Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор
1.1. Фосфорилирование циклодекстринов со свободными гидроксильными группами 16
1.1.1. Хлорангидридпый метод 16
1.1.1.1. Перфосфорилирование циклодекстринов хлор ангидридами алкиленциклофосфористых кислот 16
1.1.1.2. Регионаправленное монофосфоршшрование монохлор ангидридами фосфористой кислоты 21
1.1.1.3. Применение хлорангидрида дифенилфосфинистой кислоты. Фосфинит-фосфиноксидная изомеризация 24
1.1.2. Р(Ш)-азолидный метод. Фосфорилирование азолидами неопентиленфосфористой кислоты.
1.2. Фосфорилирование вторичных гидроксильных групп в присутствии защищенных первичных 34
1.2.1. Фосфорилирование пер-б-О-(трет-бутил)(диметил) силилциклодекстринов 34
1.2.1.1. Хлорангидридпый метод фосфорилирования. Хлорангидриды алкиленциклофосфористых кислот и хлорангидрид диэтилового эфира фосфористой кислоты 34
1.2.1.2. Р(Ш)-амидный метод фосфорилирования 37
1.2.1.2.1. Циклофосфорилирование fi-циклодекстрина. Гексаметил- и гексаэтилтриамиды фосфористой кислоты. Тетраэтиддиамад фенилфосфонистой кислоты
1.2.1.2.2. Фосфокэппирование персилилированного рецикл о декстрина бисдиамидами фосфористой кислоты 41
1.2.1.3. Биреакционноспособные фосфор илирующие средства (Р(П1)-хлорамиды). Хлор ангидриды тетраэтилдиамида фосфористой и диэтиламида фенилфосфонистой кислот 42
1.2.2. Фосфорилирование пер-б-бром-пер-б-дезокси-fi- щікло декстрина 45
1.3. Фосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии защищенных вторичных 48
1.3.1. Фосфорилирование нер(2,3-ди-0-ацетил)-р-циклодекстрина 48
1.3.2. Фосфорилирование [2,3-ди-0-(2-тиоксо-5,5-диметил- 1,3,2-диоксафосфорииан-2-ил)]-циклодекстринов 49
1.4. Другие способы введения фосфорных функций в молекулу циклодекстрина (непрямое фосфорилирование) 51
2. Обсуждение результатов
2.1. Фосфорилирование р-циклодекстрина со свободными первичными гидроксильными группами 59
2.2. Фосфорилирование Р-циклодекстрина со свободными вторичными гидроксильными группами 65
2.3. Регионаправленное фосфорилирование свободного р- циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора 69
2.4. Фосфорилирование свободного р-циклодекстрина триамидолі фосфористой кислоты
2.5. Конкурентное фосфорилирование диамидоэфиром фосфористой кислоты соединений включения на основе |5-циклодекстрина
2.6. Амиды кислот трехвалентного фосфора в синтезе некоторых амфифильных производныех р-циклодекстрина
2.7. Соединения включения на основе циклодекстринов и их некоторых производных
2.7.1. Комплексы р-циклодекстрина с дигидроксифенолами различной природы
2.7.2. Соединения включения р-циклодекстрина и его силилъного производного с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями»
2.7.3. Комплексы циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен»
2.7.4. Соединения включения р-циклодекстрина и его силилъного производного с некоторыми фармакологически важными ароматическими монокарбоновыми кислотами
3. Экспериментальная часть
Выводы
- Фосфорилирование вторичных гидроксильных групп в присутствии защищенных первичных
- Фосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии защищенных вторичных
- Регионаправленное фосфорилирование свободного р- циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора
- Комплексы циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен»
Введение к работе
Фундаментальные исследования Педерсена [1], Крама [2], Лена [3] и их последователей показали перспективность использования в решении актуальных химических задач полостных систем - краун-эфиров, кавитандов, криптандов и некоторых других сложных молекулярных конструкций. Как правило, все Э1И системы привлекли к себе внимание в связи с их способностью реализовывагь молекулярное узнавание, приводящее к избирательному «захвату» и сохранению веществ, внешние параметры молекул коюрых соответствовали бы внутренней части молекул полосіных акцепторов.
К перечисленной группе полостных структур необходимо добавить и циклодекстрииы, являющиеся доступными веществами. Они относятся к хиральным полифункциональным соединениям, обладающим только им присущими уникальными структурными свойствами. Главными из них являются наличие хиральной липофильной полости, из-за чего они образуют многочисленные соединения включения с гидрофобными «гостями», представляющими практический интерес (см., например, [4-7]). Следует отметить также и другие достоинства циклодекстринов как нетоксичность, биоразлагаемость и относительная дешевизна. Благодаря этому исследование циклодекстринов представляет собой перспективное направление, к которому в настоящее время обращено внимание химиков разных школ.
Важно, что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы [8, 9]. К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений трех типов различных по природе
ВВЕДЕНИЕ 5
гидроксильных групп. Тем не менее, в последнее время больше внимания уделяется развитию методов именно регионаправленной функционализации, что связано с возросшими требованиями к синтезу производных циклодекстринов, содержащих нужные функциональные группы для различных целей, например, как «строительных» блоков для супрамолекулярной химии [10], вспомогательных веществ в биохимических исследованиях и в фармакологии [11, 12], а также для многих других целей [7].
Особый интерес в настоящее время привлекают и амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, главным образом наличие внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций (см., например, [13-15]).
В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное исследованию подходов к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов. В своем исследовании мы обратили особое внимание па возможность применения амидов кислот трехвалентного фосфора в качестве перспективных фосфорилирующих средств для циклодекстринов и их некоторых гидроксилсодержащих производных.
ВВЕДЕНИЕ І 7
Цели работы
Поиск общих закономерностей фосфорилирования циклодекстринов и их некоторых производных амидами кислот трехвалентного фосфора. Исследование возможности мягкого регионаправленного фосфорилирования свободных циклодекстринов и получение амфифильных производных циклодекстринов. Выяснение характера супрамолекулярного влияния циклодекстриновой полости на ход и направленность фосфорилирования Р(Ш)-амидами. Изучение конкурентного фосфорилирования диамидоэфиром фосфористой кислоты некоторых соединений включения на основе (3-циклодекстрина. Разработка эффективных путей получения стабильных соединений включения циклодекстринов с «гостями», представляющими фармакологический интерес.
Научная новизна работы заключается в том, что:
- впервые проведено изучение возможности фосфорилирования амидами
кислот Р(П1) как свободных циклодекстринов, так и содержащих
незащищенные первичные или вторичные гидроксильные группы;
подобраны пути мягкого регионаправленного фосфорилирования свободных циклодекстринов;
впервые изучено конкурентное взаимодействие некоторых соединений включения на основе Р-циклодекстрина («хозяин») с «гостями» способными к фосфорилированию;
с привлечением амидов кислот Р(Ш) получен новый представитель амфифильных циклодекстринов, несущий фосфорсодержащие остатки, закрепленные на циклодекстриновой матрице;
разработаны подходы к получению соединений включения на основе циклодекстринов и некоторых ароматических соединений;
1 В наших исследованиях основное внимание уделено р-циклодекстрину, как наиболее доступному из трех а-, р- и у-циклодекстринов.
ВВЕДЕНИЕ 18
- методом рентгеноструктурного анализа изучено строение комплекса (3-циклодекстрина и никотиновой кислоты.
Практическая значимость
С применением амидов кислот Р(Ш) предложены практические пути
получения циклодекстринов, несущих фосфорсодержащие заместители на
циклодекстриновой матрице. Изучено влияние супрамолекулярных
особенностей циклодекстринов (наличие внутренней полости) в результате
чего возможно получение регионаправленно замещенных
фосфорсодержащих циклодекстринов, в том числе амфифильных производных. Разработанные методики позволяют получать стабильные соединения включения циклодекстринов и ряда ароматических соединений, представляющих интерес для фармакологии.
Апробация работы
Результаты работы были представлены и обсуждались на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.) и на XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной 100-летию со дня рождения М.И. Кабачника (Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 г.),.
Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2005 по 2009 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 05-03-33083а и № 08-03-00374а) и Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (гранты № НШ-5515.2006.3 и № НШ-582.2008.3).
ВВЕДЕНИЕ
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста,
содержит 1 таблицу, 13 рисунков и 70 схем. Список цитируемой литературы
включает 109 наименований. Работа состоит из Введения, Литературного
обзора, посвященного соединениям трехвалентного фосфора как
эффективным фосфолирирующим средствам для циклодекстринов и их
гидроксилсодержащих производных, Обсуждения результатов,
Экспериментальной части, Выводов и Списка литературы.
Автор считает приятным долгом поблагодарить своего научного руководителя д.х.н., проф. М.К. Грачева за постоянную поддержку и внимание. Благодарен за участие и научные консультации зав. кафедрой, д.х.н., проф., чл.-корр. РАН Э.Е. Нифантьеву, выражает благодарность за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР к.х.н., вед.н.с. Л.К. Васяниной (МПГУ) и к.х.н., с.н.с. Л.О. Кононову (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН), а также к.х.н. Т.А. Баталовой (Амурская государственная медицинская академия) за проведение фармакологических испытаний и д.х.н. К.А. Лысенко (Институт элементоорганических соединений им. Н.А. Несмеянова РАН) за проведение рентгеноструктурных исследований.
1. литературный обзор
Соединения трехвалентного фосфора как эффективные фосфолирирующие средства для циклодекстринов и их гидроксилсодержащих производных
і ю
Фосфорилирование вторичных гидроксильных групп в присутствии защищенных первичных
В химии циклодекстринов особое внимание обращается на возможность использования специфической защиты первичных гидрокснльных групп циклодекстринов. Производные с такими протекторными группами далее могут перфосфорилироваться по вторичным гидроксильным группам; последующее удаление защитных групп положений С(6) приведет к получению производных циклодекстринов со свободными первичными гидроксилами. Для реализации таких возможностей обычно используют (т/?е77?-бутил)(диметил)силильную защиту, которая, по литературным данным [38], специфично вводится в положение С(6) циклодекстриновых систем и может быть легко удалена в мягких условиях [50]. Другим преимуществом является то, что введение силильных групп придает производным циклодекстрина высокую органорастворимость, что существенно облегчает их последующую функционализацию. Хпорангидриды алкилеицшлофосфористых кислот В работе [32] изучено фосфорилирование силильных производных 38, 39 и 40 хлорангидридом 8 в бензоле в присутствии триэтиламина. Контроль за фосфорилированием осуществлялся методом спектроскопии ЯМР J Р. Для производного Р-циклодекстрина 39 наблюдалось ступенчатое фосфорилирование: после добавления 14 эквивалентов хлорфосфита 8 в течение 10 мин при 20С реакция проходила быстро (на 50%). В спектре ЯМР J Р наблюдался лишь один уширенный сигнал в области 121 м.д., соответствующий ядрам фосфора заместителей в положениях С(2) глюкозидных единиц фосфорилированного производного Р-циклодекстрина 42. Дальнейшее нагревание до 40-50С приводило к появлению в спектре ЯМР 31Р второго сигнала в области 122 м.д., принадлежащего ядрам фосфора заместителей в положениях С(3), через 2 ч выдерживания реакционной массы при этой температуре были фиксированы эти два сигнала в интегральном отношении 1:1. Аналогичным образом проходило и фосфорилирование силильного производного Р-циклодекстрина 39 1,3,2-диоксафосфоланом 14. В спектре ЯМР 3Р были фиксированы сигналы при 145 и 148 м.д. в интегральном отношении 1:1.
Таким образом, дополнительно подтвердилось отнесение сигналов ядер фосфора, сделанное в работе [31] при синтезе перфосфитных производных циклодекстринов (см. раздел 1.1.1.1 .) После присоединения серы производные 41-44 переведены в соответствующие тиопфосфатсодержащие продукты, которые выделены с выходами 66%, 84%, 52% и 79% соответственно. Хлорангидрид диэтилового эфира фосфористой кислоты Активность другого фосфорилирующего агента - хлорангидрада диэтилового эфира фосфористой кислоты 45 исследована в реакции с вышеупомянутым производным (3-циклодекстрина 39 [51]. Интерес к таким производным обусловлен тем, что продукты фосфорилировапия 46-49 потенциально способны к 2,3 -фосфоциклизации (см. ниже раздел 1.2.2.1.) за счет возможной переэтерификации пространственно сближенных вторичных гидроксилов и диэтилфосфитных фрагментов. Фосфорилирование проводили в среде бензола в присутствии триэтиламина (метод а) и в среде пиридина (метод б) с 7 и 14 мольных эквивалентов (х) фосфорилирующего вещества. Направление и степень (п) фосфорилирования авторы оценивали с помощью данных спектроскопии ЯМР Н и 31Р соответствующих тионфосфатных производных. В бензоле фосфорилирование 7 мольными эквивалентами хлорфосфита 45 прошло полностью (п=7, соединение 46), а 14 эквивалентами хлорфосфита 45 - неполностью (п=11, соединение 47). Аналогичное фосфорилирование в пиридине приводило к другим степеням замещения (п=6, соединение 48; п=12, соединение 49). Фиксировано сохранение диэтилфосфитных фрапментов производных Р-циклодекстрина 46-49 по наличию сигналов в спектрах ЯМР jIP в области 140-142 м.д. После сульфуризации тионфосфатные производные Р-циклодекстрина выделены с выходами 62%, 57%, 46% и 57% соответственно. При этом во всех случаях не обнаружено образование циклофосфорилироваиных производных. Гексаметил- и гексаэтилтриамиды фосфористой кислоты Первые результаты по фосфорилированию производных циклодекстрипа реагентом трехвалентного фосфора - триамидофосфитом, способным к циклофосфорилированию полиольных систем, представлены в работе [52]. Циклофосфорилированные циклодекстрины получены добавлением второго яруса к циклодекстриновому каркасу путем связывания двух пространственно сближенных вторичных гидроксилов положений С(2) и С(З ) соседних глюкозидных фрагментов в молекуле циклодекстрина. Создание объемных жестких структур, с увеличенным за счет этого объемом внутренней полости, представляет особый интерес для решения некоторых задач супрамолекулярной и биомиметической химии. Циклофосфорилирование силильного производного Р-циклодекстрина 39 с гексаметил- 50 и гексаэтил- 51 - триамидами фосфористой кислоты исследовали при соотношении реагентов один моль триамидофосфита 50, 51 на одно глюкозидное звено циклодекстринового производного 39. Реакцию 1.2. Фосфорплированис вторичных гидроксильных групп в присутствии защищенных 1 первичных проводили при 80-90С в течение 10 ч в условиях отгонки выделяющегося диметил- или диэтиламина соответственно. Ход реакции контролировали методом спектроскопии ЯМР J Р.
Представляет интерес динамика изменения сигналов фосфора в реакционной массе по мере глубины фосфорилирования: после нагревания в течение 4 ч фиксированы сигналы в области 138 и 135 м.д., относящиеся, соответственно, к промежуточным тетраметил- и тетраэтилдиамидофосфитпым производным 3-циклодекстрипа. При последующем нагревании в реакционной массе проявились уширенные синглеты при 145 и 148 м.д. 2,3 -циклофосфорилированных производных (3-циклодекстрина 52 и 53, соответственно, которые по завершении реакции остались единственными продуктами в реакционной массе. Очевидно, на первом этапе фосфорилированию подвергались гидроксилы, связанные с атомами углерода положении С(2) глюкозидных фрагментов, как существенно более активные, тогда как на втором этапе завершалось межглюкозидное циклофосфорилированиспо гидроксилам положений С(З ), которые менее активные и более пространственно экранированные. Производные трехвалентного фосфора 52, 53 переводились в соответствующие тионфосфаты, которые выделены в индивидуальном виде с выходами 85%) и 81% , соответственно, и охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР 1Н, 31Р и ТСХ, поляриметрии и результатами элементного анализа. В продолжение этой работы предложен удобный в экспериментальном отношении способ получения межглюкозидно 2,3 - циклофосфорилированных производных циклодекстринов, основанный па возможности использования не полностью силилированных циклодекстринов по положениям С(6) глюкозидных фрагментов [53]. Оказывается, две оставшиеся свободные гидроксильные группы в положениях С(6) соединения 54 являются достаточно экранированными и не вступают в фосфорилирование в стандартных условиях. При обработке фосфорилирующим реагентом 51 силильного производного Р-циклодекстрина 54 произошло полное межглюкозидное 2,3 -циклофосфорилирование. В спектре ЯМР jlP реакционной массы авторами фиксирован только сигнал в области 148 м.д., как описано в работе [52]. Далее соединение 55 было переведено в тионфосфатное производное, выделенное с выходом 83%, охарактеризовано данными ЯМР Н, ЗІР, ТСХ и элементного анализа.
Фосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии защищенных вторичных
Производные Р-циклодекстринов со свободными первичными гидроксильными группами в положениях С(6) глюкозидных единиц представляют особый интерес, так как они должны обладать лучшей водорастворимостыо и при желании могут легко подвергаться дальнейшей направленной функционализации по этим, стерически доступным, первичным гидроксильным группам. Выше (см. раздел 1.2.1.3.) было показано, что фосфорилирование пространственно сближенных вторичных гидроксильных групп силильного производного (3-циклодекстрина 39 хлорангидридом тетраэтилди амида фосфористой кислоты 62 проходило нерегулярно и приводило к сложной смеси продуктов, содержащей разные по природе циклические и ациклические фрагменты. В развитие этих работ изучено фосфорилирование первичных гидроксильных групп пер-2,3-ацетильного производного Р-циклодекстрина 73 хлорфосфитом 62 [69]. Оказалось, что при обработке производного 71 в пиридине (20С) семью мольными эквивалентами (х=7) хлорфосфита 62 фосфорилирование проходило не полностью (п=5.6), тогда как при использовании четырнадцати эквивалентов фосфорилирующего средства 62 (х=14) происходило полное фосфорилирование первичных гидроксильных групп (п=7) 1.3. Фосфорилирование первичных гидроксильных групп а присутствии защищенных вторичных S м.д.). Соединения (72, п=5.6 и п=7) после сульфуризации выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР Н и J Р. Проведение этой реакции в среде ДМФА в присутствии триэтиламина привело к аналогичным результатам.
Интересно отметить, что, в отличие от аналогичного фосфорилирования вторичных гидроксильных групп (см. раздел 1.2.3.), в этих экспериментах не фиксировано образование фосфоциклических структур. 1.3.2. Фосфорилирование [2,3-ди-0-(2-тиоксо-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-ил)]-циклодекстрішов Тионфосфаты 41 , 42 , 43 р-циклодекстрина со свободными первичными гидроксильными группами, полученные удалением силильных защит у производных 41, 42, 43, послужили удобными исходными соединениями для получения производных циклодекстринов 73-75, содержащих «смешанные» (Р(Ш) и P(V)) фосфорные функции [32]. В спектрах ЯМР 31Р реакционных масс соединений 73-75 были фиксированы сигналы при 121 и 60 м.д. в интегральном соотношении 1:2, принадлежащие фосфитным группам в положениях С(6) и тионфосфатным группам в положениях С(2) и С(3). 1.3. Фосфорилирование первичных гидроксильных групп а присутствии защищенных I вторичных { Отметим, что производные Р-циклодекстрина со свободными первичными гидроксильными могут быть подвергнуты и другим превращениям с использованием богатого арсенала химии соединений трехвалентного фосфора. Среди других способов введения фосфор(Ш)содержащих заместителей в практическом отношении представляет интерес замещение ряда защитных групп, регионаправленно введенных в молекулу циклодекстринов. При этом, производные циклодекстринов, модифицированные по первичным и/или вторичным гидроксильным гидроксильным группам, как правило, обладают лучшей растворимостью в органических и неорганических растворителях, что позволяет расширить возможности их практического использования. Так, разработан метод синтеза фосфорилированных циклодекстринов в гомогенных условиях, используя в качестве исходного соединения 2,3-пертриметилсилильное производное 76, которое уже растворимо во многих растворителях [68]. Установлено, что силильное производное 76 эффективно взаимодействует с хлорфосфитами 8 и 14 за счет десилилирования. Выходы в этом случае для соединений 68 и 69 составили 80%. Более того, наличие групп в положениях С(2) и С(3), способных к замещению, позволило провести раздельное фосфорилирование и получить продукт ступенчатого фосфорилирования 77. В спектре ЯМР J Р реакционной массы фиксированы сигналы при 121 и 146 м.д. в интегральном соотношении 1:1. Полученный продукт стабилизирован присоединением серы и тионфосфатное производное со смешанными фосфорсодержащими заместителями выделено с выходом 88%.
Регионаправленное фосфорилирование свободного р- циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора
Выше (см. разделы 2.1., 2.2.) для регионаправленыого фосфорилирования были использованы селективно защищенные Р- циклодекстрины. , Однако их применение вызывало заметные экспериментальные трудности, связанные с постановкой и последующим удалением защитных групп. В разделе 2.1. нами показано, что фосфорилирование первичных гидроксильных групп циклодекстрина, содержащего защищенные вторичные гидроксилы, диамидофосфшами, в отличие о г фосфорилирования вторичных гидроксильных групп, неожиданно проходит в мягких условиях. Можно предположить, что это связано с влиянием циклодекстринового каркаса (полости), так как реакционные способности простейших первичных и вторичных спиртов при алкоголизе амидов кислот Р(Ш) достаточно близки. Принимая во внимание экспериментальную важность селективного фосфорилирования свободного (незащищенного) р-циклодекстрина, мы поставили своей целью подобрать условия мягкого регионаправленного фосфорилирования диампдоэфирами фосфористой кислоты: вышеисследованным диамидофосфитом III и бензилтетраэтилдиамидофосфитом IX. Реакцию проводили в пиридине, ход реакции контролировался методом спектроскопии ЯМР 31Р. Оказалось, что взаимодействие свободного р-циклодекстрина XX с тремя мольными эквивалентами фосфорилирующих средств III и IX также проходило в мягких условиях (20С, 12 ч) и приводило к Р(Ш)-содержащим продуктам XXI и XXII соответственно, представляющих собой диэфироамидофосфитные производные р-циклодекстрина с характерными химическими сдвигами сигналов ядер фосфора при 148 м.д. При этом нами обнаружено, что в данных условиях в реакцию вступали только два эквивалента фосфорилирующих средств III, IX и не фиксировано, как при фосфорилировании производного II, возможного образования циклофосфорилированных продуктов с ожидаемыми химическими сдвигами в области 150-152 м.д. [86].
Полученные диэфироамидофосфитпые производные Р-циклодекстрина XXI и XXII без выделения из реакционной смеси присоединением серы переводились в соответствующие тионфосфатные производные ХХШ и XXIV, которые выделялись в индивидуальном виде (выходы 78%) и анализировались методами спектроскопии ЯМР Н, С, Р и ТСХ. Так, в спектре ЯМР Н производного ХХШ метальные протоны 1,2-0,0 -изопропилиденглицеринового фрагмента, проявляющиеся в области 1.27-1.33 м.д., по интегральной интенсивности равнялись метальным протонам амидной группы (1.01-1.08 м.д.), что указывало на отсутствие фосфоциклизации за счет возможного взаимодействия второй амидной функции при Р(Ш) и одним из оставшихся первичных гидроксилов при фосфорилировании. О количестве введенных фосфорных заместителей судили также по сопоставлению интегральных интснсивностеи сигналов метильных протонов 1,2-0,0-изопропилиденглицериновых фрагментов и протонов циклодекстринового остова. Средняя степень замещения в данном случае была равна двум. Важно, что в спектре ЯМР 13С производного ХХШ наблюдалось смещение сигналов С(5) и С(6), несущих фосфорсодержащие остатки циклодекстринового каркаса, указывающее на то, что замещение прошло по первичным, а не вторичным гидроксильным группам [86] (Рис. 6.). В спектре ЯМР Н производного XXIV наблюдались сигналы в области 1.01-1.08 м.д. метальных протонов и в области 2.89-2.96 м.д. метиленовых протонов амидной группы. Наличие сигналов протонов амидиой группы, наряду с данными спектров ЯМР 31Р, также указывало на отсутствие фосфоциклизации в условиях эксперимента. Сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов ароматической части бензилового спирта и интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового каркаса, определили степень замещения гидроксильных групп в р-циклодекстрине, как и в предыдущем случае равную двум. Важно, что последующее длительное (48 ч) выдерживание реакционной массы синтеза соединений XXI, XXII в тех же самых условиях (20С) не приводило к дальнейшему фосфорилированию и третий імольньїй эквивалент реагентов III и IX по данным ЯМР 31Р не вступал в реакцию, очевидно из-за включения в полость циклодекстрина. Однако, если проводить обработку (3-циклодекстрина XX тремя или одним мольными эквивалентами диамидофосфита III при 110С, то взаимодействие уже проходило полностью с образованием продуктов XXV и XXVI, содержащих соответственно один и три диэфироамидных фрагментов. И в этом случае по данным спектроскопии ЯМР 31Р нами не фиксировано образование фосфоциклических фрагментов (см. Экспериментальную часть) [86].
В итоге, нами показана принципиальная возможность использования диамидоэфиров фосфористой кислоты для регионаправленного фосфорилирования незащищенного (3-циклодекстрина. При этом на строение продуктов оказывала существенное влияние и температура проведения реакции. Вышеприведенные исследования показали пассивность первичных гидроксильных групп р-циклодекстрина в фосфоциклизации диэфироамидофосфитных фрагментов за счет алкоголиза третьей (последней) амидной функции. С учетом этого, в практическом отношении представляло интерес исследование регионаправленного фосфорилирования первичных гидроксильных групп Р-циклодекстрина с применением триамидов кислот Р(Ш), что далее может создать условия для последующей функционализации по фосфорсодержащему остатку с целью синтеза важных в практическом отношении соединений. В этом плане, мы обратили свое внимание на возможность направленного фосфорилирования свободного Р-циклодекстрина по первичным гидроксильпым группам в случае применения гексаэтилтриамида фосфористой кислоты VI в гомогенной среде - в растворе пиридина и ДМФА. , Оказалось, что обработка Р-циклодекстрина XX четырьмя мольными эквивалентами реагента VI в пиридине при 20С по данным спектроскопии ЯМР jlP привела к образованию двух групп сигналов, относящихся к моноамидоциклофосфитным (8 Р 150-152 м.д.) и диамидофосфитным группам (8 Р 136 м.д.) в интегральном отношении как 2:1, соответственно. Последующая обработка реакционной массы 1,2-0,0 - изопропилиденглицерином VII в мягких условиях (20С) привела в основном к производному XXXI, которое после обработки реакционной массы серой было выделено в индивидуальном виде с выходом 40% как тритионфосфатное производное XXXII, содержащее по данным спектроскопии ЯМР 31Р две амидоциклотионфосфатные группы (8jlP 86 м.д.) и одну амидотионфосфатную группу (8 Р 74 м.д.). 2.4. Фосфорилирование свободного р-циклодекстрина триамидом фосфористой кислоты г Наряду с соединением XXXII из реакционной массы удалось выделить с небольшим выходом и соединение XXXIII, представляющее собой производное Р-циклодекстрина, имеющее в своем составе три амидоциклотионфосфатные группы (8 Р 86 м.д.). Индивидуальность соединений XXXII и ХХХШ подтверждена данными ТСХ.
Комплексы циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен»
Для «гостей» XLVIII и LV после охлаждения в растворе нами не фиксировано образование осадков, поэтому реакционная смесь обрабатывалась избытком ацетона, выпавшие после этого осадки промывались ацетоном, сушились и далее анализировались как указано выше. При этом оказалось, что выделенные осадки представляли собой (3-циклодекстрин, не содержащий включенных «гостей». Что касается «гостей» L-LIV и LVI, то в этих экспериментальных условиях они были нерастворимы в воде, поэтому взаимодействия с р-циклодекстрином проводились в виде суспензии. Затем реакционная смесь фильтровалась и отфильтрованный осадок после проверки во всех случаях оказывался свободным «гостем». Поэтому далее фильтрат обрабатывался избытком ацетона, образовавшийся осадок промывался ацетоном, сушился и анализировался как указывалось выше. В случае «гостей» L, LI и LVI эти осадки представляли собой комплексы включения LX, LXI и LXII стехиометрического состава 1:1, 1:1, 1:2 и выделены с выходами 89, 50 и 38%, соответственно. В случае «гостей» (LII, LIII, LIV) образованные после обработки фильтрата ацетоном осадки представляли собой исходный Р-циклодекстрин, не содержащий включенных «гостей». Также проверена возможность образования стабильных комплексов в растворах ДМФА и ДМСО, в которых хорошо растворимы как (3-циклодекстрин, так и «гости» XLIV-LVI. В этом случае для получения и выделения предполагаемых комплексов была использована общая методика как и для синтеза с использованием «гостей» XLVIII и LV. Однако, после обработки реакционной массы ацетоном, выпавшие осадки представляли собой по данным спектроскопии ЯМР Н только исходный р-циклодекстрин. Таким образом, на примере комплсксообразования с дигидроксинафталинами XLIV-XLIX можно сделать вывод о том, что взаимная ориентация гидроксильных групп оказывает существенное влияние на образование стабильных комплексов включения.
В случае бисфенолов L-LTV, связанных мостиковой связью различной длины и природы, на образование комплексов включения влияют как природа соединяющего их гетероатома [углерод (LII) и (LIV), кислород (LIII), сера (LI), или его отсутствие - соединение (L)], угол между связями, соединяющими ароматические кольца [в соединениях LI-LIII угол изменяется от 109 (LI) до 120-124 (LIII)], так и пространственная загруженность бисфенолов (соединения LII и LIV). Проведенное исследование открывает пути практического получения стабильных комплексов включения (3-циклодекстрина с дигидроксифенолами различной природы. 2.7.2. Соединения включения fi-циклодекстрина и его силилыюго производного с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями» Помимо основного свойства цнклодекстринов: способности к образованию соединений включения, они, благодаря хиральности внутренней полости, обладают еще одним важным свойством -способностью к предпочтительному включению одного из оптических Соединения включения на основе циклодекстрииов и их некоторых производных { антиподов рацемического «гостя» (т. н. хиральная дискриминация), приводя тем самым к энантиомерному обогащению. В этом плане представляло интерес изучить образование комплексов с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями» (LXIII-LXV), представляющих собой рацемические смеси и являющихся синтетическими предшественниками лекарственных средств препаратов «Ибупрофен», «Напроксен» и «Фенопрофен», соответственно (Рис. 8.). Отметим, что предварительные исследования показали перспективность использования этих комплексов для электрохимического карбоксилирования «гостей» LXITT-LXV с целью синтеза упомянутых лекарственных средств, в том числе энантиомернообогащенных [94, 95, 96]. В качестве «хозяина», кроме незамещенного Р-циклодекстрина XX, было выбрано и его силильное производное XII, которое хорошо растворяется во многих органических растворителях и не растворимо в воде. Кроме возможного энантиомерного обогащения можно ожидать, что включение указанных гостей в полость циклодекстрина защитит их хлоралкильную группу от возможного гидролиза8 при дальнейшем электрохимическом карбоксилировании в водной среде. Комплексообразование с р-циклодекстрином XX проводили в гетерогенной среде в воде при 70С. В случае «гостей» LXIII и LXV смесь представляла собой эмульсию, а в случае «гостя» LXIV - суспензию, поэтому 8 Проблема легкого гидролиза хлора, связанного со e/wo/7-алкильным радикалом указанных соединений LXIII-LXV, в значительной степени ограничивав і развитие электрохимических методов карбоксилирования в водной среде. реакционная масса с соединением LXIV подвергалась обработке аналогичной как для соединений L-LIV и LVI (см. раздел 2.7.1.).
Подобно «гостям» LII, LIII и LIV в данном случае также не удалось выделить соединение включения. С «гостями» LXIII и LXV наблюдалась другая картина. Выпавшие после охлаждения до комнатной температуры осадки промывали эфиром, в котором соединения LX1II и LXV хорошо растворимы, и сушили в вакууме. Устойчивые соединения включения LXVI и LXVII были выделены с выходами около 80% и охарактеризованы данными ТСХ и спектроскопии ЯМР И. Из анализа данных ЯМР Н установлено, что стехиометрический состав полученных комплексов «гость-хозяин» в обоих случаях равен 1:2. Атом хлора в условиях эксперимента не подвергался гидролизу, о чем свидетельствовали данные спектроскопии ЯМР Н и последующие эксперименты по электрохимического карбоксилированию9 полученных комплексов [94, 95, 96]. метальных протонов включенного «гостя» (два дублета разной интенсивности при 1.29 и 1.76 м.д.). Наличие двух дублетов метальных протонов «гостя» свидетельствовало о возникшей диастереомерной анизохронности за счет включения рацемического «гостя», состоящего из двух антиподов, в хиральную полость циклодекстрина. Важно, что отношение интегральных интенсивностей двух дублетов при 1.29 и 1.76 м.д. было примерно как 3:1, соответственно, что свидетельствовало о преимущественном включении одного из антиподов рацемического «гостя» в хиральную полость р-циклодекстрина (энантиомерное обогащение) (Рис. 9.). Продолжая наши исследования в области создания новых лекарственных средств [97, 98, 99, 100], мы изучили возможность образования фармакологически важных соединений включения лекарственного средства XXXVIII препарата «Ибупрофен» со свободными циклодекстринами различной природы: a-(LXX, п = 6), Р-(ХХ, n = 7) и у-(LXXI, n = 8) циклодекстрины, которые существенно отличаются друг от друга как объемом внутренней полости (0.176, 0.346, 0.510 нм ), так и растворимостью в воде (145, 18.5, 232 г/л, соответственно). На первом этапе этой работы мы исследовали образование соединений включения кислоты XXXVIII со свободными циклодекстринами LXX, XX и LXXI методом совместного осаждения комплекса из горячего (70С) водного раствора10 циклодекстрина и кислоты при медленном охлаждении до 20С.
Похожие диссертации на Подходы к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов
