Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции -нуклеофилов с электронодефицитными ацетиленами (Литературный обзор) 10
1.1. Нуклеофильное присоединение аммиака и алифатических аминов к активированным ацетиленам 10
1.1.1. Взаимодействие активированных ацетиленов с аммиаком 10
1.1.2 Присоединение первичных аминов 13
1.1.3. Присоединение вторичных аминов 20
1.2. Присоединение ароматических аминов 22
1.3. Присоединение азолов 25
1.4. Присоединение бифункциональных нуклеофилов 32
1.5. Присоединение нуклеофилов в присутствии фосфиновых катализаторов 36
ГЛАВА 2. Реакции нуклбофильных реагентов с штрилами -ацетиленовых 7-гидроксикислот (Обсуждение результатов) 43
2.1. Присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифеиил-2-бутинонитрилу 44
2.2. Стерео селективный синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси~4-метил~2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию 54
2.3. Нуклеофильное присоединение тетразола к гидроксиалкинонитрилам 70
2.4. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к гидроксиалкинонитрилам 80
2.5. Реакции цианид-иона с нитрилами а,(3-ацетиленовых -гидроксикислот
2.5.1. Реакция гидроцианирования ацетиленов (Литературные данные) 94
2.5.2. Взаимодействие цианид-иона с нитрилами а,/3-ацетиленовых ;к-гидроксикислот в присутствии NH4CI 98
2.5.3. Реакции цианид-иона с нитрилами а,/?-ацетиленовых 7-гидроксикислот в водном метаноле 103
2.5.4. Трансформация циано ацетиленовых спиртов в присутствии цианид-иона 110
ГЛАВА 3. Методические подробности (Экспериментальная часть) 113
3.1. Получение 4-гидрокси-4,4~дифенил-2-бутинонитрила 115
3.2. Присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси~4.,4-дифенил-2-бутинонитрилу 116
3.3. Синтез бис(иминодигидрофураиов) 118
3.4. Нуклеофильное присоединение тетразола к гидроксиалкинонитрилам 120
3.5. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к гидроксиалкинонитрилам 124
3.6. Реакции цианид-иона с нитрилами а,/?-ацетиленовых гидроксикислот
Выводы 130
Литература
- Присоединение первичных аминов
- Присоединение бифункциональных нуклеофилов
- Стерео селективный синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси~4-метил~2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию
- Синтез бис(иминодигидрофураиов)
Введение к работе
Полифункциональные ацетиленовые соединения в связи с особенностями их строения и широким спектром биологического действия представляют значительный интерес для тонкого органического синтеза как универсальные блок-синтоны, так и для направленного поиска на их основе лекарственных средств, препаратов для сельского хозяйства. Особенно интенсивно исследуются ацетиленовые соединения, содержащие сильные акцепторные заместители у тройной связи - активированные ацетилены (кислоты и их эфиры, амиды, кетоны, альдегиды, нитрилы, сульфоиы и т.п.) [1-15].
Интерес к таким соединениям понятен: сильный акцептор электронов у тройной связи резко повышает ее электрофильность, что позволяет осуществлять характерные для ацетиленов реакции нуклеофильного присоединения в очень мягких условиях, часто количественно и стереоселективно, не прибегая к катализаторам и сверхосновным реагентам. Появляется возможность однореакторной сборки сложных полициклических структур. Это стимулирует как теоретические исследования, так и поиск в данном ряду новых биологически активных соединений.
В последнее время особенно привлекают внимание ацетилены, активированные нитрильной группой - нитрилы а,(3- ацетиленовых у- гидр оксикислот (гидроксиалкинонитрилы) - предшественники многих биологически важных классов соединений, в частности, аскорбиновой, пеницилловой и тетроновых кислот и их тиольных аналогов [16]. Химия гидроксиалкинонитрилов систематически развивается в Иркутском институте химии им. А. Е, Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН). В результате этих исследований разработана серия новых синтетических методов и реакций. Большинство из них осуществляется "биомиметически" (как в живых организмах - водная среда, физиологические температуры). При этом идет легкая самосборка сложных многофункциональных гетероциклических ансамблей из функциональных нитрилов а,/?-ацетиленовых ^гидроксикислот и аммиака [17-19], аминов [20-22], азид- [23, 24], гидроксид- [25, 26], галогеиид- [27], сульфид- [28-33] или тиоцианат-анионов [34-37], азолов [38-41], пиридина и его производных [42-46]. Результаты этих исследований частично освещены в обзорах [14, 47, 48] и вошли в монографию [49] и энциклопедию США [50].
До настоящего исследования в реакцию нуклеофильного присоединения с простейшими нуклеофилами (аммиак, метиламин) не были вовлечены нитрилы а,/?-ацетиленовых /-гидроксикислот, содержащие ароматические заместители, не исследовались реакции ароматических (анилин и его производные) и гетеро ароматических (тетразол) нуклеофилов, алифатических аминокислот, а также цианистоводородной кислоты с алифатическими нитрилами о:,/?-ацетиленовых f-гидроксикислот.
Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им, А. Е. Фаворского СО РАН по теме 2: «Новые методы, реакции и интермедиаты для тонкого органического синтеза на базе ацетилена и его производных» (№ государственной регистрации 01200406373), а также по программе интеграционного проекта «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация» (Проект № 146), Госконтракта «Роль межзвездного цианацетилена, карбидов, металлов и тетрапиррольных преобразователей солнечной энергии в происхождении жизни» (Программа 25). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (Грант НШ-2241.2003.3) и Российского фонда фундаментальных исследований (Грант 02-03-32400а).
Цель работы. Изучение закономерностей и особенностей гетероциклизации нитрилов a,j3- ацетиленовых ^-гидроксикислот в биомиметических условиях под действием iV-нуклеофилов и цианид-иона, разработка на этой основе методов синтеза новых функци он ализиро ванных иминодигидрофуранов и гетероциклических систем, состоящих из нескольких сопряженных иминодигидрофуранов.
Научная новизна и практическая значимость работы. Получены новые данные о поведении нитрилов а,/?-ацетиленовых /-гидроксикислот в реакциях с азотсодержащими нуклеофильиыми реагентами. Показано, что взаимодействие таких типичных jV-нуклеофилов как аммиак, метиламин, анилин, /V-метиланилин, 2-нафтиламин, тетразол с нитрилами а,/3- ацетиленовых ^-гидроксикислот протекает в мягких условиях (в большинстве случаев без катализатора, в водной среде) и сопровождается образованием (в ряде случаев - стерео селективным) сложных многофункциональных гетероциклических ансамблей.
Впервые осуществлен направленный синтез сопряженных гетероциклических систем - иминодигидрофуранов, содержащих ароматические заместители, и показано, что нуклеофильное присоединение аммиака (25%-ный водный раствор) и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу протекает в мягких условиях с образованием 4-амино(метиламино)иминодигидрофуранов. В безводном жидком аммиаке гидроксиалкинонитрил образует алкенонитрил, который в присутствии газообразного НСІ количественно переходит в соответствующий гидрохлорид йминодигидрофурана. При использовании в реакции с 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилом гидрохлорида метиламина образуется гидрохлорид 4-метиламиноиминодигидрофурана, обработка которого эквимольным количеством КОН приводит к 4-метил-аминоиминодигидрофурану. 4-Амино(метиламино)иминодигидрофураны вступают во взаимодействие с 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрилом, давая 4-амино(метиламино)-2,5-дигидро-5,5-дифенил-2-(3-гидрокси-3-метил-1-циано-1-бутенил-2)иминофураны.
В результате каскадных реакций 4-гидрокси-4-метил-2- пентинонитрила с анилином, N-метиланилином и 2-нафтиламином осуществлена однореакторная сборка полисопряженных гетероциклических систем - ариламино-бис(иминодигидрофуранов).
Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено, что формирование иминодигидрофурановых структур при циклизации гидроксиалкеноиитрилов - стерео селективный процесс, приводящий к иминогруппам сгш-конфигурации по отношению к атому кислорода фуранового кольца. Изучены электронные спектры поглощения бис(иминодигидрофуранов) и показано, что последние обладают интенсивной флуоресценцией, относительный квантовый выход которой достигает 0.68.
Соединения этого класса - перспективные строительные блоки для тонкого органического синтеза и биологически активные вещества, а развитый подход может быть использован для направленного конструирования новых материалов для оптоэлектроники.
На примере тетразола и нитрилов а,/?-ацетиленовых ^гидроксикислот найден подход к синтезу 4-алкил-4-гидрокси-3-(тетразол-1 -ил)-2-алкено нитрилов - потенциальных биологически активных веществ и синтонов в синтезе гетероциклических соединений и энергетических веществ.
Исследована реакция нитрилов а,Д-ацетиленовых /-гидроксикислот с важными фармакофорными молекулами (в частности, алифатическими аминокислотами) в биомиметических условиях (водная среда, комнатная температура) и осуществлен направленный синтез иминодигидрофуранов, содержащих способные к дальнейшей модификации группировки (амино-, имино-, карбокси-). Методом рентгеноструктурного анализа монокристалла 2-[(5-имино-2,2-диметил-2,5-дигидро-3-фуранил)амино] уксусной кислоты показано, что синтезированные соединения в твердом состоянии существуют в виде цвиттер-ионов.
Впервые реализована реакция нитрилов а,/?-ацетиленовых ^-гидроксикислот с цианистоводородной кислотой, генерируемой in situ системой KCN-NH4Cl-H20-MeOH. Показано, что взаимодействие протекает хемо-, регио- и стереоселективно с образованием Z-динитрилов. Последние в присутствии NaOH в метаноле подвергаются основно-каталитической изомеризации и циклизации и, присоединяя метанол, образуют функциоиализированные иминодигидрофураны.
Таким образом, благодаря систематическому исследованию реакций нуклеофильного присоединения простейших молекул (HCN, аммиака, метиламина, анилина, iV-метиланилина, 2-нафтиламина и алифатических аминокислот) к нитрилам а,/?-ацетиленовых f-гидр оксикислот, разработана серия простых, эффективных методов синтеза ранее неизвестных и труднодоступных алкенонитрилов, иминодигидрофуранов, бис(иминодигидрофуранов) с активными функциональными группами, перспективных для создания на их основе различных биологически активных препаратов.
Для доказательства строения синтезированных соединений использованы методы ИК, ЯМР !Н и 13С, УФ спектроскопии, масс-спектр ометрии, рентгеноструктурного анализа.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 7 докладов. Полученные данные представлялись на International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (Moscow, 2004), VII и VIII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004; Казань, 2005), Международном рабочем совещании "Происхождение и эволюция биосферы" (Новосибирск, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006).
Объем и структура работы. Диссертация содержит 155 страниц машинописного текста (19 таблиц, 6 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям ІУ-нуклеофилов с замещенными активированными ацетиленами, приводящим к продуктам гетероциклизации (в некоторых случаях и к продуктам присоединения); во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (169 источников) и приложением (таблица синтезированных соединений).
Присоединение первичных аминов
Таким образом, реакция нуклеофильного присоединения аммиака к активированным ацетиленам позволяет в мягких условиях вводить первичную аминную группу в функционально замещенные ацетиленовые соединения (метиловые эфиры и нитрилы), что создает благоприятные условия для различного рода превращений и, прежде всего, внутримолекулярной циклизации, т.е. синтеза гетероциклов.
Описано много реакций присоединения аминов всех типов к различным тройным связям, сопряженным с электроноакцепторными группами разной природы [56, 57] и изучена стереохимия данной реакции [51, 58-63]. Имеются работы по присоединению аминов к ацетиленовым кислотам [64], кетокислотам [65], дикетонам [66], ди ацетиленовым кетонам [67, 68], дизамещенным ацетиленовым кетонам [69, 70].
Указывается [71], что метилпропиолат (-20 -н - 10С, 4 ч) и амид пропиоловой кислоты (0 л- 20С, 12 ч) с первичными аминами образуют Е- и Z-изомеры 11 (46-79%), последние стабилизированы внутримолекулярной водородной связью.
Следует отметить, что в реакции метиламина с метилпропиолатом с выходом 7% также получено соединение 12 - продукт последующего взаимодействия промежуточного цвиттер-ионного интермедиата с метилпропиолатом [71].
Этиламин присоединяется к алкинонам 13 в растворе этанола при комнатной температуре без катализатора мгновенно или в течение 2 ч, образуя аминоалкеноны 14 с выходом 68-93% [72].
Методом ИК спектроскопии установлено, что аминоалкеноны 14 существуют в кетонной форме. Что же касается конфигурации полученных соединений 14, то кратко упоминается, что данные соединения находятся в виде смеси Е- и Z-изомеров, хотя данные ЯМР спектроскопии не изучались [72].
Первичные амины взаимодействуют с гидроксиалкинонитрилами 6 без катализатора в мягких условиях (комнатная температура, 1 ч, вода). Отмечается, что данная реакция не останавливается на стадии образования алкен онитрильных производных, а сопровождается циклизацией, количественно давая соответствующие 4-алкиламино-2-имино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофураны 15 [55].
В работе [73] показана возможность получения бис(иминодигидрофуранов) 16. Так, при взаимодействии гидрок си ал кинонитрила 6 со стерически затрудненными первичными аминами (ї-бутиламин) из реакционной смеси были выделены моно- 15 и бис(иминодигидрофураны) 16 с выходом 73 и 21%, соответственно.
Следовательно, иминогруппа первоначально образующегося моно(иминодигидрофурана) 15 успешно конкурирует с разветвленным первичным амином за тройную связь гидр оксиал кинонитрил а 6.
Оказалось, что иминодигидрофуран 15 в мягких условиях (30С, 1 ч, ацетонитрид) взаимодействует с гидроксиалкинонитрилом 6 иминной группой, давая алкенонитрил 17. Дальнейшая гетероциклизаиия алкенонитрильного производного 17 в бис(иминодигидрофуран) 18 осуществляется в присутствии каталитического количества КОН в протонном растворителе (этанол) [74].
Присоединение бифункциональных нуклеофилов
Показано [73], что 4-гидрокси-4-метил-2-пропинонитрил реагирует с аминоспиртами в мягких условиях (без катализатора, мольное соотношение 1 : 1, 20С, 1 ч) с образованием иминодигидрофуранов 53. Ме RNH Me —= CN + RNH, ОН 53 Я = (СН2)2ОН, (СН2)3ОН, (СН2)4ОН, (СН3)2С(ОН)СН2, ССНз)2ССН2ОН, С2Н5СНСН2ОН, транс-—/ \ , (СН2)2ОСН=СН2
При наличии двух нуклеофильных центров (групп NH2 и ОН) в молекуле аминоспирта присоединение к 4-гидрокси-4-метил-2-пропинонитрилу осуществляется группой NH2.
Выход иминодигидрофуранов 53 зависит от строения аминоспиртов. Так, при реакции стерически затрудненного 2-амино-2-метилпропанола выход продукта 53 достигает лишь 30%. В то же время из реакционной смеси был выделен бис(иминодигидрофуран) 54 (37%).
Постадийный синтез бис(иминодигидрофуранов) 54 осуществлен, аналогично ранее описанному методу на примере метиламина и 4-гидрокси-4-метил-2-пропинонитрила [75, 76].
Присоединение амидинов к З-фенил-2-пропинонитрилу (и его замещенным в фенильном кольце) в зависимости от условий может протекать как по амино-, так и по иминогруппе с образованием аддуктов 55 и 56, соответственно [89].
Авторы [89] показали, что 4-фенил-2-иминопиперидин, а также несимметричные монозамещенные и ациклические амидины с высокой, селективностью присоединяются к З-фенил-2-пропинонитрилу (и его замещенным в фенильном кольце) при комнатной температуре (5% MeCN, 2 ч, ТГФ) с образованием изомеров типа 55 (25-65%)). В то же время добавление двух эквивалентов гексаметилдисилазида натрия (ГМДСН) (5% MeCN, 5 мин, ТГФ) совершенно меняет селективность реакции, давая в качестве основных продуктов изомеры типа 56 (31-63%). При этом важным фактором является добавление в реакционную смесь небольшого количества ацетонитрила, поскольку проведение реакции только в тетрагидрофуране приводит к нарушению селективности и образованию побочных продуктов неустановленного строения. Хемо селективность также нарушается, если в реакции используется менее двух эквивалентов ГМДСН. В работе [90] показано, что З-фенил-2-пропинонитрил реагирует с 2-аминобензимидазолам.и (кипячение, ДМФА), давая 2-амино»4-фенилпиримидо[1,2-й]бензимидазолы 57 с высоким ввгходом (76-87%).
Авторы [90] исследовали также реакцию 2-аминобензимидазолов с алкинонами 13 (78С, 3-7 суток, этанол) и показали, что взаимодействие протекает с образованием 4-пентил- и 4-фенилпиримидо[1,2-а]бензимидазолов 57 (выход 61-86%). R = HsMe;R, = CsHn,Ph Реакция 2-аминобензимидазолов с гидроксиалкинонитрилами 6 в зависимости от растворителя может протекать по двум направлениям [91]. При кипячении гидр оксиал кинонитрилов 6 с 2-аминобензимидазолами в этаноле в течение 6-90 ч образуются 2-амино-4-(гидроксиалкил)пиримидо [1,2-а]бензимидазолы 58 с хорошим выходом (40-60%).
При использовании в реакции вместо этанола ДМФА (153С, 3-8 суток) гидроксиалкинонитрилы 6 с 2-аминобензимидазолами образуют (2,2-диалкил-2,3-Дигидроксазоло[3,2-й]бензимидазолиден)этенонитрилы 59 с выходом 33-56% [91]. 59 NC Присоединение нуклеофилов к электронодефицитным алкинам по / -углеродному атому тройной связи - одна из наиболее важных фундаментальных реакций в органической химии.
Недавно появился ряд работ [92-96], в которых исследованы реакции электронодефицитных алкинов, катализируемые третичными фосфинами. Показано, что фосфин может способствовать присоединению нуклеофила не в «нормальное» / -положение, а в а- или -положение. В этих реакциях сначала к тройной связи алкина присоединяется нуклеофильный третичный фосфин, который после ряда трансформаций элиминируется из продукта реакции. Фосфин играет роль нуклеофила, а также превосходной уходящей группой. EWG EWG а -присоединение у - n p и с о є д и II Є II и є Так, в работе [97] сообщается, что метил-2-бутиноат и З-пентин-2-он реагирует с и-толуолсульфонамином, фталимидом и тетрагидрофталимидом в присутствии фосфинового катализатора и буферной системы AcOH/NaOAc в толуоле при нагревании до 90С, образуя 1 : 1 г-аддукт 60 (57-88%). J Мин О фосфин ( R AcOH/NaOAc толуол, 90С Nu О R О О Nu-ТЛН; QQ ; Q R = Me; OMe о о фосфин = Ph3P, (Ph2P)CH, Ph2PCH=CHPPh2
Выход продуктов реакции зависит от взятого в реакцию фосфина. Так, например, при использовании трифенилфосфина в реакции и-толуолсульфонаминаи метял-2-бутиноата выход аддукта составляет 72%. Тогда как при использовании бидентатиых фосфинов -бис(дифенилфосфино)метана или 1,2-бис(дифенилфосфино)этана - выход снижается до 28% и 39%, соответственно.
Метил-2-гептиноат в реакции с имидами и сул ь фонами дами в зависимости от условий может подвергаться а- или /-присоединению или окислительно-восстановительной изомеризации в 2,4-диеноат 61 [96, 98].
Стерео селективный синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси~4-метил~2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию
Иминодигидрофураны 3, 5 - кристаллические вещества, в ИК спектре соединения 3, снятом в СНСІз (с 0.01-0.02 моль/л, d 0.5, 1 и 2 см), в области 3000-3600 см присутствуют три полосы поглощения с частотами 3306 (=NH), 3405 и 3499 (NH2) см" . ИК спектр иминодигидрофурана 5 (CHCl-j, с 0.01-0.02 моль/л, d 0.5, 1 и 2 см) представлен в этой области двумя полосами поглощения 3305 (=NH) и 3441 (NH) см"1. В обоих соединениях полностью отсутствуют полосы поглощения нитрильиой и гидроксильной групп.
В спектрах ЯМР Ы (CDC13) иминодигидрофуранов 3, 5 присутствуют по одному сигналу олефинового протона в области 5.18 и 4.94 м.д., соответственно. Электронные спектры поглощения полученных иминодигидрофуранов 3, 5 характеризуются двумя максимумами в области 266 нм (lg є 4.13) и 261 нм (lg 8 4.12); 268 нм (lg 4.36) и 261 нм (lg є 4.32), соответственно.
Иминодигидрофураны 3, 5 взаимодействуют с гидр оксиал кинонитрил ом 16 в мягких условиях (20-50С, 0.5-3 ч, ацетонитрил) с образованием 2,5-дигидро-5,5-дифенил-2-(3-гидрокси-3 метил-1-цианобут-1-енил-2)имино-4-амино(метиламино)фуранов 7а,б (табл. 1, 2),
Соединения 7а,б - кристаллические вещества, в ИК спектрах которых имеется полоса поглощения группы CN при 2213 см" . Валентные колебания аминной группы представлены двумя полосами - 3405 и 3502 см"1 (в СНС13 для 7а) и одной полосой с частотой 3435 см"1 (в CCU для 76). Отсутствует полоса поглощения на 3306 см"1, относящаяся к валентным колебаниям иминной группы иминодигидрофуранов 3, 5, т.е., при наличии двух нуклеофильных центров [групп =NH и NH2 (или NH)] в молекулах иминодигидрофуранов 3, 5 присоединение к гидроксиалкинонитрилу 16 осуществляется группой NH.
В спектрах ЯМР !Н соединений 7а,б присутствуют два сигнала олефиновых протонов с 5.28 и 5.07 м.д. (7а) и 4.24 и 3.52 м. д. (76).
Таким образом, в результате реакции нуклеофильного присоединения аммиака и метиламина к гидроксиалкинонитрилу 1а осуществлен направленный синтез полисопряженных гетероциклических систем - иминодигидрофуранов, содержащих ароматические заместители. Данные соединения могут найти применение как синтоны в тонком органическом синтезе, биологически активные вещества, а также могут быть использованы для создания новых материалов для оптоэлектроники [103]. Эксперименты показали [104-107], что в отличие от первичных аминов алифатического ряда, присоединяющихся к гидроксиалкинонитрилу 16 при комнатной температуре за 1-2 ч [21] с образованием аддуктов 1:1, анилин в той же реакции (мольное соотношение 1 : 1, 20-25С) последовательно реагирует с двумя молекулами 16 и образует аддукт 1 ; 2 - бис(иминодигидрофуран) 8, выход которого через 30 суток составляет 42% (табл. 35 4; рис. 1). Me Me
Очевидно, иминогруппа первоначально образующегося моно(иминодигидрофурана) 9 (зациклизованного аддукта 1:1) успешно конкурирует с аминогруппой анилина за тройную связь гидроксиалкинонитрила 16. Это приводит к образованию алкенонитрила 10, который циклизуется в бис(иминодигидрофуран) 8.
Дальнейшее исследование этой реакции показало, что в более жестких условиях (75-80С, 14 ч, ацетонитрил) выход 8 увеличивается до 54%. При этом, в реакционной смеси методом ЯМР !Н спектроскопии (CDC13) наряду с сигналами 1.43 с, 1.64 с (Me), 5.49 с и 5.53 с (ОСН), принадлежащими протонам бис(иминодигидрофурана) 8, обнаружены сигналы 1.55 с (Me), 5.16 с (С=СН) протонов моно(иминодигидрофурана) 9 [соотношение 8 : 9 составляет 5 : 1].
Синтез бис(иминодигидрофураиов)
Сведения относительно реакции нуклеофильного присоединения тетразолов к гидроксиалкинонитрилам в литературе отсутствуют. Известно лишь, что тетразол взаимодействует с активированными ацетиленами, в частности, с а-ацетиленовыми кетонами и пропиоловой кислотой, в присутствии триэтиламина (этанол, кипячение, 3-4 ч) с образованием как моно-, так и диаддуктов [86].
Нами показано [ПО], что реакция гидроксиалкиноиитрилов 1б-д с тетразолом протекает региоспецифичыо в среде растворителя (ТГФ или ДМСО) в присутствии гидроксидов щелочных металлов (4-15 мас% NaOH, КОН) с образованием Е-, 2-4-гидрокси-4-метил-3-(тетразол-1-ил)-2-алкенонитрилов 16а-г с выходом 6-69% (табл. 9, 10),
На выход и соотношение синтезированных продуктов 16а-г существенное влияние оказывают строение исходных гидроксиалкиноиитрилов, растворитель и природа гидроксида щелочного металла. Так, например, при взаимодействии гидроксиалкинонитрила 16 и техразола в присутствии 7 мас% NaOH в ТГФ (35-40С, 28 ч) образуется смесь Е- и Z-изомеров 4-гидрокси-4-метил-3-(тетразол-1-ил)-2-пентенонитрила 16а, выход не превышает 9%. В то же время в присутствии КОН при прочих равных условиях выход алкенонитрила 16а достигает 69%. Использование в этой реакции ДМСО (20-25С) вместо ТГФ позволило уменьшить температуру и сократить время реакции с 28 до 13 ч, однако выход продукта при этом падает до 34%. Соотношение Е- и Z-изомеров во всех примерах составляет -1:1 (данные ЯМР Н спектроскопии).
При реакции гидроксиалкинонитрила 1в и тетразола (7 мас% КОН, 35-40С, 28 ч, ТГФ) образуется также смесь Е- и 2-4-гидрокси-4-метил-3-(тетразол-1-ил)-2-гексенонитрила 166 (1 : 1) с выходом 40%.
Наличие в молекуле гидроксиалкинонитрила 1г f-бутильного фрагмента приводит к резкому снижению выхода (6%) алкенонитрила 16в в ТГФ, несмотря на то, что время реакции было увеличено до 50 ч (35-40С), а количество КОН до 15 мас%. В результате реакции образуется смесь Е- и Z-изомеров алкенонитрила 16в в соотношении 2:1.
В отличие от гидроксиалкинонитрилов 1б-г, 3-(1-гидроксициклогексия)-2-пропинонитрил 1д реагирует с тетразолом (7 мас% КОН, 35-40С, 28 ч, ТГФ) стереоспецифично, образуя -1"(гидроксициклогексил)-3-(тетразол-1-ил)-2-пропенонитрил 1бг, выход 45%. Алкенонитрилы 16а-в - маслообразные жидкости, а соединение 16г - кристаллическое вещество; растворимы в большинстве органических растворителей. Строение полученных соединений 16а-г подтверждено данными ЯМР ]Н и ЬС, ИК спектроскопии, а состав - элементным анализом.
Спектры ЯМР !Н соединений 1ба-в содержат синглеты ояефиновых протонов в области 6.04-6.20 ( -изомеры) и 6.32-6.45 м.д. для соединений, имеющих Z-конфигурацию. Отнесение сигналов к Е- и Z-изомерам проведено с помощью NOESY двумерного эксперимента, так как в 2D-cneKTpe Z-изомера, в котором заместитель R и олефиновый протон находятся в уис-положении относительно двойной связи, проявляются кросс-пики, обусловленные дипольным взаимодействием между ядрами этих групп. Удвоение всех других сигналов в спектрах ЯМР !Н и 13С также указывает на наличие двух изомеров.
Спектр ЯМР Н соединения 16г представлен одним сигналом олефинового протона в области 6.10 м.д., принадлежащим, по-видимому, -изомеру. Вероятно, образующийся на первой стадии Z-изомер соединения 16г в условиях реакции подвергается изомеризации в термодинамически наиболее устойчивый продукт, имеющий Е-конфигурацию.
В ИК спектрах соединений 16а-г (микрослой, КВг) наблюдаются полосы поглощения колебаний С=С связи в области 3080-3065, 1650-1630 см"1, нитрильная группа проявляется полосой поглощения при 2234-2200 см"1, гидроксильная группа- 3370-3500 см" .
Детально исследованы ИК спектры растворов алкенонитрила 16а в СНСЬ и ССЦ при концентрациях (с = 2-Ю" -2-10" моль/л, d = 5-100 мм), полностью исключающих межмолекулярную водородную связь. При этом в ИК спектре наблюдаются три полосы поглощения: 3618, 3593, 3535 см" . Первая относится к неассоциированной группе ОН при третичном атоме углерода Z-изомера, а вторая - к группе ОН, участвующей в водородной связи с тг-электронами группы C=N или двойной связи -изомера [19, 111]. Полоса при 3535 см" указывает на образование внутримолекулярной водородной связи с атомом азота тетразола.
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
