Содержание к диссертации
Введение
II. Литературный обзор 5
II. 1. Методы синтеза а,р-непредельных трифторметилкетонов 5
И. 1.1. Создание связи С -С3 5
И. 1.2. Создание связи С3=С4 .. 11
II. 1.3. Создание связи C4-R3 или C*-R2 16
II. 1.4. Создание связи С'-С2 23
П. 1.5. Создание связи C3-R! 24
II. 2 Синтез ацетиленовых СР3-кетонов 25
II. 3. Применение а,р-непредельньгх трифторметилкетонов в синтезе 27
II. 3.1. Гетероциклизации на основе а,Р-непредельных трифторметилкетонов 28
II. 3.1.1 Синтез трех- и четырехчленных циклов 28
П. 3.1.2 Синтез пятичленных циклов 28
II. 3.1.2 а Синтез производных пиррола 28
II. 3.1.2 б Синтез производных тиофена 30
II. 3.1.2 в Синтез производных фурана 30
II. 3.1.2 г Синтез пиразолов и их производных 31
II. 3.1.2 д Синтез изоксазолов и их производных 37
II. 3.1.2 е Синтез оксазолов 40
II. 3.1.2 ж Синтез изоселеназолов 40
II. 3.1.2 з Синтез триазолов 40
II. 3.1.3 Синтез шестичленных циклов 40
II. 3.1.3 а Синтез пиридинов и их производных 40
II. 3.1.3 б Синтез пиранов и их производных 46
И. 3.1.3 в Синтез пиримидинов и их производных 48
П. 3.1.3 г Синтез 1,2-тиазинов 52
II. 3.1.3 д Синтез 1,3-тиазинов 52
II. 3.1.3 е Синтез 1,4-тиазинов 53
II. 3.1.4 Синтез бензопроизводных гетероциклических соединений 53
П. 3.1.5 Синтез конденсированных гетероциклических соединений 55
II. 3.2 Другие реакции а,р-непредельных трифторметилкетонов 60
II. 3.3 Заключение 69
III. Обсуждение результатов 71
III 3.1 Получение исходных о,/?-непредельных трифторметилкетонов 71
III 3.2 ог,/Шепредельные трифторметилкетоны в синтезе гетероциклических соединений 72
III 3.2.1 Реакции сс,Р-непредельных трифторметилкетонов с алифатическими нитросоединениями 72
Ill 3.2.2 Реакция а,Р-непредельных трифторметилкетонов с цианидом натрия 76
III 3.2.3 Получение 3-замещенных 5-трифторметилпирролин-3-онов-2 80
III 3.2.4 Реакция а,р-непредельных трифторметилкетонов с этилцианоацетатом... 82 III 3.2.5 Реакция с ароматическими а-цианокетонами - синтез СИз-производных дигидропиранов 84
III 3.2.6 Синтез СРз-пиридинов и их гидрированных производных 86
III 3.2.7 Реакция Бэйлиса-Хилмана 90
III 3.2.8 Взаимодействие а,Р-непредельных трифторметилкетонов с циклическими енаминами 91
IV. Экспериментальная часть 98
IV 4.1 Получение исходных а,р-непредельных трифторметилкетонов 98
IV 4.2 Получение производных 5-нитро-1,1,1-трифторпентанонов-2 100
IV 4.2.1 Реакция 4-фенил-1,1,1-трифторбутен-3-она-2 с нитрометаном 100
IV 4.2.2 Общая методика получения 4-замещенных 5-нитро-1,1,1 - трифторпентанонов-2 100
IV 4.2.3 Получение 3-замещенных этил 2-нитро-5-оксо-6,6,6-трифторгексаноатов102
IV 4.3 Взаимодействие яг,/?-непредельных трифторметилкетонов с цианидом натрия 104
IV 4.4 Получение 3-замещенных 5-трифторметилпирролин-3-онов-2 108
IV 4.5 Получение 4-замещенных этил 5-оксо-6,6,6-трифтор-2-цианогексаноатов. 110
IV 4.6 Получение а-гидроксидигидропиранов, содержащих СРз-группу 112
IV 4.7 Получение производных пиридинов, содержащих CF3-rpynny 117
IV 4.7.1 Получение а-гидрокситетрагидропиридинов 117
IV 4.7.2 Общая методика получения 1,4-дигидропиридинов 121
IV 4.7.3 Общая методика получения СРз-пиридинов 124
IV 4.8 Получение аддуктов Бэйлиса-Хилмана а,/?-ненасыщенных трифторметилкетонов с акрилонитрилом 126
IV 4.97 Взаимодействие а,/?-непредельных трифторметилкетонов с циклическими енаминами 127
IV 4.9.1 Получение исходных енаминов 127
IV 4.9.2 Взаимодействие а,Р-непредельных трифторметилкетонов с циклическими енаминами 128
IV 4.9.3 Взаимодействие а,Р-непредельных трифторметилкетонов с 1- морфолиноциклопентеном 128
IV 4.9.4 Взаимодействие а,р-непредельных трифторметилкетонов с 1- морфолиноциклогексеном 130
IV 4.9.5 Взаимодействие сс,Р-непредельных трифторметилкетонов с 1-метил-4- морфолинопиперидеином-3 133
VI. Список литературы
- Создание связи С3=С4
- Синтез производных тиофена
- Синтез конденсированных гетероциклических соединений
- Получение производных 5-нитро-1,1,1-трифторпентанонов-2
Введение к работе
Трифторметильная группа относится к числу наиболее важных заместителей в органической химии. Это обусловлено ее уникальными стереоэлектронными и биологическими свойствами. Благодаря близким вавдерваальсовым радиусам (СТз = 1.35 А, СНз = 1.29 А), трифторметильное производное сравнимо по размеру с метильным аналогом, что играет важную роль при взаимодействиях между молекулой физиологически активного вещества и рецептором, а высокая злектроотрицательность СРз-группы (3.5 в шкале Полинга) приводит к иному распределению электронной плотности в молекуле, кардинально меняя ее реакционную способность. Влияние СРз-группы на физиологическую активность обычно связано с повышенной липофильностью, которой этот заместитель наделяет активные молекулы, улучшая тем самым их транспортные характеристики in vivo, а также с прочностью связи C-F по сравнению со связью С-Н (116 и 100 ккал/моль соответственно), что позволяет избежать нежелательных метаболических трансформаций. В связи с этим введение СРз-группы в биоактивные молекулы, особенно в места, ответственные за их биологический профиль, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что в свою очередь стимулирует работы, направленные на разработку методологии синтеза разнообразных трифторметилсодержащих соединений, и поддерживает устойчивый интерес к этой проблеме.
Существующие в настоящее время методы прямого фторирования и трифторметилирования органических веществ далеко не всегда позволяют ввести CF3 группу в нужное положение молекулы, в связи с чем более гибкий синтонный подход, основанный на использовании простых и доступных фторорганических субстратов, является хорошим дополнением к методам прямого введения фтора, и приобретает в последние годы все большее значение. сс,р-Непредельные трифторметилкетоны являются дешевьши и легкодоступньши соединениями. Использование их не только расширяет арсенал уже имеющихся "строительных блоков", но и демонстрирует перспективность и широкие синтетические возможности данного подхода для введения трифторметильной группы в различные классы ациклических, карбоциклических и гетероциклических соединений.
Создание связи С3=С4
Соединения 81, которые могут быть получены по реакции Виттига между фенилтио- или метилтиометилтрифенилфосфораном и этилтрифторацетатом 50, могут быть легко литерованы по свободному винильному положению под действием и-BuLi. Последующая обработка различными альдегидами приводит к соответствующим аллиловым спиртам 85. Под действием п-толуолсульфокислоты соединения 85 претерпевают превращение в трифторметилкетоны 86.33 Все соединения 86 были получены в виде -изомера.33 Данный метод открывает путь к а-алкил(арил)тио-а,Р-непредельным трифторметилкетонам 86.
В случае соединений 82, получаемых конденсацией бис(фенилселено)метана с этил трифторацетатом с последующим элиминированием фенилселенильной группы под действием метансульфонил хлорида, генерирование соответствующих виниллитиевых производных возможно двумя путями: литерованием по свободному винильному положению, либо переметаллированием фенилселенидного фрагмента.34 В обоих случаях полученные металлоорганические соединения могут быть введены в реакцию с различными альдегидами с образованием аллиловых спиртов 87 или 88, дальнейшая кислотная обработка которых приводит к а,р-непредельным трифторметилкетонам 89 или 90 соответственно. Реакции протекают стереоспецифично в большинстве случаев. Соединения 89 образуются в виде Z-изомеров, за исключением реакции с З-фенилпроп-2-иналем, когда соотношение E/Z-изомеров в а-фенилселено-а,Р-непредельном трифторметилкетоне составляет 3/7. Соединения 90 образуются в виде-изомеров.34 SePh SePh
Обмен Se-Mg для соединения 83, получаемого конденсацией фенилселенилацетонитрила с этилтрифторацетатом в присутствии метансульфонилхлорида, действием EtMgBr с последующей обработкой образующегося магнийорганического соединения 2,4,6-триметилбензальдегидом, приводит к бензиловому спирту 91, который может быть затем переведен в а-циано-а,Р-непредельный трифторметилкетон 92 обработкой и-толуолсульфокислотой.35 Авторы отмечают, что использование в качестве переметаллирующего агента w-BuLi приводит к снижению выхода 91 до 17%. Данная последовательность превращений открывает путь к синтезу а-циано-а,р-непредельных трифторметилкетонов 92.
Перегруппировка Кляйзена также может быть использована для синтеза а,р -непредельных трифторметилкетонов. Авторы разработали оригинальный подход к синтезу СРз-диенонов, основанный на использовании данной перегруппировки.36 Исходным веществом для синтеза служит замещенный 1-фенилсульфанил-2-бром-3,3,3-трифторпропен 93, из которого под действием гидрида натрия in situ генерируется СРз-ацетилен, реагирующий с различными аллиловыми спиртами 94. Полученные виниловые эфиры 95 перегруппировьшаются при кипячении в четыреххлористом углероде в у,8-непредельные кетоны 96. Из кетонов путем окисления фенилсульфанильной группы м-хлорпербензойной килотой и отщепления сульфиновой кислоты из сульфоксида 97 образуется целевой диенон 98. Стереохимия данных реакций объясняется энергетически более выгодной кресловидной конформацией переходного состояния в реакции Кляйзена, а также механизмом сын-элиминирования сульфиновой кислоты из сульфоксида 97. NaH
Соединение 99 было получено посредством последовательного дегидрогалогенирования эфира 102 и присоединения по Михаэлю пропаргилового спирта 103 с последующим отщеплением фторид-иона от помежуточно образующегося интермедиата 104. Винилпропаргиловый эфир 99 в свою очередь при нагревании в толуоле до 80С в течение 3-4 часов претерпевает перегруппировку Кляйзена с последующей миграцией двойной связи с образованием диенона 105 (соотношение Z/E-изомеров 2/1).
В том случае, когда исходный пропаргиловый спирт имеет фенильный заместитель при гидроксильной группе, промежуточный винилпропаргиловый эфир 100 вьщелен не бьш: в условиях реакции он сразу перегруппировывается в диенон 106 (соотношение Z/E-изомеров 1.2/1).
Попытка провести аналогичные превращения с 1,1-диметилпропаргиловым спиртом 107 не увенчалась успехом, и в этом случае авторам37 удалось получить диенон 108 посредством взаимодействия акрилата 109 со спиртом 107 в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия при низких температурах. Соотношение ZE-изомеров в данном случае составило 1/1, причем выделить хроматографически удалось лишь -изомер.
Непредельные трифторметилкетоны, несущие в Р-положении гетероатомную группу (например, алкокси, диалкиламино), могут вступать в реакции с нуклеофилами по механизму "присоединение-отщепление", сопровождающиеся образованием. новых а,Р-непредельных трифторметилкетонов.
Кроме того, 1,3-дикарбонильные соединения, содержащие трифторацетильный фрагмент, легко вступают в реакцию с первичными и вторичными аминами, которая протекает как присоединение по карбонилу и отщепление молекулы воды с сохранением трифторацетильного фрагмента. Соответственно продуктами данной реакции являются Р-енаминокетоны, содержащие трифторацетильную группу. Изучению данной группы реакций посвящено большое количество работ.
Например, была изучена реакция циклических 1,3-дикетонов 110, содержащих различные фторированные заместители, с о-фенилендиамином 111.38 Реакция быстро протекает при кипячении в метаноле в присутствии уксусной кислоты с образованием соответствующих енаминокетонов 112 с низким выходом.
Синтез производных тиофена
В работе62 изложен метод синтеза а-хлоро(бромо)-а,р -непредельных трифторметилкетонов 170 посредством присоединения соответствующего галогена к енону 133 с последующим дегидрогалогенированием промежуточного дигалогенокетона 171.
Аналогичное введение атома иода в а-положение провести не удается, так как молекулярный иод не образует продуктов присоединеия 171 за счет своей низкой электрофильности. Однако использование в качестве иодирующего агента хлорида иода решает эту проблему.63 Соответствующий продукт 170, где X = I, был получен по описанной выше методике с выходом 75 %. Следует отметить, что в данном случае промежуточный продукт, аналогичный 171, неустойчив.63
Галогенирование кетона 18 идет по двум направлениям.62 В случае хлорирования образуется продукт присоединения хлора по кратной связи 172, который может быть превращен в 173 действием основания. Однако при взаимодействии 18 с бромом имеет место аллильное бромирование по метальной группе с образованием соединения 174.
Соединения 170, как и их негалогенированный аналог 133, вступают в реакцию с метил- и диметиламином с образованием соответствующих а-галогено-р-амино-а,Р-непредельных трифторметилкетонов 175, однако с меньшими выходами.62,63 64
Примечательно, что в случае, когда R = Н, Z-изомер 175 является более стабильным, нежели -изомер, образование которого способствовало бы формированию внутримолекулярной водородной связи N-H" 0. Подобное явление, по-видимому, связано со стерическими затруднениями, возникающими в результате взаимодействия трифторметильной группы и атома галогена в 175.62 63 Несколько позднее, на основании данных спектров ЯМР и ИК, а также квантово-химических расчетов, авторами работы65 было установлено, что из всех возможных восьми форм (диастереомеров и ротамеров) а-бром-р-алкиламино-а,Р-непредельных трифторметилкетонов реализуется только EZE-форма 175.
Стабильность такой формы, нехарактерной для а-незамещенных аминокетонов, обусловлена двумя причинами: энергетическим фактором, благоприятствующим образованию ар,8р-конформера, и дополнительным выигрышем энергии при возможности образования слабой внутримолекулярной водородной связи N-H" Br.65
Авторами работы66 были получены кетоны 176, содержащие в Р-положении азиридиновый фрагмент, реакцией ї/ис-1,2-дифенилазиридина 177 с СТ3-еноном 178, содержащим в р-положении атом хлора. Реакция протеакает с образованием смеси .E-Z-изомеров кетона 176.
Стандартный метод для получения а,Р-непредельных кетонов с использованием последовательности: обработка фенилселенил хлоридом 1,3-дикетона 179 - окисление перекисью водорода - отщепление PhSeOH - был применен в работе67 для получения циклического СРз-енона 180. Целевой кетон 180 был получен с высоким выходом.
Набор методов для получения ацетиленовых СР3-кетонов гораздо мешьше, чем для CF3-енонов. Существует всего несколько универсальных методов получения CF3-HHOHOB. Например, классическим методом получения ацетиленовых СР3-кетонов является ацилирование различными фторсодержащими агентами анионов, генерируемых из терминальных ацетиленов под действием сильных оснований.
Данный подход был реализован при синтезе сопряженных ацетиленовых кетонов 181, содержащих перфторированные группы. Ацетилениды, генерируемые из винилацетилена 182 под действием и-бутиллития, были ацилированы действием ангидридов соответствующих кислот.
В работе69 при ацилировании ацетиленид-аниона, генерируемого из ацетиленов 183, в качестве ацетилирующего агента был использован трифторэтилтрифторацетат. Целевые кетоны 184 были получены с почти количественными выходами. Авторы отмечают, что применение трифторуксусного ангидрида, этилтрифторацетата и этилтрифтортиоацетата приводило к сильному снижению выходов кетонов 184.
Аналогичная реакция была использована для синтеза трифторацетилацетилена 185.70 Ацетеленид лития, полученный из ацетилена 186, был обработан этилтрифторацетатом в присутствии эфирата трехфтористого бора. Полученный со средним выходом кетон 185 в дальнейшем был использован для синтеза физиологически активных веществ - ингибиторов гистон-деацетилазы.
Вторым универсальным методом синтеза ацетиленовых кетонов, в том числе содержащих CF3-rpynny, служит метод, включающий синтез соответствующих вторичных пропаргиловых спиртов 187 из ацетиленов 188 и альдегидов 189, и последующее окисление данных спиртов в кетоны 190 активной двуокисью марганца.71 Содержащий трифторметильную группу кетон 190 был получен с высоким выходом, величину которого авторы не указывают.
Оригинальный метод получения ацетиленовых СР3-кетонов был разработан группой авторов.72 В качестве исходных веществ были использованы эфиры а-гидроксикарбоновых кислот 191, содержащие CF3-rpynny в а-положении.
Синтез конденсированных гетероциклических соединений
Авторами127 предложен метод синтеза N-метилморфолиниевых солей пиридин-2-тиолов 358 посредством взаимодействия енонов 359 и цианотиоацетамида 360 в присутствии двукратного избытка N-метилморфолина. Соли 358 могут далее подвергаются различным превращениям с образованием, в часности, соответствующих тиенопиридинов.
Авторами на единственном примере был продемонстрирован one-pot синтез 4-трифторметилпиридона-2 361, используя Р-этокси-СРз-енон 133 и хлорацетонитрил 362.128 Пиридон 361 был превращен в соответствующий хлорпиридин 363 действием оксохлорида фосфора.
Обработка енонов 133 или 210, восемью эквивалентами магния и триметилсилилхлорида в ДМФА приводит к образованию дифторированного аналога диена Данишефского 364, который может быть далее введен в реакцию Дильса-Альдера с различными диенофилами.129 В качестве диенофила были использованы различные имины 365. С хорошим выходом были получены 5,5,-дифторпроизводные дигидропиридона-4 366, трудно доступные другими методами.
Кроме уже упоминавшейся реакции Дильса-Альдера дифторированного аналога диена Данишефского 364 с иминами, в аналогичную реакцию были введены и различные альдегиды. Соответствующие пироны-4 367 были получены со средними выходами.129 В той же работе также описывается ассиметрический синтез дигидропирона 368 с использованием системы Ті(ГУ)-(Л)-BINOL. На примере реакции с бензальдегидом был продемонстрирован достаточно высокий энантиомерный избыток для пирана 368.
Кетонная форма соединений 134 может быть использована в качестве гетеродиенов в реакции Дильса-Альдера, открывающей путь к дигидропиранам 369.130 В реакцию может быть введена диольная форма 134, поскольку известно, что в растворе последняя находятся в равновесии с кетонной формой.130 Проведение реакции при комнатной температуре приводит к смеси регио- и стереоизомерных продуктов (например, фенилвинилсульфид в данных условиях дает смесь цис и транс продуктов), а использование 134 с R = Ph приводит к осмоленню смеси.
В работе131 было изучена реакция циклоприсоединения а,Р-непредельных альдегидов 370 с Р-алкокси-СРз-енонами 133 и 210. Было установлено, что реакция приводит к образованию неожиданных продуктов - циклоаддуктов 371, с произошедшей миграцией алкокси-группы. Образуется смесь цис- I /иранс-изомеров, то есть не наблюдается стереоселективности. Соответствующие дигидропираны, содержащие трифторацетильную группу были вьщелены с невысокими выходами.
Группой авторов132 было изучено влияние добавок различных кислот Льюиса на реакцию циклоприсоединения р-алкокси-СРз-енонов 133 и 372 с винилэтиловым и винилбензиловым эфирами 373. Наилучшие результаты - высокое соотношение изомеров пиранов 374 - были получены при использовании хлорида титана (IV).
В той же научной группе для получения хиральных СРз-дигидропиранов 375 данная реакция была проведена для СР3-енона 376, содержащего в Р-положении асимметрический заместитель. При использовании дабавки хлорида титана (IV) в качестве катализатора были получены высокие выходы целевых пиранов 375.
Методология твердофазного синтеза была с успехом применена к реакции циклоприсоединения Р-бензилокси-СРз-енона 372 и винилового эфира 377, закреплененного на подложке. Катализируемая комплексом европия (Ш) реакция протекает с не очень высоким выходом, но достаточно высокой диастереоселективностью. Целевой пиран 378 получается из 379 под действием триэтиллитийборгидрида.
Производные пирана также были получены при изучении реакции CF3-eHOHa 39 с п-метилтиофенолом 380.134 Было продемонстрировано, что при проведении реакции в этаноле образуется смесь аддукта Михаэля 381 и циклического продукта диприсоединения 382. В зависимости от условий проведения реакции возможно селективное образование каждого из продуктов. Несмотря на потенциальную возможность образования 16 изомеров, пиран 382 образуется в виде единственного диастереомера, пространственная структура которого бала установлена методом РСА. Фиксированой оказывается даже конфигурация атома углерода, не находящегося в цикле, то есть наблюдается эффективная 1,2-индукция.
Получение производных 5-нитро-1,1,1-трифторпентанонов-2
Сопряженное присоединение цианид-иона к различным акцепторам Михаэля, в том числе к а,р-непредельным кетонам, часто является прекрасным регио- и стереоселективным способом введения фрагмента C-N и С1 и в различные молекулы. В литературе описано много примеров 1,4-присоединения цианид-иона к а,Р-непредельным кетонам.195 "8 Несмотря на то, что нам не удалось получить производные пирролидина в реакции присоединением нитрометана, нам удалось решить данную задачу, используя альтернативную стратегию синтеза.
Мы исследовали реакцию 4-фенил-1,1,1-трифтор-бутен-3-она-2 9, использованного нами в качестве модельного соединения, с цианидом натрия. Однако попытка провести присоединение в безводном тетрагидрофуране не увенчалась успехом. Было обнаружено, что реакция присоединения проходит за несколько часов при комнатной температуре, но продукт реакции 12 вьщелить не удалось вследствие того, что реакция Михаэля является обратимьш процессом, и из-за повышенной кислотности протонов в а-положении к трифторацетильной группе образовавшийся продукт реакции при выделении распадался на исходные соединения.
При дальнейшем варьировании растворителей было обнаружено, что при использовании водного метанола, водного этанола, а также водного тетрагидрофурана, подкисленного уксусной кислотой, образуется продукт с хроматографической подвижностью, сильно отличающейся от продукта, образующегося в безводных средах. Полученный продукт был выделен, и после анализа ЯМР-спектров идентифицирован как смесь диастереомеров 3-фенил-5-трифторметилпирролидин-2-он-5-ола 13а приблизительно в равных соотношениях.
В спектре ПМР смеси диастереомеров 3-фенил-5-трифторметилпирролидин-2-он-5-ола 13а кроме сигналов протонов фенильных и гидроксильных групп, а также сигналов от протонов NH-групп, в области 2.1-3.0 м.д. наблюдаются 4 дублета дублетов с 4J = 14.2 Гц и 2J = 9.5 Гц, практически равные по интегральной интенсивности, являющиеся сигналами от диастереотопных протонов метиленовых групп при С4 углеродном атоме. Сигналы метановых протонов при СЗ атоме углерода в спектре смеси дистереомеров 13а проявляются в области 3.65-4.00 м.д. триплетами с 3J = 9.6 Гц.
Мы предположили, что реакция 4-фенил-1,1,1-трифтор-бутен-3-она-2 9 с триметилсилилцианидом (TMSCN) в безводных условиях позволит нам вьщелить силильную форму продукта 1,4-присоединения цианид-иона к данному кетону 14. Однако исследование показало, что при проведении данной реакции при -10 С в безводном тетрагидрофуране образование продукта 14 не наблюдается, а с почти количественным выходом был выделен продукт 1,2-присоединения триметилсилилцианида - триметилсилиловый эфир соответствующего циангидрина 15. Данный результат хорошо согласуется с литературными данными:58 было показано, что в реакции присоединения триметилсилилцианида к а,р-непредельным кетонам, в том числе с их фторированными аналогами, в условиях кинетического контроля и основных средах происходит преимущественно 1,2-присоединение, что приводит к соответствующим триметилсилиловым эфирам циангидринов. Для образования продутов 1,4-присоединения, способных к циклизации, необходимо наличие кислот Льюиса или повышенная температура.58
Для сравнения реакционной способности а,Р-непредельных трифторметилкетонов с реакционной способностью их нефторированных аналогов нами в условиях, аналогичных реакциии кетона 9 с цианидом натрия - кипячении реагентов в водном метаноле - были проведены реакции цианида натрия с бензальацетоном 4 и бензальацетофеноном 16. Идентифицированных продуктов данных реакций выделено не было.
Для объяснения приведенных экспериментальных данных мы предложили следующий механизм образования 3-замещенных 5-гидрокси-5-трифторметилпирролидин-2-онов. При сопряженном присоединении цианид-иона к а,Р-непредельному кетону из получившегося нитрила 12, из-за повышенной электрофильности карбонильного углерода трифторацетильной группы, образуется интермедиат, содержащий связь между неподеленной парой электронов атома азота и атомом углерода карбонильной группы. Из данного интермедиата после присоединения молекулы воды и последующей миграции протона образуется 5-гидрокси-5-трифторметилпирролидин-2-он 13а.
Было показано, что реакция кетона 9 с цианидом натрия проходит при кипячении за несколько часов, тогда как для полного прохождения реакции с кетонами 2f и 2g, содержащих сильно электродонорные индолильные заместители, требуется кипячение в течение нескольких суток.
Полученные продукты представляют собой весьма перспективные строительные блоки для получения различных производных пиррола и пирролидина, а кроме того, они вызывают дополнительный интерес - исследования их физиологической активности как структурно жестких аналогов у-аминомаслянной кислоты (ГАМК), содержащих трифторметильную группу, у-Аминомаслянная кислота (ГАМК) является главным тормозным нейромедиатором ЦНС человека, и поэтому синтез ее каркасно-жестких аналогов, таких, как ширкоизвестный лекарственный препарат пирацетам, является важной и актуальной задачей.
Как уже упоминалось выше, полученные соединения по данным ЯМР представляют собой смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1. Данные смеси диастереомеров были разделены нами на хроматографической колонке с выделением индивидуальных диастереомеров.
Анализ литературных данных показывает, что в настоящее время известно всего несколько реакций получения подобных соединений. Так, в работе Бюргера и др.196 было показано, что при взаимодействии трифторметилтриметилсилана с N-метилсукцинимидом 17 со средним выходом образуется 1-метил-5-гидрокси-5-трифтометилпирролидон-2 18. Данный метод не находит широкого применения из-за необходимости использования только N-замещенных сукцинимидов и применения трифторметилтриметилсилана (реагента Ругатерта), не являющегося дешевым и легкодоступным реагентом.
![9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции](/i/i/4412/311908.png "9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции Мельчин Владимир Викторович")
![Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида](/i/i/4497/365469.png "Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида Андреев Григорий Николаевич")