Введение к работе
- Актуальность проблемы. Среди гетероциклических соединений азотсодержащие гетероциклы безусловно относятся к наиболее фундаментальным структурам жизни (входят в состав ДНК и РНК, витамины, ферменты, коферменты, антибиотики, различного спектра действия лекарственные препараты). Для нормального кроветворения необходимы теграпиррольные производные - цианкобаламин (витамин Вд), оксикобаламин и кобаламид. Важнейшую роль в жизни растений, водорослей и низших животных играют тетрапиррояы с открытой цепью, образующиеся а природе в результате окислительного расщепления гема. Следует отметить, что все восемь групп алкалоидов в своем скелете имеют пиперидиновый или пирролидиновый циклы. Современная химия пестицидов - это во многом химия замещенных производных азотистых гетероциклов, включая пирролидин, пиперидин, пиридин, пиримидин и триазин.
То немногое, что перечислено, дает представление о чрезвычайной важности этих классов соединений. Однако классические подходы к синтезу гетероциклов довольно сложны и в большинстве своем не позволяют получать полифункциональные производные наряду с формированием гетероциклической системы. Данные недостатки в синтезах гетероциклических систем практически полностью устраняются при использовании для этих целей органических полинитрилов, что является в настоящее время актуальнейшим направлением.
Изучение химии этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, в том числе, проведенное в настоящей работе, привело к удивительному многообразию их реакционной способности, составляющей основу для современного тонкого органического синтеза. Наиболее важным и универсальным направлением их превращений являются всевозможные внутримолекулярные циклизации, приводящие к труднодоступным азотсодержащим гетероциклическим системам, которые, в свою очередь, зачастую могут служить исходными веществами для дальнейших превращений.
Все это стимулирует интенсивную разработку оригинальных методов получения полифункциональных азотистых гетероциклов на основе полицианзамещенных СН-кислот, а также всестороннее изучение их химических превращений, позволяющее, с одной стороны, выявить общие закономерности процессов гетероциклизации, с другой -расширить спектр их синтетических возможностей. Помимо этого актуальным является поиск новых биологически активных соединений среди синтезированных циансодержащих азотистых гетероциклов.
Цель работы. Целью настоящей диссертации является разработка новых синтетических подходов к полифункциональным азотистым гетероциклам различной величины цикла на основе полициансодержащих СН-кислст, исследование их синтетических возможностей и поиск веществ, обладающих биологической активностью.
Выполнение работы предусматривало решение следующих задач:
создание методов синтеза полицианзамещенных предельных четырех-, пяти- и шестичленных азотистых гетероциклов;
исследование реакций внутримолекулярной циклизации в аддуктах, полученных присоединением полицианзамещенных СН-кислот по полярной С=Х связи, при наличии нескольких потенциальных центров циклизации;
изучение возможности использования СН-кислотного центра и ON связи З-арил-3-(арилметиленамино)пропан-1,1,2,2-тетракарбонитрила - линейной формы 2,5-диарилпирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов;
- исследование взаимодействия тетрацианзамещенных тетрагидропиридинов и
пирролидинов с О- и N-нуклеофилами;
- экспериментальное изучение и теоретическое обоснование необычного избирательного
гидролиза трех цианогругої в этан-1,1,2,2-тетракарбонитриле;
- изучение биологической активности синтезированных соединений с целью поиска
новых пестицидов и лекарственных препаратов.
Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием полицианосодержащих азотистых гетероциклов, посвященным разработке эффективных методов синтеза тетрацианозамещенных насыщенных азотсодержащих гетероциклов, а также созданию общих оригинальных путей синтеза неизвестных ранее или труднодоступных гетероциклических систем на их основе.
Впервые исследованы реакции 1,3,5-тризамещенных 2,4-диазапентан-1,4-диенов -аддуктов альдегидов с аммиаком - с малоношпршюм, этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом, пропан-1,1,3,3-тетракарбонитрилом и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилами, что позволило получить полицианзамещенные азотсодержащие гетероциклы ряда азетидина, пирролидина, пиперидина, 1,2,3,4- и 2,3,4,5-тетрагидропиридина и триазина.
Детально исследованы реакции внутримолекулярной циклизации в аддуктах присоединения циансодержащих СН-кислот к полярной С=Х связи при наличии нескольких потенциальных центров циклизации. Показано, что гетероциклизация осуществляется более основным центром и приводит к устойчивым производным пиррола.
з Новым аспектом в химии насыщенных полицианозамещенных азотистых гетероциклов является обнаруженная для них кольчато-цепная изомерия, предопределяющая их дальнейшие превращения. В настоящей работе впервые показаны альтернативные возможности участия линейной формы пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов в реакциях цианогрупп, C=N связи, СН-кислотного центра, а с диазометаном -таутомерного кетениминного фрагмента.
Необычно легкий гидролиз трех цианогрупп в зтан-1,1,2,2-тегракарбонитриле под действием а-оксокислот позволил осуществить синтез 2-цианоэтан-1,1,2-трикарбоксамида, систематическое изучение свойств которого проведено впервые. Его широчайшие синтетические возможности продемонстрированы на примере взаимодействия с сс,[5-непредельными карбонильными соединениями, позволившем осуществить подход к азотистым гетероциклам [3,3,3]пропелланового ряда.
В процессе исследования гидролиза конденсированных систем, содержащих 5,5-диалкокси-2-амино-1-пирролиновый фрагмент, обнаружено новое направление его протекания для 3 -амино-4-арил-1,1, -диалкокси-6,7-диалкил-3 а,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3а,7а-дикарбонитрилов, сопровождающееся перегруппировкой и приводящее к структурным аналогам изоникотиновой кислоты.
Использование полифункционального обрамления исследуемых азотистых гетероциклов позволило осуществить подход к более сложным конденсированным системам ряда пирроло[1,2-а]- и [2,3-с1]пиримидина, пирроло[3,4-с]пиридина, пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазепина, пирвдо[2,3-с!Зпиримидина, пиридо[3,4-(3]пиридазина.
Таким образом, проведенный в работе цикл исследований представляет собой принципиально новое научное направление - химия полицианозамещенных СН-кислот как основа создания новых азотсодержащих гетероциклических систем и биологически активных соединений.
Практическая ценность. Проведенное в работе систематическое исследование методов синтеза насыщенных полицианозамещенных азотистых гетероциклов и их превращений позволило предложить принципиально новые синтетические подходы к обширному классу полифункциональных азотсодержащих гетероциклов с различным количеством гетероатомов, расположением, а также различным размером цикла, количеством циклов и типом сочленения циклов в конденсированных системах.
Разработаны эффективные методы синтеза производных азетидина, пирролидина, пирролина, пиперидина, тетрагидропиридина, пиридина, пирролопиримидина,
пиррололиридина, пирролотриазепина, триазина и др. - всего свыше 25 классов гетероциклических систем.
Систематическое изучение биологической активности около 320_ синтезированных соединений показало перспективность поиска новых пестицидов в рядах пирролидина и пиррола. Проведенные расширенные испытания пирролидин-3,3,4,4-тетракарбонитрилов и их N-ацилированных аналогов подтвердили их активность в отношении вертициллезного вилта хлопчатника на порядок выше, чем эталона (беномил). Найдены соединения 2-пирролинового и тетрагидропиридинового рядов, обладающие противоопухолевой активностью.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на V Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (Черноголовка 1987 г.), VII и VIII конференциях молодых ученых-химиков Сибири и Урала (Иркутск 1989 г. и 1990 г.), Ш Всесоюзной конференции по перспективам развития синтеза мономеров для термостойких полимерных материалов (Тула 1990 г.), Республиканском научно-техническом семинаре по актуальным проблемам современной химии (Чебоксары 1990 г.), Ш Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Ашхабад 1989 г.), международной конференции "Современные проблемы в химии" (Москва 1994 г.), межинстшугском коллоквиуме по химии азотистых гетероциклов (Черноголовка 1995 г), юбилейной итоговой научной конференции "Естественные науки: сегодня и завтра" (Чебоксары 1997 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи, тезисы 20 докладов, получены 7 авторских свидетельств.
Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в формализации проблемы, теоретическом обосновании задач и методологии подходов к их решению, определении характера необходимых экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтеза, анализа, теоретической обработке результатов.
В проведении отдельных этапов исследований принимали участие аспиранты В.В.Павлов, Я.С.Каюков, Н.Л.Любомирова, которым автор приносит свою благодарность.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 416 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальную часть (глава 3), выводы, приложения и список литературы (416 наименований), содержит 30 рисунков, 90 таблиц.
