Среди выделенных из этого растения пирано- и фуранокумаринов 178-182, наиболее активным ингибитором AChE оказался декурсинол 178. Обращает на себя внимание тот факт, что все активные кумарины, представленные на рис. 27 имеют в своем составе либо гидроксильную, либо алкокси-группы. Их аналоги, выделенные из Angelica gigas Nakai, не содержащие этих групп в пирановых и фурановых фрагментах, а также не имеющих самих пирановых или фурановых циклов в скелете молекул (рис. 28), не ингибируют AChE.
Поэтому авторы40" сделали предположение, что кумариновый скелет, содержащий пирановые и фурановые фрагменты с гидроксильными или алкокси-группами, играет решающую роль для антиацетилхолинэстеразной активности.
Позднее их японскими коллегами это предположение было подтверждено13. Ими было показано, что анти-AChE активность проявляют не только линейные пирано-и фуранокумарины, образованные за счет объединения гетероциклического фрагмента с кумарином по С(6) и С(7) атомам кумаринового скелета, но и их «изогнутые» аналоги с пирановым фрагментом, присоединенным к атомам С(7) и С(8) .
И, наконец, в более поздней работе 2004 г этими же авторами1" получены несколько синтетических аналогов, выделенных из Angelica gigas Nakai кумаринов, обладающих более высокой активностью по сравнению с природным декурсинолом . Таким образом, предлагаемые нами производные типа А - С (схема 52) являющиеся изоструктурными аналогами соединений декурсинолового ряда, потенциально могут являться эффективными ингибиторами ацетилхолинэстеразы.
Показано, что ангулярный пиранокумарин, выделенный из растения Peucedanum praeruptorum Dunn избирательно ингибирует рост клеток HL-60 лейкемии человека (рис.31).287 Действительно, применение этого агента при не токсичной для организма человека концентрации 20 цг/mL в течении 72 часов приводит к замедлению роста опухолевых клеток данного типа на 90%.
В 1992 г обнаружено11, что один из пиранокумаринов, выделенных из растения семейства Calophyllum - (+) калонолид 191 (рис. 32) обладает мощной активностью против вируса имунодефицита человека типа 1 (ВИЧ 1) [информацию о других пирано- и фуранокумаринах, обладающих анти-ВИЧ активностью можно найти в статьях288 289]. Начиная с этого момента «химические компоненты», содержащиеся в растениях этого вида подверглись интенсивным исследованиям. Так в 2001 г обнаружено, что гетероциклсодержащие кумарины найденные в этих растениях обладают хорошими канцеро-превентивными свойствами. Двумя годами позже в 2003 г показано, что ряд пирано- и фуранокумаринов (рис. 32), выделенных из Calophyllum brasiliense наряду с антивирусной активностью проявляет высокую in vivo активность против рака кожи29 (например, производное 192, рис. 32), однако, механизм проявления его физиологических свойств остается не ясным.
И, наконец, два фуранокумарина (рис. 33), выделеных в 2004 г из Орорапах chironium (L.) Koch - растения произрастающего в западном Средиземноморье проявляют противоопухолевую активность.9 Следует отметить, что это растение, не употребляется в пищу животными, благодаря его высокотоксичным свойствам, однако издавна в Сардинии и на Сицилии оно применялось как «средство от всех болезней», правда, не всегда успешно.9
Показано, что фуранокумарины 193 и 194, вызывают гибель опухолевых клеток лейкемии Jurkat. Геракленин 193 может блокировать деление клеток на G2/M фазе клеточного цикла после 48 часов эксперимента. Очевидно, что это соединение не вызывает апоптоза сразу, а сначала нарушает клеточный цикл на стадии митоза или фрагментации ДНК по аналогии с таксолом и подофилотоксином соответственно.
