Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда . 12
1.1. Синтез 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда 12
1.2. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда с азотсодержащими мононуклеофильными реагентам 16
1.2.1. Реакции с аммиаком, алифатическими и алициклическими аминами 17
1.2.2. Реакции с ароматическими аминами 25
1.2.3. Реакции с эфирами аминокислот 28
1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с N, О, S-содержащими полинуклеофильными реагентами 30
1.3.1 Реакции с 1,2-бинуклеофильными реагентами 30
1.3.2 Реакции с 1,3-и 1,4-бинуклеофильными реагентами 35
1.4. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений, протекающие по метиленовому звену (СН-кислотность) 39
1.5. Биологическая активность 3-дикетонов и р-кетоэфиров алифатикоалициклического ряда и соединений, полученных на их основе ...45
Глава 2. Алкоксикарбонил(ацетил)замещениые циклогексанолоны в реакциях с N,0,S -содержащими нуклеофильными реагентами 48
2.1. Синтез алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов и их строение 48
2.2. Реакции алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с диаминами 62
2.2.1. Реакции с бензидином 63
2.2.2. Реакции с алифатическими полиметилендиаминами 70
2.2.3. Реакции с 1,2-диаминоциклогексаном 82
2.3. Взаимодействие алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с-содержащими реагентами 86
2.3.1, Реакции с тиомочевиной 86
2.3.2. Взаимодействие с тиосемикарбазидом 91
2.4. Взаимодействие алкоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с 2,4-динитрофенил гидразином 104
2.5. Конденсация этоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с резорцином 113
2.6. Реакции пиразолов с хлорексом 116
2.7. Алкоксикарбонил(ацетил)замещенные циклогексанолоны в синтезах N-содержащих производных с использованием микроволновой активации 118
Глава 3. Направления возможного практического использования полученных соединений 121
Глава 4. Экспериментальная часть 129
4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе 129
4.2. Синтез исходных циклогексанолонов 130
4.3. Дегидратация-декарбалкоксилирование4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(а-фурил)циклогексан-1,3-диметилдикарбоксилата 131
4.4. Синтез бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексен-1 -олата меди (II) 132
4.5. Аминирование алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов 132
4.5.1. Аминирование бензидином 132
4.5.2. Аминирование полиметилендиаминами 134
4.5.2.1. Аминирование этилендиамином 134
4.5.2.2. Аминирование тетраметилендиамином 135
4.5.2.3. Аминирование гексаметилендиамином 136
4.5.2.4. Аминирование 1,2-диаминоциклогексаном 137
4.5.3. Аминирование тиомочевинной 137
4.6. Синтез азаспиранов 138
4.7. Синтез 2,4-динитрофенилгидразонов 141
4.8. Реакция с резорцином 144
4.9. Реакции пиразолов с хлорексом 145
4.10. Реакции с использованием СВЧ 146
Выводы 148
Список использованных источников 150
Приложение 167
- Реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда с азотсодержащими мононуклеофильными реагентам
- Биологическая активность 3-дикетонов и р-кетоэфиров алифатикоалициклического ряда и соединений, полученных на их основе
- Взаимодействие алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с-содержащими реагентами
- Дегидратация-декарбалкоксилирование4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(а-фурил)циклогексан-1,3-диметилдикарбоксилата
Введение к работе
Актуальность работы. Химия поликарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда всегда привлекала внимание исследователей как в теоретическом отношении, так и в направлении практического использования. В этом плане особое значение имеют поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (3–Ar–2,4–диацетил–5–гидрокси–5–метилциклогексаноны и 2–Ar–4–гидрокси–4–метил–6–оксоциклогексан–1,3–диалкилдикарбоксилаты) в силу доступности, высокой реакционной способности, возможности получения на их основе различных карбо- и гетероциклических соединений в том числе и практически значимых.
К настоящему времени в химии оксосоединений указанного ряда достигнуты успехи в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с N,O-содержащими моно-, бинуклеофильными реагентами – ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином, алканоламинами, позволившие перейти к циклогексенил(диенил)аминам, гетероциклическим соединениям; представлены аспекты возможного практического использования полученных веществ (антифаговая, антиоксидантная, антимикробная активность, криопротекторное, анальгетическое и жаропонижающее действие, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием алифатических диаминов, мало представлены реакции с N,S-полинуклеофильными реагентами, что создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероатомных систем.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (рег. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019).
Цель работы заключалась в синтезе и изучении реакций поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (3–Ar–2,4–диацетил–5–гидрокси–5–метилциклогексанонов и 2–Ar–4–гидрокси–4–метил–6–оксоциклогексан–1,3–диалкилдикарбоксилатов), содержащих карбонильные группы различного типа, с ароматическими, алифатическими диаминами, N-, S-содержащими полинуклеофильными реагентами для выявления их избирательной реакционной способности, синтеза новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установления строения полученных соединений, изучения биологической активности.
Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов. На примере 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)циклогексанона с привлечением известных данных по кето-енольным превращениям орто-R(F,Cl,OMe,NO2)-арилзамещенных аналогов показано, что введение метильного заместителя в орто-положение ароматического ядра не способствует енолизации. При взаимодействии вновь полученного циклогексанолона с ацетатом меди (катализатор енолизации и реагент) образуется комплексное соединение – бис-2,4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метил-1-циклогексенолат меди.
При изучении реакций 3–Ar–2,4–диацетил–5–гидрокси–5–метилциклогексанонов и 2–Ar–4–гидрокси–4–метил–6–оксоциклогексан–1,3–диалкилдикарбоксилатов с N,S-содержащими полинуклеофильными реагентами (диаминами алифатического ряда, бензидином, тиомочевинной, тиосемикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином) показано, что независимо от природы азотсодержащего нуклеофила реакции протекают региоселективно по наиболее активной карбонильной группе алицикла с участием одного либо двух нуклеофильных центров реагента и приводят к образованию N– циклогексениламинов, N,N–бисциклогексенилдиаминов, гидразонов, азаспиранов, замещенных тиомочевин.
Так, реакции с бензидином и 1,2-диаминоциклогексаном приводят к продуктам моноаминирования карбонильной группы алицикла субстрата – N-бензидил(2-аминоциклогексил)циклогексениламинам. Под действием диаминов алифатического ряда (этилен-, тетраметилен-, гексаметилендиамины) образуются N,N–бисциклогексенилполиметилендиамины, причем соединения, содержащие ацетильные заместители существуют в виде двухводного гидрата (данные термогравиметрического анализа) независимо от длины полиметиленовой цепочки. Особенностью реакций с алифатическими диаминами является их проведение в отсутствии катализатора.
Реакции с 2,4-динитрофенилгидразином протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием гидразонов.
Под действием тиосемикарбазида в зависимости от кислотности катализатора возникают триазаспиродекантионы, либо продукты их дегидратации-декарбоксилирования – триазаспиродецентионы.
Реакции с тиомочевиной требуют использования основного катализа (этилат натрия) и приводят к N-циклогексенилтиомочевинам.
Аминирование циклогексанолонов в условиях СВЧ-активации позволяет отказаться от использования катализатора, в некоторых случаях от растворителя, значительно сократить время реакций и повысить выходы продуктов.
Практическая значимость работы заключается в синтезе на основе доступных 3–Ar–2,4–диацетил–5–гидрокси–5–метилциклогексанонов и 2–Ar–4–гидрокси–4–метил–6–оксоциклогексан–1,3–диалкилдикарбоксилатов N–циклогексениламинов, N,N–бисциклогексенилполиметилендиаминов, N-циклогексенилтиомочевин, триазаспиродекантионов и иных соединений с фармакофорными фрагментами и группами. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие антифаговым действием в отношении кишечного фага Т-4, ростостимулирующей, антимикробной активностью.
На защиту выносятся результаты исследований по:
синтезу ранее неизвестных ацетил(метоксикарбонил)замещенных циклогексанолонов и выявлению влияния орто-заместителя в ароматическом ядре на их способность к енолизации;
выявлению избирательной реакционной способности алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов в реакциях с азотсодержащими полинуклеофильными реагентами – ароматическими, алифатическими диаминами, тиомочевинной, тиосемикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином;
построению новых карбо- и гетероциклических систем на основе алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов;
результатам аминирования алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с использованием микроволновой активации (СВЧ);
изучению (стерео)строения полученных веществ и их биологической активности.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на III, IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых “Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Саратов, 2001, 2003, 2005), 3-й Международной конференции молодых учёных и студентов “Актуальные проблемы современной науки” (Самара, 2002), I Международном форуме (6 Международная конференция молодых ученых и студентов) “Актуальные проблемы современной науки” (Самара, 2005), X Всероссийской научной конференции “Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов” (Саратов, 2004), VII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), XV Российской студенческой научной конференции “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2005), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VI Международной конференции молодых ученых “Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования”, (Санкт-Петербург, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: из них 10 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 8 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 168 наименований, 23 таблицы, 7 рисунков. Приложение содержит 40 стр.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.
Доктору химических наук, заведующей кафедрой общей и неорганической химии Муштаковой С.П., к.х.н. Кабловой О.Е. и сотрудникам за научные консультации, проведение термогравиметрического анализа и запись УФ-спектров (Саратовский Государственный Университет им. Н.Г. Чернышевского).
Доктору медицинских наук Плотникову О.П. и сотрудникам за проведение испытаний антифаговой активности (Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», г.Саратов).
Доктору биологических наук Моторе Л.Ю. и сотрудникам за проведение испытаний ростостимулирующей активности (ИБФРМ РАН, г.Саратов).
Доктору медицинских наук, профессору Шубу Г.М., к.б.н. Нечаевой О.В. за проведение испытаний антимикробной активности (кафедра вирусологии и иммунологии Саратовского Государственного медицинского Университета).
Кандидату химических наук, доценту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А.Г. за помощь в интерпретации спектральных данных.
Реакции 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда с азотсодержащими мононуклеофильными реагентам
В ранних работах [20-24] реакции с азотсодержащими мононуклеофильными реагентами (аминами) изучены с использованием широкого круга нециклических (3-кетоэфиров [25-33] и 1,3-дикетонов [34-40]. Позже появились обзорные публикации [41-46]. Многочисленные работы посвящены аминированию дикетонов димедонового типа [5,47-49]. 17 Реакции протекают как нуклеофильное присоединение через образование гидроксиамина А, который иногда удается выделить [41]. Нуклеофильное присоединение может протекать как по енольной, так и по кетонной форме 1,3-дикарбонильных соединений с образованием енаминонов: В реакциях алифатикоалициклических дикетонов с аминами может участвовать как экзоциклическая, так и эндоциклическая карбонильная группа. Так взаимодействие 2-ацетилциклопентанона с аммиаком протекает по ацетильной группе, в то время как 2-ацетилциклогексанон реагирует с аммиаком по циклической карбонильной группе, при этом в зависимости от размера алицикла образуются енаминоны, содержащие аминогруппу в алифатическом или алициклическом фрагменте молекулы [50]: Различное течение реакции, по мнению авторов [50], отражает большую термодинамическую стабильность семициклических двойных связей в пятичленных циклах и эндоциклических двойных связей в шестичленних. В работе [51] на основании расчетных данных делался вывод о более высокой реакционной способности алициклической карбонильной группы в ацетил циклогексане: заряд на атоме углерода циклической карбонильной группы составляет +0,3046, в то время как на углероде ацетильной функции +0,2995. Циклические (3-кетоэфиры всегда реагируют с аминами по алициклической карбонильной группе [30-52]. Однако в работе [5] показано, что реакция алифатикоалициклических трикетонов с аммиаком и первичными аминами протекает с участием карбонильной группы боковой цепи при кипячении в метаноле или бензоле с образованием енаминодикетонной (А) и иминокетоенольной (Б) форм: Спектральными и расчетными методами было установлено, что преобладающей таутомерной формой является енаминодикетонная (А).
При реакции с аминами енольных метиловых эфиров Р-трикетонов изменяется направление нуклеофильной атаки и в результате винилового замещения получают енамнопроизводные по карбонильной группе цикла [5]: Реакция гетероциклического трикетона с аминами различных рядов (о-толудином, аллиламином и пирролидином) [53], как и в случае 3-ацетилтиотетроновой кислоты [54] и других циклических Р-трикетонов [5], протекает региоселективно по карбонильной группе боковой ацетильной цепи с образованием енаминодикетонов с выходами 72-80%. Состав и строение енаминопроизводных подтверждается совокупностью данных элементного анализа, ЯМР Н-, ИК- и масс-спектрометрии. Следует отметить, что в спектрах ЯМР Н енаминодикетонов, наблюдается один набор сигналов протонсодержащих групп, что свидетельствует о том, что в растворе они, по-видимому, существуют в виде единственной таутомерной формы: судя по химическому сдвигу синглета С(5)-метиленовых протонов (2.80 м.д.), скорее всего, в виде формы А. Енольные эфиры А и Б реагируют с пирролидином, аллиламином и о-толудином при комнатной температуре в течение нескольких часов, в результате чего также получаются продукты реакции по карбонильной группе цикла В, Г с выходами 81-85%.
Спектральные характеристики енаминодикетонов В, Г полностью согласуются с их структурой. В спектрах ЯМР н сохраняются сигналы протонов основных структурных фрагментов молекулы, исчезает синглет метоксигруппы и появляются сигналы протонов введенных аминогрупп, при этом в спектрах соединений В и Г, содержащих NH-протон (R=H), наблюдается уширенный сигнал протона группы NH в области 9-Ю м.д. В ИК спектрах енаминодикетонов В и Г имеются полосы поглощения енаминокетоннои группировки при 1675-1620 (сопряженная карбонильная группа боковой цепи), 1620-1595 (сопряженная карбонильная группа цикла) и 1500-1560 см"1 (сопряженная двойная связь), а в спектрах соединений В и Г кроме того, наблюдаются полосы поглощения группы NH в области 3180-3030 см 1 [53]. Взаимодействие с аммиаком (3-кетоэфиров циклогексанового ряда, содержащих сложноэфирные группы в боковой цепи явилось одним из первых шагов в изучении реакций подобных соединений с мононуклеофильными реагентами [55-57]. Авторы считали, что продуктами реакции являются имины, образующиеся, как и следовало ожидать, при атаке нуклеофила по наиболее активной карбонильной группе алицикла, г.к. при кислотном гидролизе имины легко превращались в исходные Р-кетоэфиры [56]. При метиламинировании процесс может протекать в зависимости от условий по одному из двух направлений [57]: Так при проведении реакции в спиртовом растворе метиламина образуются имины. Енаминные таутомеры как возможные продукты реакции не рассматривались. В присутствии алкоголята происходит ретроальдольное расщепление исходных р-кетоэфироспиртов с образованием соответствующих 1,5-дикетонов с их последующей азациклизацией в 1,4-дигидропиридины.
Биологическая активность 3-дикетонов и р-кетоэфиров алифатикоалициклического ряда и соединений, полученных на их основе
Известно, что р-дикетоны и р-кетоэфиры ряда диацетил(диалкокси карбонил)циклогексанолона проявляют разнообразную биологическую активность: антимикробную, антибактериальную, антигельминтную, психолептическую, гипогликемическую, анальгетическую, антихолинэстеразную, противовоспалительную, обладают успокаивающим и снотворным действием, оказывают влияние на ЦНС [122-124]. Образующиеся на основе р-дикетонов и р-кетоэфиров соединения обладают широким спектром биологического действия. Так, 3-азабициклононаны являются потенциальными антимикробными агентами [63]. Производные последних [125] обладают седативной, психолептической, гипогликемической активностью [63]; цитраты имеют анальгетическое действие [126], четвертичные соли проявляют антихолинэстеразную активность [127]. 6-Арил-1,5-диметоксикарбонил-2-метил-4-морфолино-1,3-цикло-гексадиены являются антагонистами ионов кальция [128]. Сообщается так же [129-134], что изоксазолы, полученные на основе ацетилзамещенных циклогексанолонов ингибируют пять видов бактерий Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк), Bacillus subtilis (сенная палочка), Eschinchia coli (кишечная палочка), Proteus vulgaris, Pseudomonos ovalis (псевдомонада овальная) [128,135,136]. CH3tOH Соединения, содержащие N-ариленаминокетонный фрагмент, обладают противовоспалительной активностью [123,135-137] и применяются в синтезе анальгетиков [130].
Полученные на основе алифатикоалициклических амидокетонов 1,2-дигидро-ЮН-фенотиазины и фенотиазины проявляют анальгетическую и жаропонижающую активность [138]. Соединения типов циклогексен ил аминов и циклогексадиениламинов, конденсированных изоксазолов, пиразолов, а также сами алифатикоалициклические р-дикетоны и р-кетоэфиры обладают антифаговой, антиоксидантний, противовоспалительной и криопротекторной активностью [124,139-141]. Из приведенного литературного обзора следует, что к настоящему времени химия 1,3-дикарбонильных соединений алифатикоал и циклического ряда представлена достаточно широко, однако реакции соединений указанного типа с полинуклеофильными N, О, S-содержащими, а также с электрофильными реагентами изучены недостаточно. Глава 2. Алкоксикарбонил(ацетил)замещенные циклогексанолоны в реакциях с N,0,S -содержащими нуклеоф ильным и реагентами (Обсуждение результатов) Целью данной работы явилось изучение реакций поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (3-Аг-2,4-диацетил-5 гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6 оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов) и их производных с различными полинуклеофильными реагентами. В реакцию вводились, наряду с известными, вновь синтезированные Р-циклогексанолоны, содержащие фармакофорные диметоксифенильные и фурильный заместители, и не изученные в этих реакциях диамины алифатические (этилендиамин, тетраметилендиамин, гексаметилендиамин), ал и цикл и чес кие (1,2 диаминоциклогексан), ароматические (бензидин), а также полинуклеофильные реагенты - 2,4-д и нитрофенил гидразин, тиосемикарбазид и тиомочевина, в качестве С-нуклеоф ильного реагента использовался резорцин. Нами был осуществлен синтез известных 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов 1,4,7,9,10,12 и 2-Аг-4-гидрокси -метил-6-оксоциклогексан-1,3-диалкилдикарбоксилатов 2,3,5,6,8,11,13, а также не описанных ранее циклогексанолонов 14-16. Синтез осуществлялся по реакции дикетонной конденсации соответствующих альдегидов с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром или метиловым эфиром ацетоуксуснои кислоты (в мольном соотношении 1:2) в условиях основного катализа (пиперидин), в растворе этилового спирта [19].
Таким путем получены новые циклогексанолоны и дикарбоксилаты с различными заместителями в ароматическом кольце: СбНз-3,4-ОСН3, С6Н4-2-СН3, Fu. При синтезе ци клоге ксанди метилд и карбоксил ата 15 (выход 39%) в качестве минорного продукта (29%) был выделен 2-метил-4-оксо-6-(2-фурил)циклогекс-2-енметилкарбоксилат 17, как результат дегидратации-декарбалкоксилирования. Для целенаправленного проведения реакции дегидратации-декарбалкоксилирования нами был поставлен эксперимент с выдерживанием реакционной смеси в течение 30 дней. В этом случае выход продукта дегидратации-декарбалкоксилирования - циклогексенкарбоксилата 17 составил 58%, а в качестве минорного продукта был выделен циклогександикарбоксилата 15 (выход 30%). Специфическое поведение циклогександикарбоксилата 15, основываясь на литературных аналогиях [10,11,55,102,142-144], можно объяснить образованием лактонного интермедиата и его распадом с изменением конформации циклогексанового кольца кресло - ванна, так как только в этом случае возможна лактонизация. Такое взаимодействие между группами, находящимися на противоположных сторонах кольца обусловлено электронными факторами и геометрией молекулы: цис-диаксиальной ориентацией (в конформации «ванна») функций при С4 (ОН) и С1 (СС Ме), наличием в них нуклеофильных и электрофильных центров. Образование лактона протекает под действием основания по механизму SN2-
Далее отщепляется метиленовый протон от углеродного атома (С5) с расщеплением лактонного мостика и возникновением карбоксилат-аниона, декарбоксилирование которого приводит к конечному продукту. Возникновение циклогексенкарбоксилата 17, вероятно, обусловлено подвижностью атома водорода метиленовой группы в лактоне А за счет её сближения с фурановым циклом: Вероятно, л-донорный фурильный заместитель, способствует депротонизации атома углерода С5 и содействует уходящей группе (СОО-), что облегчает распад лактонного интермедиата в сторону а,р-непредельного кетона 17. Таким образом, наличие двух факторов: электронного и пространственного (сближения атомов кислорода и метиленовой группы) объясняет легкую дегидратацию и декарбалкоксилирование промежуточно образующегося циклогександикарбоксилата 15. Наличие ОН группы в циклогександикарбоксилате 15 способствует образованию внутримолекулярной водородной связи между атомом Н гидроксильной группы и атомом О карбонильной группы заместителя при С3 алицикла в отличие от цикл ore ксенкарбоксилата 17. Отсутствие ВВС приводит к тому, что температура плавления енона 17 ниже (95-96С), чем у исходного циклогександикарбоксилата 15 (120-12ГС). Циклогексанолоны 14,16 с 3,4-диметоксифенильным и 2 метилфенильным заместителями образуются по традиционному пути и не склонны к дальнейшим превращениям. В ИК-спектрах (табл. 2.1.2., рис. 1-3 приложения) полученных нами соединений 14-16 присутствуют полосы поглощения гидроксильной группы в области 3493-3451 см 1, интенсивные сигналы в области 1740-1692 см 1 обусловлены валентными колебаниями карбонильных групп алицикла и заместителей. В спектре циклогексенкарбоксилата 17 (табл, 2.1.2., рис. 4 приложения) присутствует сигнал двух карбонильных групп: несопряженной при 1716 см 1 и сопряженной - 1672 см 1. Также присутствует полоса поглощения С=С связи при 1643 см 1. Отсутствует полоса валентных колебаний гидроксильной группы при 3405 см"1, которая имеется в исходном циклогександикарбоксилате 15.
Взаимодействие алкоксикарбонил(ацетил)замещенных циклогексанолонов с-содержащими реагентами
Реакции ацетилзамещенных циклогексанолонов с тиомочевиной, ранее не исследовались. Нами впервые изучена эта реакция на примере субстратов 1,4. Наличие в молекуле тиомочевины трех нуклеофильных центров позволяло ожидать нескольких направлений реакции: традиционного с образованием циклогексенилзамещенных тиомочевин А, мало представленной в литературе на примере наших субстратов гетероциклизации с образованием диазинтионов Б, или тиазинов В в зависимости от используемого кислотного или основного катализатора. При использовании кислотного катализатора гетероциклизация могла проходить с участием атома серы [152] с образованием продукта В. Применение же основного катализа позволяло бы вовлечь в циклизацию два атома азота [153] с образованием продукта Б. Нами установлено, что реакция не протекает при использовании в качестве катализатора 3%-ной уксусной кислоты и п-толуолсульфокислоты. То есть, кислотный катализатор, активирующий субстрат, не дает никаких результатов. В связи с этим был использован в качестве катализатора этилат натрия - сильное основание, назначение которого заключалось в активации реагента. В выбранных условиях основного катализа и субстрат и реагент взаимодействуют лишь одним реакционным центром: с участием карбонильной группы алицикла, как наиболее активной, и аминогруппы тиомочевины. Депротонированная тиомочевина атакует углеродный атом карбонильной группы, далее следует отщепление воды, с образованием продуктов реакции Ы-(2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(п-метоксифенил)-1-циклогексенил)тиомочевин 34,35. Возможная гетероциклизация при этом не происходит, вероятно, из-за образования квазиароматического кольца за счет внутримолекулярной водородной связи C=0" HN между атомом кислорода карбонильной группы ацетильного заместителя при атоме С и атом водорода аминогруппы тиоамидного фрагмента.
Из-за сопряжения происходит и дезактивация второй аминогруппы тиомочевин и как следствие невозможность гетероциклизации. Строение полученного соединения подтверждено данными ИК- и ЯМР Н-спектроскопии, состав-элементным анализом. В ИК-спектрах (табл. 2.3.1.1., рис. 20 приложения) полученных соединений присутствуют полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям С=С связи (1549-1548 см"1), сопряженной и несопряженной карбонильных групп (1615-1610; 1730-1728 см"1), тиоамидной группировки (1518-1515 см"1). В спектре ЯМР Н (табл, 2.3.1.1., рис. 57 приложения) енамина 34 присутствуют сигналы протонов вторичной (7.99 м.д.), первичной (3.34 м.д.) аминогрупп, при 2.73 м.д. находится сигнал протона гидроксильнои группы. Вицинальные протоны Н3 (1.86 м.д.) и Н4 (1.67 м.д.) взаимодействуют с константой спин-спинового взаимодействия тз4(43)=П Гц, геминальные протоны Нб циклогексенового кольца проявляются в виде дублета при 1.55 м.д,. Сигналы протонов ароматических колец находятся в области 7.27-7.17 м.д.. Протоны метильных групп резонируют в сильном поле -1.19 м,д„ В спектре отсутствует сигнал протона Н2 алицикла в области 3,80-3,90 м.д., что подтверждает предложенную структуру енамина. Физико-химические характеристики полученных соединений приведены в экспериментальной части. Реакции циклогександикарбоксилатов с 1,4-бинуклеофильными реагентами, при использовании в качестве аминирующего агента тиосемикарбазида ранее не исследовались. Тиосемикарбазид как полинуклеофильный реагент может реагировать с поликарбонильными соединениями с образованием карбо- и гетероциклических систем [154-156]. Исходными карбонилсодержащими соединениями служили циклогександикарбоксилаты 2,3,5,6,8,13,14, содержащие в положении 2 алицикла арильные заместители. Реакция осуществлялась при кипячении в этаноле (бензоле) при соотношении субстрат: реагент = 1:1 в отсутствии и при наличии катализатора (2% уксусная кислота). При этом можно было ожидать нескольких направлений реакции - с участием одного (А,Б), либо нескольких (В,Г) реакционных центров субстрата и реагента, с образованием: енаминов А, иминов Б, продуктов спироциклизации В, либо гетероциклизации Г.
Дегидратация-декарбалкоксилирование4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(а-фурил)циклогексан-1,3-диметилдикарбоксилата
Метил-4-оксо-6-(2-фурил )-циклогекс-2-енметилкарбоксалат (17). Метод а: Маточный раствор, полученный после выделения циклогексанолона 15, выдерживают 14 суток. Выпавшие кристаллы промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 29,4%. Бесцветные ромбические кристаллы. Метод б: Получают аналогично соединению 14, с выдерживанием реакционной смеси в течении 25-30 суток. Белые кристаллы. Выход 58%. Т.пл. 95-96 С (из этанола). Найдено, %: С 66,10; Н 6,17. С13Н1404
Вычислено, %: С 66,67; Н 5,98. Спектры ИК и ЯМР циклогексанолонов 14-16 и циклогексенона 17 приведены в таблицах 2.1.3,2.1.4. Бис-2.4-диацетил-3-(2-метилфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексен-1-олат меди (II) (18). Сливают 1,05 г (0,0035 моль) циклогексанолона 16 в 25 мл спирта и 0,91 г (0,0042 моль) диацетата меди в 18 мл воды и выдерживают в течение 2 суток. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этиловым спиртом. Выход 0,92 г (41%). Зеленоватые кристаллы. Т.пл. 203-205С (из этанола). Найдено, %: С 63, 66; Н 6,81. СзаН ОвСи. Вычислено, %: С 63,60; Н 6,55. ИК-спектр (тонкая пленка), v, см"1: 1568 (С=С-С=0);1695 (С=0 при С4); 3508 (ОН). Циклогексенилариламины 19-22 получены по методике [19]. 2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-Ы-бензидилциклогексенил-амин(19). В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 1,2 г (0,004 моль) циклогексанона 1, 0,76 г (0,004 моль) бензидина, 21 мл бензола и 0,5 мл уксусной кислоты. Смесь кипятят в течении 4 часов (ход реакции контролируют при помощи ТСХ), затем охлаждают. Выпавший енамин промывают эфиром, затем ацетоном. Выход 1,1 г ( 59%). Желтые кристаллы. Т.пл. 206-207 С с разл. Найдено %: С 76,44; Н 6,94; N 5,86. C29H30N2O3.
Вычислено %: С 76.65; Н 6.38; N6.17. 2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(4-метоксифенилУЫ-бензидилцикло-гексениламин (20). Получают аналогично соединению 19.Выход 2,28 г (40%). Зеленые кристаллы. Т.пл. 211-213С с разл. Найдено %: С 70,13; Н 6,30; N 5,59. C30H32N2O4. Вычислено %: С 70,68; Н 6,61; N5,78. 2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил-)Ы-бензидшщиклогексенил-амин (21). Получают аналогично соединению 19. Выход 2,51 г (57%). Зеленые кристаллы. Т.пл. 202-203 С с разл. Найдено %: С 71,70; Н 6,59; N 6,05. C27H28N2O4. Вычислено %: С 72,25; Н 6,35; N 6,30. б-Гидрокси-б-метил-2-фенил-4-(бензидиламино)циклогекс-3-ен-1,3-диметилдикарбоксилат (22). Получают аналогично соединению 19. Выход 2,2 г (76%). Бежевые кристаллы. Т.пл. 187-188С. Найдено %: С 71,07; Н 5,70; N 5,54. C29H30N2O3. Вычислено %: С 71,59; Н 6,21; N5,76. Спектры ИК и ЯМР Н соединений 19-22 приведены в таблицах 2.2.1.2. и 2.2.1.3.. КЫ-Бис-(2.4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклогексенил )-этилендиамин дигидрат (23). В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную насадкой Дина-Старка и обратным холодильником помещают 2,88г (0,01 моль) циклогексанолона 1, 0,8 мл (0,012 моль) этилендиамина и 50 мл сухого бензола. Смесь кипятят на водяной бане в течение 10-20 часов (ход реакции контролируют при помощи ТСХ). Охлаждают и упаривают растворитель. Образующуюся смолу затирают в гексане. Выпавший енамин промывают эфиром, перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,76 г (46%). Белые кристаллы. Т.пл. 189-191 С (из этанола). Найдено, %: С 69,41; Н 8,09; N 4,06. СзбН44 0б 2Н20. Вычислено, %: С 69,88; Н 7,44; N4,53.М,Ы-Бис-(2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(4-метоксифенил)-1- иклогексенил)этилендиамин дигидрат (24). Получают аналогично соединению 23. Выход 1,39 г (42%). Белые кристаллы. Т.пл. 199-201 С (из этанола). Найдено %: С 64,99; Н 7,66; N 4,43. СзвН Оз НзО. Вычислено %: С 65,50; Н 7,52; N4,02. Ы -бисЧ6-гидрокси-б-метил-2-фенил-3-циклогексенил-1.3-диэтилдикарбоксилатЬтилендиамин (29). Получают аналогично соединению 23. Выход 2,88 г (40%). Белые кристаллы. Т.пл. 173-175 С (из этанола).
