Содержание к диссертации
Введение
Внутримолекулярные реакции кросс-сочетания, катализируемые солями меди : 7
Эффективный инструмент синтеза гетероциклических соединений (обзор литературы)
2.1. Введение 7
2.2. Общее рассмотрение механизма реакции Ульмана 10
2.3. Реакции образования связи С-О 15
2.3.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 15
2.3.1.1. Оксетаны 15
2.3.2. Пятичленные гетероциклические соединения 17
2.3.2.1. Фураны и бензофураны 17
2.3.2.2. Бензоксазолы 26
2.3.3. Шестичленные гетероциклические соединения 31
2.3.3.1. Пираны и бензопираны 31
2.3.3.2. Бензоксазины 34
2.3.3.3. Дибензотиазины 35
2.3.3.4. Бензодиоксаны 36
2.3.4. Семичленные гетероциклические соединения 37
2.3.4. Макрогетероциклические соединения 39
2.4. Реакции образования связи C-S 43
2.4.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 43
2.4.1.1. Тиетаны 43
2.4.2. Пятичленные гетероциклические соединения 46
2.4.2.1. Тетрагидротиофены 46
2.4.2.2. 1,3-Бензоксатиолы 46
2.4.2.3. 1,3-Бензотиазолы 49
2.4.3. Шестичленные гетероциклические соединения 49
2.4.3.1. Тиопираны 49
2.5. Реакции образования связи C-N 49
2.5.1. Четырехчленные гетероциклические соединения 49
2.5.1.1. Азетидины 49
2.5.2. Пятичленные гетероциклические соединения 55
2.5.2.1. Пирролы и индолы 55
2.5.2.2. Бензимидазолы 75
2.5.2.3 Индазолы 77
2.5.3 Шестичленные гетероциклические соединения 83
2.5.3.1. Пиридшы 83
2.5.3.2. Хинролины 83
2.5.3.3. Хиназолины 87
2.5.3.4. 1,2,4-Бензотиадиазины 88
2.5.4. Семичленные гетероциклические соединения 89
2.5.4.1. Азепины и оксазепины 89
2.5.5. Восьмичленные гетероциклические соединения 92
2.5.6. Макрогетероциклические соединения 92
2.6. Заключение 94
3. Новые синтетические возможности внутримолекулярной реакции Ульмана в синтезе гетероциклических соединений (обсуждение результатов) 95
3.1. Синтез эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот 97
3.2. Синтез производных Ш-индол-З-карбоновых кислот 106
3.3. Простой синтез метилового эфира 1-(1,1 -диметилпроп-2-ен-1-ил)-177- 118 индол-3-карбоновой кислоты
3.4. Синтез метиловых эфиров 1-амино-1//-индол-3-карбоновых кислот 122
3.5 Синтез метиловых эфиров 1-алкокси-1Л-индол-3-карбоновых кислот 130
3.6. Синтез шестичленных гетероциклических соединений 132
4. Экспериментальная часть 136
5. Выводы 158
6 Список литературы 159
7. Приложение 182
- Общее рассмотрение механизма реакции Ульмана
- Восьмичленные гетероциклические соединения
- Простой синтез метилового эфира 1-(1,1 -диметилпроп-2-ен-1-ил)-177- 118 индол-3-карбоновой кислоты
- Синтез метиловых эфиров 1-алкокси-1Л-индол-3-карбоновых кислот
Введение к работе
Актуальность работы. Методы органической химии, основанные на использовании переходных металлов в качестве катализаторов, находят сегодня широкое применение для решения самых разнообразных синтетических задач, как при проведении лабораторных исследований, так и при синтезе органических соединений в промышленном масштабе. Существенный прогресс в этой области в последние десятилетия позволил использовать такие методы в качестве надежного инструмента для синтеза различных природных соединений, фармацевтических субстанций, полимеров, новых материалов и других соединений с полезными свойствами. Особую роль каталитические методы органической химии играют в синтезе различных гетероциклов - ключевых фрагментов большинства лекарственных препаратов. Катализируемая солями меди реакция Ульмана, приводящая к образованию связи углерод-гетероатом, хотя и известна более века, лишь в последнее десятилетие привлекает пристальное внимание химиков как более удобная и экономичная альтернатива палладиевым методам органического синтеза и, в частности, реакции Баквальда-Хартвига. Это связано с высокой стоимостью палладиевых катализаторов (солей палладия и органических лигандов), высокой токсичностью соединений палладия, экспериментальными сложностями в осуществлении процессов, катализируемых палладием. Методы создания связи углерод-гетероатом, использующие катализаторы на основе меди, отличаются от аналогичных палладиевых процессов большей экономичностью, экологической безопасностью, а в ряде случаев, и большей эффективностью. Все это, несомненно, определяет поиск новых синтетических возможностей реакции Ульмана, и создание на её основе новых каталитических методов органического синтеза, прежде всего для построения гетероциклических систем, как актуальные задачи современной органической химии. Особый интерес представляет также поиск новых каталитических возможностей солей железа (Ш), как одного из самых дешевых и экологически безопасных катализаторов, для осуществления аналогичных процессов.
Цель работы. Диссертационная работа нацелена на поиск новых синтетических применений реакции Ульмана для построения различных гетероциклических систем, в частности производных индола, бензофурана, бензоксазина и хинолина при циклизации в результате образования связи углерод-кислород и углерод-азот.
Научная новизна и практическая значимость. Разработан новый каталитический метод построения бициклической системы индола, включающий образование связи Сдау-iV(i) в результате внутримолекулярной реакции Ульмана - аминировании арилбромидов,
Личный вклад автора заключается в осуществлении всех представленных экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов.
Апробация работы. Результаты работы представлены на российских («Органическая химия для медицины», Черноголовка, 2008; «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 2008) и международной конференциях (11th International Belgian Symposium on Organic Synthesis, Ghent, Belgium, 2008)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в международных периодических изданиях, 1 статья в сборнике научных трудов и 2 тезиса докладов на российской и международной конференциях.
катализируемом солями меди и железа. Предложены новые эффективные синтетические подходы к производным бензо[й]фуран- и индол-3-карбоновых кислот, использующие общие исходные соединения - эфиры а-формилфенилуксусных кислот. Разработанный метод отличается высокой селективностью при использовании субстратов, содержащих дополнительные атомы брома. Метод синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот одинаково эффективен для получения ./V-алкил- и iV-арилпроизводных, вариация заместителя при атоме азота достигается использованием различных первичных аминов на конечных этапах синтеза. Метод позволил впервые синтезировать неизвестные ранее производные Л'-циклопропил-, N-mpem-бутил- и М-мезитилиндол-З-карбоновых кислот, что наглядно демонстрирует его широкие синтетические возможности. Найдены оптимальные условия циклизации пространственно затрудненных субстратов. На основе разработанного метода синтеза эфиров индол-3-карбоновых кислот были осуществлены новые полные синтезы метиловых эфиров 1-метокси- и 1-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)индол-3-карбоновых кислот - простейших производных индола природного происхождения - выгодно отличающиеся от описанных ранее по количеству стадий и суммарному выходу целевых соединений.
Впервые предложены синтетические подходы к ранее неизвестным N-монозамещенньтм и AyV-дизамещенным эфирам 1-аминоиндол-З-карбоновых кислот, использующие замещенные гидразины в качестве исходных соединений. Установлено влияние строения исходных гидразинов на процесс циклизации.
Разработаны эффективные методы синтеза эфиров Af-замещенных индол-3-карбоновых кислот, использующие для образования связи углерод-азот экологически безопасный и дешевый катализатор - хлорид железа (Ш).
Предложенные подходы к производным индола, использующие внутримолекулярную реакцию Ульмана в качестве ключевой стадии синтеза, были успешно распространены на получение других гетероциклических соединений -бензоксазинов, хинолинов. Определены границы применимости внутримолекулярной реакции Ульмана при циклизации 6-членных гетероциклов в зависимости от строения субстратов.
Все предложенные методы синтеза различных гетероциклических соединений отличаются новизной, универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью, экономичностью и, несомненно, представляют существенный практический интерес, поскольку значительно расширяют синтетическую базу современной органической химии.
Общее рассмотрение механизма реакции Ульмана
Катализируемые медью и ее солями реакции арилирования различных нуклеофилов - реакция Ульмана и родственные ей превращения - известны более столетия как метод создания связей углерод - гетероатом (N, О, S). В 1903 г Фриц Ульман {Fritz Ullmann) сообщил, что при кипячении смеси анилина и его производных с 2-хлорбензойной кислотой в присутствии эквимолярного количества порошка меди образуется N-фенилантраниловая кислота, причем присутствие меди необходимо для осуществления реакции [1]. Несколькими годами позже, в 1906 г, Ирма Гольдберг {Irma Goldberg) сообщала, что та же iV-фенилантраниловая кислота может быть получена при нагревании раствора антраниловой кислоты и бромбензола в нитробензоле в присутствии карбоната калия и каталитических (!) количеств порошка меди [2]. В обоих случаях отмечалась повышенная реакционная способность ортио-изомеров хлорбензойной и аминобензойной кислот по сравнению с другими изомерами. В дальнейшем Ульман распространил свою реакцию на получение дифенилового эфира кипячением смеси фенолята калия и бромбензола в присутствии каталитических количеств меди [3]. Гольдберг, спустя год, впервые сообщила об О-арилировании салициловой кислоты бромбензолом при кипячении в нитробензоле в присутствии карбоната калия и каталитических количеств меди [4]. Сочетание бромбензойных кислот с натриевыми солями 1,3-дикетонов и малонатов при катализе медью и ее солями с образованием связи углерод - углерод было впервые описано значительно позже, в 1929 г, причем, так же как и в пионерских работах Ульмана и Гольдберг, в этой реакции наиболее реакционоспособными оказалась орто-изомер бромбензойной кислоты («о/7/яо-эффект») [5].
Хотя до середины 70-х годов прошлого столетия реакция Ульмана довольно широко использовалась как в лабораторной практике, так и в промышленности для синтеза самых разнообразных соединений, определенные недостатки этой реакции в значительной степени сужали область ее применения. Эти недостатки связаны с весьма жесткими условиями, необходимыми для успешного осуществления процесса: прежде всего высокой температурой (обычно 200С), значительной продолжительностью реакции, присутствием сильного основания. Упомянутые особенности классической реакции Ульмана в значительной степени ограничивали круг используемых субстратов. Кроме того, классический вариант реакции Ульмана и родственных превращений в подавляющем большинстве случаев требовал использования стехиометрических (или даже более) количеств катализатора, однако даже и в этом случае выходы продуктов реакции не превышали умеренных. Все эти обстоятельства, несомненно, способствовали бурному развитию во второй половине прошлого столетия «палладиевых» методов органического синтеза, в частности как альтернативы реакций ароматического нуклеофильного замещения. Неудивительно, что практически все современные методы синтеза алкилариловых, винилариловых, диариловых эфиров, тиоэфиров и аминов основаны на использовании реакций, катализируемых соединениями палладия [б]. Значительная часть методов синтеза гетероциклических соединений, предложенных в последние несколько десятилетий, также включают стадию катализируемого палладием образования связи углерод - гетероатом [6-9]. Хотя методологии органического синтеза, в том числе и синтеза гетероциклических соединений, основанные на использовании палладиевых катализаторов (в частности реакции Баквальда-Хартвига [6, 10, 11] -«палладиевого» аналога реакции Ульмана), открывают уникальные возможности для создания связей углерод - гетероатом как в ациклических, так и в циклических системах, некоторые существенные проблемы в значительной степени ограничивают их использование. Эти проблемы связаны со свойствами палладия и его соединений, используемых в качестве катализаторов. Прежде всего, палладий — благородный металл и обладает высокой стоимостью. Хотя стоимость палладия в настоящее время уменьшается, он остается одним самых из дорогих металлов, используемых в органическом синтезе [12]. Кроме того, палладий по своей токсичности сопоставим с такими элементами как ртуть, кадмий и осмий, и его использование в синтезе фармацевтических субстанций требует применения на заключительном этапе дополнительных процедур, нацеленных на удаление примесей металла [13-15]. И последнее, наиболее эффективные катализаторы на основе палладия включают в себя сложные фосфиновые лиганды [6, 12], синтез которых представляет собой отдельную непростую задачу, что в значительной степени повышает дороговизну метода. Все эти обстоятельства стимулировали поиск альтернативных методов создания связи углерод — гетероатом, сопоставимых по своей эффективности с «палладиевыми» методами, но значительно более экономичных и безопасных.
В течение многих десятилетий после пионерских публикаций Ульмана и Гольдберг были предприняты многочисленные усилия, направленные на поиск более мягких условий осуществления катализируемых солями меди реакций кросс-сочетания. Так, было предложено использовать активирующее влияния ультразвука [16], альтернативных оснований [17], органических соединений бора [18, 19], кремния [18, 19], висмута [18, 19], свинца [18, 19] и олова [18, 19] и йодониевых солей [18, 19] в качестве доноров арильных групп. Однако существенные достижения, связанные с повышением эффективности катализируемых соединениями меди реакций кросс-сочетания, были сделаны значительно позже, в начале 2000 годов. Ранее, при изучении механизма реакции Ульмана было обнаружено, что некоторые примеси, например некоторые сложные эфиры, присутствующие в используемых растворителях, в значительной степени увеличивают скорость реакции [20, 21]. В ряде случаев сообщалось, что введение в реакционную среду некоторых добавок, таких как 8-оксихинолин [22], аминокислоты [23], фенантролин [24] и некоторые другие [25, 26] позволяли проводить ее при более низких температурах. Предполагалось, что добавки стабилизируют катализаторы на основе меди, увеличивают их растворимость и тем самым облегчают процесс. Успехи в осуществлении реакции Ульмана с использованием различных добавок (лигандов) стимулировали в начале XXI столетия интенсивные исследования в этой области и способствовали возрождению реакции Ульмана и родственных ей превращений как эффективного метода создания связи углерод - гетероатом и углерод - углерод. Парадоксально, но все предпосылки для создания эффективного, обладающего широкими возможностями препаративного метода на основе реакций кросс-сочетания, катализируемых солями меди, были обнаружены много десятилетий назад, и заключаются они в активирующем влиянии способных к координации ор/яо-заместителей («о/7/ио-эффект»), хелатирующих и других комплексообразующих добавок. Найденные к настоящему времени комбинации растворителя, основания и лиганда позволяют использовать широкий круг различных по своей природе субстратов в качестве компонентов реакции кросс-сочетания, осуществлять превращения за значительно более короткое время в мягких условиях (температурный интервал 25-100С) и высокими выходами целевых соединений. Во многих случаях результат применения катализируемых солями меди реакций по своей эффективности превосходит результат реакций, катализируемых палладием. И хотя несомненно, что синтетический потенциал «обновленной» реакции Ульмана к настоящему времени раскрыт не полностью, она нашла широкое применение в синтезе различных природных, синтетических биологически активных соединений, лежит в основе некоторых новых методов синтеза гетероциклических соединений и представляет собой весьма эффективную альтернативу хорошо известным «палладиевым» методам органического синтеза.
Восьмичленные гетероциклические соединения
Несмотря на то, что катализируемые медью реакции кросс-сочетания, по сути, представляют собой первый пример реакций этого типа, их механизм, по сей день, установлен не полностью. Связано это, по-видимому, с тем, что химия меди чрезвычайно богата различными «механистическими» возможностями: для меди характерны четыре степени окисления Си , Си+1, Си+ и Си+ , она может участвовать в процессах одно- и двуэлектронных переносов, соли меди способны к координации с N- и О-содержащими лигандами и тг-электронными системами, проявляют свойства кислот Льюиса и окислителей. Большинство исследований катализируемых медью реакций кросс-сочетания, выполненных в последние годы, были нацелены главным образом на поиск наиболее эффективных комбинаций катализатор - лиганд — основание - растворитель, позволяющих осуществить процесс с максимальной эффективностью, и лишь некоторое из них затрагивали вопросы механизма.
До недавнего времени было принято считать [19, 28], что механизм катализируемых медью реакции кросс-сочетания во многом схож с механизмом аналогичных реакций, катализируемых палладием, о которых известно значительно больше [б]. Это мнение не было в достаточной степени подкреплено какими-либо экспериментальными доказательствами. В действительности реакции кросс-сочетания, катализируемые палладием и медью, во многом похожи, так, например, в обоих случаях наиболее реакционоспособны арилбромиды и арилйодиды, однако в отличие от палладиевых реакций, примеры реакций кросс-сочетания арилсульфонатов, катализируемых солями меди, единичны. В отличие от «палладиевых» реакций кросс-сочетания, фосфиновые лиганды крайне редко используются в реакциях, катализируемых медью, в силу своей малой эффективности. Кроме того, способность меди участвовать в процессах одноэлектронного переноса [37, 38] позволяет также предположить альтернативный радикальный механизм, аналогичный приписываемому реакции Зандмейра.
Еще в ранние времена было установлено, что эффективность катализируемых медью реакций кросс-сочетания лишь в малой степени зависит от выбранного источника меди, которыми могут служить как соединения одновалентной меди (Cul, CuBr, CuCl, CuCN), так и двухвалентной (CuO, C11CI2, CuBr2, Си(ОАс)г, CuSCVSI O) и металлическая медь [28, 37, 39]. Предполагается, что именно соединения Cu(I), которые образуются in situ из Си(П) и Си(0) в результате восстановления и окисления соответственно, служат истинными катализаторами процесса [21]. Возможность окисления Си(0) при реакции с АгХ (Х=Вг, I) с образованием соединений одновалентной меди была недавно экспериментально подтверждена [40]. Также, методом ЭПР было установлено, что соли двухвалентной меди способны восстанавливаться в присутствии аминов до солей Cu(I) [41]. Все эти факты позволяют предположить, что действительно, именно соединения одновалентной меди служат истинными катализаторами реакций кросс-сочетания.
Очевидно, что каталитическая роль меди в реакциях кросс-сочетания связана с (а) активацией нуклеофила и (б) активацией связи углерод - галоген арилгалогенида; noil видимому, эти процессы протекают независимо и последовательно. Основной вопрос заключается в том, в какой последовательности они реализуются. Ранние исследования [42, 43] показали, что предварительно синтезированные алкоксиды и амидаты одновалентной меди могут служить удобными реагентами в реакции с арилгалогенидами с образованием соответствующих продуктов замещения. Эти факты позволяют сделать предположение, что формирование комплекса Си(І)/нуклеофил в катализируемых медью (I) реакциях кросс-сочетания предшествует стадии активации связи углерод - галоген. Недавние исследования, выполненные в лабораториях Баквальда [44, 45] и Хартвига [46], также свидетельствуют о том, что амидаты и имидаты одновалентной меди служат интермедиатами реакций кросс-сочетания, приводящих к образованию связи углерод — азот. Сравнительное изучение кинетики стехиометрических реакций предварительно синтезированных (или генерированных in situ) амидатов и имидатов меди (I), содержащих дополнительные лиганды (РпзР, фенантролин, .Л -диметил-1,2-этилендиамин), с арилгалогенидами и соответствующих каталитических реакций позволило убедительно продемонстрировать, что именно дополнительно координированные амидаты и имидаты меди (I) служат интермедиатами или ближайшими предшественниками интермедиатов реакций образования связи углерод - азот [46, 47]. Кинетические исследования реакций N-арилирования амидов при катализе системой Си(1)/1,2-диамин [44, 45] свидетельствуют о том, что активация связи углерод — галоген арилгалогенида представляет собой лимитирующую стадию процесса кросс-сочетания. Схематично каталитический цикл аминирования арилгалогенидов при катализе системой Cu(I) - 1,2-диамин представлен на схеме 2.1 [45]. На первой стадии процесса кросс-сочетания происходит образование комплекса меди (I) и азотного нуклеофила, дополнительно координированного бидентантным лигандом - например, 1,2-диамином, на второй стадии, образовавшийся трехкоординационный комплекс меди (I) принимает участие в активации связи углерод -галоген арилгалогенида, что в конечном итоге приводит к образованию продукта сочетания.
Детальные исследования катализируемых медью реакций iV-арилирования амидов и имидов [44-46] позволили также установить роль лигандов в этих процессах. В случае каталитических процессов, при концентрации iV-нуклеофильных реагентов во много раз превышающей концентрацию меди, преимущественно образуются анионные двукоординационные комплексы линейного строения и состава Си - М-нуклеофил, 1:2 (согласно РСА), которые оказались инертными в реакциях с 4-йодтолуолом, в то время как комплексы трехкоординированной меди состава Си — N-нуклеофил - бидентантный лиганд, 1:1:1, легко реагирует с арилгалогенидами в мягких условиях с образованием продукта сочетания. Роль лиганда, вероятно, сводится к разрушению нереакционноспособных анионных комплексов с образованием реакционноспособных моноамидных или моноимидных комплексов меди, дополнительно координированных лигандом [44-46]. Чрезвычайно важен также установленный факт [46], что эффективность лиганда тем выше, чем выше его донорная способность. Именно по этой причине, фосфиновые лиганды, донорность которых существенно ниже, чем донорность азотсодержащих лигандов (2,2 -бипиридин, фенантролин, различные 1,2-этилендиамины) оказались в большинстве случаев неэффективными в реакциях кросс-сочетания, катализируемых медью, в отличие от аналогичных процессов, катализируемых соединениями палладия. Ранее отмечалось, что стехиометрические реакции предварительно полученных амидатов и имидатов меди (I), содержащих трифенилфосфин в качестве лиганда, образуют продукты сочетания с арилгалогенидами лишь с умеренными выходами [43].
Простой синтез метилового эфира 1-(1,1 -диметилпроп-2-ен-1-ил)-177- 118 индол-3-карбоновой кислоты
Хорошо известно, что гетероциклические соединения играют важную роль в природе и имеют огромное практическое значение. Большинство используемых и исследуемых фармацевтических препаратов, агрохимикатов, разнообразных добавок и модификаторов, повсеместно применяемых в самых разнообразных отраслях промышленности, представляют собой гетероциклические соединения. Неудивительно, что в течение многих десятилетий усилия исследователей, работающих в области органической химии, направлены на развитие новых и эффективных синтетических трансформаций для получения разнообразных гетероциклических соединений.
Значительного прогресса в синтезе различных гетероциклических соединений удалось достичь с применением синтитетических методов, использующих переходные металлы в качестве катализаторов [152, 153]. Методы органической химии, основанные на использовании переходных металлов, обладают зачастую уникальными возможностями и отличаются высокой эффективностью и селективностью. Наиболее часто используемый в органическом синтезе металл - палладий - по-видимому, нашел самое широкое применение в синтезе и трансформациях разнообразных гетероциклических соединений [6-12], в том числе индола [154—156], бензофурана [157], хинолина [158]. Однако, как отмечалось ранее в главе 2, реакции, катализирируемые палладием, несмотря на свою высокую эффективность, обладают целым рядом недостатков, которые связаны с высокой стоимостью и токсичностью соединений палладия и используемых, в реакциях такого типа, фосфиновых лигандов. Эти обстоятельства стимулируют поиск новых каталитических методов синтеза, столь же надежных и эффективных, но отличающихся большей экономичностью и большей экологической безопасностью. Катализаторы на основе соединений меди, привлекающие особое внимание химиков-органиков в последнее десятилетие, выгодно отличаются от палладиевых катализаторов, прежде всего низкой стоимостью и малой токсичностью. Еще более привлекательны с этих позиций катализаторы на основе солей железа, которые как, было продемонстрировано в последние годы, могут быть эффективно использованы в реакциях кросс-сочетания [81— 83].
Современные подходы к созданию новых синтетических методов стремятся к поиску простых в осуществлении реакций, обладающих широкими возможностями для быстрого и эффективного синтеза большого числа разнообразно замещенных однотипных органических соединений, не использующих дорогих, нестабильных, токсичных и опасных реагентов, катализаторов и растворителей, и приводящим с высоким выходом к целевым соединения, обладающих высокой чистотой без использования какой-либо специальной дополнительной очистки [159]. Синтетические методы, основанные на использовании катализируемой солями меди (и железа) реакции Ульмана, в полной мере могут отвечать вышеперечисленным требованиям. Разработанные в последние годы новые методы синтеза ароматических простых эфиров, сульфидов, аминов, амидов, гидразинов и других соединений, основанные на использовании реакции Ульмана [27-33] для создания связи углерод - гетероатом, открывают новые возможности для синтеза разнообразных органических соединений, в том числе и гетероциклических (Глава 2).
С позиций современной синтетической органической химии наиболее привлекательны те стратегии синтеза, которые способны при использовании однотипных или родственных исходных соединений, той же самой последовательности превращений приводить не только к большому массиву разнообразно замещенных представителей одного класса органических соединений, но также к представителям нескольких структурно родственных классов органических соединений при незначительных вариациях условий и реагентов на конечных этапах синтеза.
Предложенная нами стратегия синтеза разнообразных гетероциклических соединений, представленная на схеме 3.1, полностью отвечает представленным выше требованиям.
Как видно из схемы 3.1 последовательность двух ключевых превращений -конденсации карбонильных соединений с образованием связи углерод-углерод и последующее каталитическое внутримолекулярное образование связи углерод-гетероатом - при применении к различным родственным исходным соединениям и модификации введением дополнительной стадии может приводить к разнообразным гетероциклическим соединениям, представителям структурно родственных классов.
В рамках нашего исследования мы изучили возможность практического использования предложенной нами схемы при использовании внутримолекулярной реакции Ульмана на одной из ключевых стадий для создания связи углерод-гетероатом.
Производные бензо[Ь]фурана - важнейший класс гетероциклических соединений, широко представленный в природе [160, 161]. Многие замещенные бензо[Ь]фураны, как известно, обладают различными биологической свойствами и находят применение в фармацевтике, сельском хозяйстве и во многих других областях [162]. Во многом благодаря этим причинам было разработано большое количество различных методов синтеза бензо[6]фурановой системы [161-164] и большинство методов селективного построения бензо[Ь]фурановой системы основано на использовании реакций, катализируемых солями переходных металлов [157, 165]. 1-Бензо[6]фуран-3-карбоновая кислота и ее производные находят широкое применение как важные «строительные блоки» для синтеза различных биологически активных органических соединений [166-168]. Более того, литиевая соль 2-литийбензофуран-3-карбоновой кислоты является полезным интермедиатом для синтеза различных 2-замещенных бензофуран-3-карбоновых кислот [169]. Несмотря на то что, в литературе известно несколько синтетических подходов к бензо[6]фуран-3-карбоновой кислоте и ее эфирам (Схема 3.2), все они имеют ряд существенных недостатков, связанных с низкими выходами, многостадийностью, использованием дорогих или токсичных исходных соединений и катализаторов, жесткостью условий проведения реакций, неприменимостью к синтезу в граммовом масштабе.
Исторически кислоту 1 получали в результате декарбоксилирования бензо[&]фуран-2,3-дикарбоновой кислоты [170] или литиированием с последующим карбоксилированием 3-бромобензо[Ь]фурана [171]. Оба этих метода не отличаются высокими выходами целевого соединения из-за побочных процессов. В первом случае в значительном количестве образуется незамещенный бензофуран - продукт двойного декарбоксилирования, во втором - реакция требует тщательного температурного контроля, поскольку при температуре ниже -120С скорость литиирования крайне низкая, а при температуре выше -115С металлированное производное бензофурана быстро превращается в 2-гидроксифенилацетилен в результате раскрытия цикла [172]. Недавно был предложен метод синтеза этилового эфира бензо[6]фурана-3-карбоновой кислоты (ЗЬ) из салицилового альдегида и диазоуксусного эфира в присутствии катализатора HBF4xEt20 [173]. Хотя этот метод довольно прост в осуществлении и предполагает высокий выход эфира ЗЬ, использование диазоуксусного эфира делает проблематичным проведение этого синтеза в мультиграммовом масштабе и по этой причине ограничивает возможности метода. Несколько методов синтеза эфиров бензофуран-3-карбоновой кислоты включают в себя превращения, катализируемые палладием: внутримолекулярную реакцию Хека (2-бромо(йодо)фенокси)акрилата [174] и карбонилирование трифлатов, полученных их 3-кумаронов [175] (Схема 3.2). Оба этих метода используют относительно дорогие (или труднодоступные) исходные соединения и катализаторы.
Синтез метиловых эфиров 1-алкокси-1Л-индол-3-карбоновых кислот
Для поиска оптимальных условий проведения циклизации субстратов 5 мы выбрали метиловый эфир 2-(2-бромофенил)-3-оксопропионовой (5а) в качестве модельного соединения. Первоначально, в качестве источника медного катализатора мы использовали йодид меди (І) в количестве 10 моль %, реакцию проводили без использования какого-либо лиганда при концентрации субстрата 1 моль/л. Смесь исходных соединений, растворителя, катализатора и основания» выдерживали при интенсивном перемешивании до достижения полной конверсии субстрата (контроль ТСХ) при температурах, близких к температурам кипения используемых растворителей (Таблица 1). Варьировались следующие параметры: растворитель, температура реакции и основание (органические и неорганические). При использовании неорганических оснований (гетерогенные условия) мы принимали во внимание известный факт, что успех осуществления аналогичных реакций существенно зависит от двух факторов -интенсивности перемешивания и степени дисперсности используемого порошка основания [179,1180]. В связи с этим, при проведении реакции мы стремились обеспечить максимально интенсивное и равномерное перемешивание реакционной смеси, а используемое неорганическое основание в случае необходимости подвергали дополнительному измельчению. Реакции проводили в атмосфере воздуха и никаких специальных мер по предотвращению проникновения кислорода и влаги воздуха в реакционный сосуд не предпринималось. Полученные результаты представлены в таблице 3.1.
Как видно из таблицы Г, реакция в неполярном растворителе (толуол) в комбинации с различными основаниями либо вовсе не приводила к продукту циклизации (строки 1,2,4), либо он образовывался лишь в следовых количествах (строки 3,5). При использовании К2СОз и К3РО4 в качестве оснований исходное соединение 5а не претерпевало никакого превращения даже после выдерживания реакционной смеси при 110С в течение 10 ч. Использование таких растворителей как диоксан, трет-бутаноп, ТГФ хотя и приводило к соединению 2а, однако, выходы были неудовлетворительными ( 30%). Во всех исследованных случаях неорганические основания оказались заметно более эффективными, при этом максимальные выходы достигались при использовании карбоната цезия (Таблица 1, строки 3, 8, 11, 14). Применение триэтиламина оказалось крайне неэффективным, полная конверсия субстрата 5а не была достигнута даже после продолжительного времени реакции (строки 4, 15). При использовании ДБУ, в качестве основания, полная конверсия исходного соединения 5а достигалась за короткий промежуток времени, однако ожидаемый продукт циклизации 2а образовывался лишь в следовых количествах (строки 5,19). Хотя примеры успешного использования органических оснований (третичных аминов, ДБУ) в реакции Ульмана известны, аналогичные отмеченным нами преимущества использования в реакции Ульмана ионных субстратов, содержащих катионы металлов (Na+, К+ и, особенно, Cs ), неоднократно отмечались ранее (см. например [57, 181]). По этой причине дальнейшие эксперименты мы проводили только при использовании неорганических оснований (К2СО3, К3РО4, CS2CO3). Резкое увеличение выходов метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) наблюдалось при использовании диполярных апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО). Если в ДМСО реакции проходили при выдерживании реакционной смеси при 100С в течение 5 ч и выходы эфира 2а были средними (строки 20-22), то использование ДМФА позволило получить метиловый эфир бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) с прекрасным выходом, причем практически одинаково эффективными оказались все использованные неорганические основания (К2СО3, К3РО4, CS2CO3). Следует отметить, что карбонат цезия, хотя и является весьма эффективным неорганическим основанием, нашедшем широкое применение в самых разнообразных органических реакциях [182], в том числе и реакциях кросс-сочетания, его крайне высокая стоимость (110 /моль) по сравнению со всеми другими часто используемыми неорганическими основаниями (например, К3РО4 7 Умоль) значительно ограничивает его применение [12]. Высокая эффективность К3РО4 (Таблица 1, строки 17) отмеченная нами в исследуемом процессе циклизации субстрата 5а в бензофуран 2а характеризует предложенный нами метод синтеза эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты 2а как привлекательный не только для лабораторного использования, но и для применения в промышленном масштабе. Дополнительное преимущество предложенного нами метода синтеза метилового эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты (2а) заключается в том, что чистота соединения, полученного после стандартного выделения без применения хроматографической очистки, согласно данным ЯМР Н и хромато-масс-спектрометрии составляет более 95%.
Далее, используя найденные нами оптимальные условия для осуществления циклизации (5 моль % Cul, 2 экв. К3РО4, ДМФА (1 моль/л), мы синтезировали различные метиловые эфиры бензофуран-3-карбоновых кислот 2b-d (Таблица 3.2), замещенные в бензольном кольце.
Как видно из таблицы 3.2 эффективным оказалось лишь использование бромопроизводных 5. Попытка провести циклизацию метилового эфира 2-(2,4-дихлорофенил)-3-оксопропионовой кислоты (5d) в стандартных условиях привела к ожидаемому продукту 2d с выходом 23 % при практически количественной конверсии исходного соединения 5d. Увеличение количества используемого катализатора до 10 моль %, повышение температуры осуществления процесса, проведение реакции при использовании другого источника меди (Си(ОАс)г) приводило лишь к незначительному увеличению выхода продукта циклизации. Во всех случаях, за исключением дихлорпроизводного 2d чистота полученных эфиров без применения хроматографической очистки составляла 95% (ЯМР !Н, ГХ-МС).
