Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида Андреев Григорий Николаевич

Содержание к диссертации

Введение

1. Сульфонилзамещенные диены и диенофилы в реакции цикло-присоединения 7

1.1. Введение 7

1.2. Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены 7

1.2.1. Линейные моносульфонилзамещенные 1,3-диены 7

1.2.2. Бис-сульфонилзамещенные бутадиены 12

1.2.3. Производные тиофен-1,1-диоксидов в качестве диенов 14

1.3. Ненасыщенные сульфоны в качестве диенофилов 23

1.3.1. Линейные и окзо-метилензамещенные сульфоны 23

1.3.2. Циклические сульфоны 32

1.3.2.1. Тиапираноны 33

1.3.2.2. Тиациклобутен-1,1-диоксиды 34

1.3.2.3. Тиофен-1,1 -диоксиды 35

1.4. Заключение 43

2. Синтез и превращения диеновых аддуктов 5-изопропенил- 2,3-дигидротиофен-1,1 -диоксида 45

2.1. Выбор объектов исследования 45

2.2. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с разнообразными 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами 48

2.3. Превращения 2',2',7-триметил-спиро[(гексагидробензотиофендиоксидо)- 4,5'-(1',3'-диоксан-4,,6,-дионов)] 51

2.3.1. Синтез 4-карбокси-, 4-карбоксамидо- и 4-гидразидозамещенных гексагидробензо[]тиофендиоксидов 51

2.3.2. Синтез 10-ОКСО-1Н- тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофендиоксидов 55

2.4. К вопросу о строении синтезированных производных бензо[Ь]тиофен- 1,1 -диоксида 59

2.5. Синтез производных спиро(бензо[6]тиофендиоксидо)пиримидинтрионов и 2-тиоксопиримидиндионов 71

2.6. Строение 4,5'-спиро(бензо[Ь]тиофендиоксидо)пиримидинов 81

2.7. Фармакологические свойства пиримидинобензотиофендиоксидов 89

3. Экспериментальная часть 91

3.1. Синтез 5-арилиден-1,3-диоксан-4,б-дионов 92

3.2. Синтез 5-(арил)метилен-(1Н,ЗН)-пиримидин-2,4,6-трионов 93

3.3. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 9 с 5-метилен-2,2-диметил- 1,3-диоксан-4,6-дионами 95

3.4. Превращения 2',2',7-триметил-гексагидроспиро[бензотиофен- 1,1-диоксидо-4,4'-(1,3-диоксан)]-4',6'-дионов 101

3.4.1. Синтез 4-карбоксамидо- и 4-гидразидозамещенных гексагидробензо[Ь]тиофендиоксидов 102

3.4.2. Синтез 10-оксо- 1Н- тетрагидрофлуорено[2,1 -6]тиофендиоксидов 114

3.5. Синтез производных спиро(бензо[#]тиофендиоксидо-4,5'-пиримидин)трионов и 2-тиоксопиримидиндионов 119

3.6. Рентгеноструктурное исследование соединений 132

3.7. Методики фармакологических исследований 134

Выводы 135

• Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены
• Тиациклобутен-1,1-диоксиды
• К вопросу о строении синтезированных производных бензо[Ь]тиофен- 1,1 -диоксида
• Синтез 5-(арил)метилен-(1Н,ЗН)-пиримидин-2,4,6-трионов

Введение к работе

Функционально замещенные производные бензо[6]тиофен-1,1-диоксида являются ценными синтетическими интермедиатами для создания практически полезных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Эти соединения представляют всё больший интерес в качестве противоопухолевых агентов, а также профилактических средств при различных воспалительных процессах. Производные бензо- и дигидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида, содержащие дополнительные гетероциклические фрагменты, привлекают внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов. Надежно установлено, что введение в полициклическую структуру дигидро- и тетрагидротиофендиоксидного фрагмента приводит к снижению ряда токсических эффектов.

Несмотря на существование различных способов получения

функциональнозамещенных бензо[й]тиофен-1,1-диоксидов, практическое применение находят лишь немногие из них. Это связано с ограниченными возможностями функционализации циклической системы бензо[#]тиофен-1,1-диоксида. Определённые перспективы в разработке эффективных методов получения указанных гетероциклов представляет использование реакции [4+2]-циклоприсоединения функционально замещённых диенов и диенофилов на стадии формирования циклической системы. Известные примеры реакций с участием циклических диенов и диенофилов сульфонового типа (доступных производных тиофен-1,1-диоксида) указывают на широкие возможности такого подхода, связанные с созданием более эффективных, а также регио-, стерео- и энантиоселективных способов синтеза выше обозначенных гетероциклических структур. В связи с этим, разработка методов получения производных бензо[]тиофен-1,1 -диоксида на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения доступных сульфонилзамещенных диенов к экзо-метилензамещенным диенофилам представляет важную и актуальную задачу.

Целью настоящей работы является исследование катализируемой хиральными аминами реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием доступного диена - 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен-замещенным производным малоновой, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, обладающих широкими синтетическими возможностями, а также синтез на основе образующихся спироаддуктов разнообразных представителей бензо[6]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты: Установлены закономерности стерической направленности реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к метилен-(арилиден)производным барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а также 1,3-диоксан-

4,6-диона. Показано, что реакция Дильса-Альдера отличается региоселективностью, а
стереоселективность реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической
метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора. Получены данные о
сравнительной каталитической активности различных аминосоединений [Z-пролина и его
4-гидрокси-, 4-/я/7е/я-бутилдиметил-силоксипроизводных, //-пролината цинка, трифлата
оксазаборо-лидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] в реакциях [4+2]-
циклоприсоединения 5-арилиденбарбитуратов и 5-арилидентиобарбитуратов к 5-
изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду. Выявлено, что органокатализ

трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты и ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения. Получены данные, характеризующие зависимость оптической чистоты аддуктов от катализатора; показано, что наибольшая энантиоселективность (е.е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-/и/?ети-бутилдиметилсилокси-/,-пролина или (-)-эфедрина.

Исследовано взаимодействие спиро(гексагидробензо[6]тиофендиоксидо-4,5'-диоксандионов) с С- и N- нуклеофилами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофильного реагента (амины, гидразины, производные аминокислот) и условий реакции продуктами являются амиды моно- или дикарбоновых кислот бензо[6]тиофендиоксида. Выявлено протекание термического декарбоксилирования 4,4-дизамещенных производных гексагидробензо[6]тиофендиоксида; реакция протекает стереоспецифично с образованием изомеров с За,4-траяс-расположением атомов водорода. Обнаружена и проанализирована характерная для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) способность к внутримолекулярной трансформации (ацилирование) под действием эфирата трехфтористого бора. Найдено, что выход образующихся при этом 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов зависит от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

Синтезирован широкий ряд спироаннелированных гексагидробензо[6]тиофен-диоксидов, содержащих диоксандионовые, пиримидинтрионовые и 2-тиоксопиримидин-дионовые фрагменты. Разработаны методы синтеза 4-карбоксамидо- и 4-карбокси-гексаги дробензо [А]тиофен-1,1 -диоксидов.

Методами ИК, УФ, ЯМР Ни С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры пяти представителей гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомернои принадлежности, сделанными на основе анализа спектров ЯМР Ни С, свидетельствует о надежности выбранных

спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Получены данные о фармакологической активности производных пиримидинобензо[]тиофен-1,1-диоксида. Установлено, что соединения в дозе 10 мг/кг не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метил-спиро{2,3,За,4,5,б-гексагидробензо[А]тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} обладает высокой анальгетической активностью.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ в программе СО РАН "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами" по теме "Разработка научных основ создания биологически активных соединений на основе направленных химических трансформаций природных соединений и их синтетических аналогов", при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-33093 и 06-03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ академика Толстикова Г.А. (проекты № НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3) и междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН (№ 54).

Соискатель выражает благодарность д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы.

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю., проводившей рентгеноструктурный анализ за ценные советы и полезные обсуждения; ведущему инженеру ЛЛХ и БАС Н.И. Комаровой за подбор условий разделения и анализ состава энантиомеров по ВЭЖХ; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы, и коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела химии природных и биологически активных соединений.

Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены

Реакция Дильса-Альдера является ценным инструментом в синтезе полициклических соединений. Последние два десятилетия минувшего столетия отличаются широким использованием диенов и диенофилов, содержащих гетерозаместители. Интересные результаты были получены при введении в реакцию диенов с алкокси- и силоксизаместителями, диеновых сульфидов и их окисленных производных. Не менее ценные продукты образуются при применении гетерозамещенных диенофилов. Начиная с 1995 г. наблюдается рост числа исследований по химии новых материалов на основе некоторых циклических сульфонов -полупроводниковых органических транзисторов и светодиодов. Появляются новые данные о ценных фармакологических свойствах (противовоспалительных, противовирусных, ранозаживляющих) разнообразных полициклических сульфонов. В самое последнее время показано, что синтез целого ряда природных соединений поли циклического типа существенно упрощается, если в качестве ключевой стадии выступает реакция диенового синтеза с участием функционально замещенных диенов и диенофилов, в том числе сульфонового типа. Интерес к изучению поведения сульфонилзамещенных диенов и диенофилов в реакциях циклоприсоединения обусловлен тем, что заместители могут оказывать существенное влияние на регио- стереоселективность реакции. Кроме того, сульфонильные заместители могут оказывать направляющий эффект при превращениях полученных аддуктов реакции Дильса-Альдера (например, СН-депротонирование, окисление и гидроксилирование по двойной связи винилсульфонового фрагмента и др.) Следует отметить, что вопросы влияния серусодержащих заместителей на реакционную способность линейных диенов и диенофилов обсуждались в обзорных работах [1,2] и достаточно полно охватывают период исследований до середины 80-х годов.

Основной целью настоящего обзора является обобщение имеющихся литературных данных, касающихся роли сульфонилсодержащего заместителя в активации диенов и диенофилов и направлении реакции Дильса-Альдера. 1.2. Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены 1.2.1. Линейные моносульфонилзамещенные 1,3-диены З-Сульфонилзамещенные бутадиены представляют интерес в реакции Дильса-Альдера не только в качестве активных диеновых компонент, но и как достаточно активные диенофилы. Так, 2-фенилсульфонил-1,3-бутадиены - 1, 2 способны к циклодимеризации, в которой одна молекула выступает в роли диенофила (табл.1) причем димеризация протекает уже при комнатной температуре [3]. Результаты реакции сульфонилзамещенных бутадиенов с различными олефинами приведены в табл. 1. Как видно из данных таблицы 1, реакции с участием сульфонилзамещенных диенов 1, 2, 5, 6 характеризуются эндо-селективностью (примеры 1, 2, 3, 6, 12, 14). Для диена 5, содержащего изоборнилсульфонильный заместитель, можно отметить низкую диастереофасную селективность, по сравнению с реакциями соответствующих сульфинилзамещенных бутадиенов [10]. Обращает внимание региоселективность реакции 2-фенилсульфонилсодержащих бутадиенов с электронообогащенными диенофилами (примеры 4, 5, 7, 8). При этом реакция диена 2 с оптически активными диенофилами отличается энантиоселективностью (пример 8). В реакции с фенилсульфонилзамещенными бутадиенами 1, 3 циклогексадиен выступает в качестве диенофила. Из-за легкости димеризации диенов 1, 3 необходимо использование большого избытка диенофила [3, 4]. Удачным методическим приемом, позволяющим избежать димеризации, является использование полимерно связанных диенов. В работе [12] описано генерирование полимерно-связанного 3-сульфонил-1,3-бутадиена 7 in situ и дальнейшее получение соответствующих аддуктов 8-12 (выходы 32-41%). В работах [16, 17] описаны примеры успешного использования 3-толилсульфонил-замещенного пиран-2-она 20 (Х=0) в реакции циклоприсоединения с алкилвиниловыми эфирами в качестве электронодонорных диенофилов (схема 4, табл.2). В результате реакции получены бициклические аддукты типа 21 с преобладанием эндо-изомеров. Взаимодействие оптически активного (5)"-4-изопропилбензилвинилового эфира с пираноном 20 отличается диастереоселективностью; на основе оптически активного аддукта 21 [Х=0, Y=Ph(Me)CH] осуществлена успешная схема синтеза (-)-метил-3-ацетил-4-эпи-шикимата с общим выходом 23.4% (энантиомерная чистота 98%) [18]. В таблице 2 приведены результаты взаимодействия З-толилсульфонилпирид-2-онов 22,23 (X=NR) с электронодонорными диенофилами [19]. Термическая реакция приводит к смеси бициклических лактамов типа 24 эндо- и экзо- ряда. Отмечается эффективность применения высокого давления. Эта реакция рассматривается авторами [19] как ключевая стадия в синтезе труднодоступных аминоциклогексанолов. 2,3-Бис-сульфонилзамещенные бутадиены легко вступают в реакцию Дильса-Альдера с обращенным электронным характером.

Продуктами реакции диена 25 с арилиминами 26 (20С) являются тетрагидропиридины 27 (схема 5). Диен 25 существует исключительно в трансоидной конформации и проявляет высокий барьер вращения вокруг 2,3 связи. Условия, необходимые для проведения реакции, приводят к перегруппировке 2,3-изомера в более активный 1,3-изомер [20]. При взаимодействии диена 25 с 1-морфолинилциклогексеном или ЇЧ-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридином образуются соответствующие аддукты 28, 29 [21]. Система двойных связей производных тиофен-1,1-диоксида проявляет диеновые или диенофильные свойства в зависимости от структуры соединения [24]. Сам тиофен-1,1-диоксид 36 при комнатной температуре в концентрированном растворе димеризуется с выбросом SC 2-rpynnbi и образованием дигидробензо[й]тиофен-1,1-диоксида 37 (схема 8) [25]. По данным работы [26] выдерживание соединения 36 в растворителях или в чистом виде дает смесь димера 37 и тримера 38 с преобладанием димера в растворителях [27]. Выдерживание в чистом виде дает смесь соединений 37, 38 в равном соотношении [26]. Попытка ввести тиофен-1,1-диокосид в реакцию с различными диенами или этиленовыми диенофилами не увенчалась успехом, поскольку димеризация 36 протекает быстрее. Схема 8 В работе [28] описан синтез монозамещенных тиофен-1,1-диоксидов 39-41 и методом ЯМР определено время жизни соединений 36, 39, 40, 41 в растворе, составляющее 14, 68, 76 и 47 мин соответственно. Выдерживание соединений 39, 40 в чистом виде (27С, 90 мин или 30С, 60 мин), приводит к образованию смеси димерных (42, 43, 44, 45) и тримерных (46, 47) (для 39: соотн. 42:44:46 — 100:5:12; для 40 соотн. 43:45:47 = 100:4:4) аддуктов (схема 9). Реакция характеризуется региоселективностью. Образование тримеров отличается j//do-селективностью. Реакция [4+2]-циклоприсоединения 39, 40 в растворе CDCb (30С, 7 дн) дает только димерные соединения 42, 44 (100:18) и 43, 45 (100:5). Димеризация 2-бромтиофендиоксида 48 в растворе (35С, 7 дн) дает исключительно региоизомерный продукт 49. Авторы [28] объясняют региохимические особенности реакции монозамещенных тиофен-1,1-диоксидов стерическими факторами: близкое расположение заместителей R и БОг в переходном состоянии энергетически не выгодно, следовательно, образование изомеров 42, 43, 49 является предпочтительным. З-Метилтиофен-1,1 -диоксид 41 при выдерживании в чистом виде (30С, 60 мин) или в растворе CDCb (30С, 7 дн) дает смесь димера 50 и тримера 51 в соотношении 100:38 или 100:20 соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что в случае незамещенного тиофен-диоксида 36 получается тример "голова к хвосту" 38, в то время, как сульфоны 39, 40, 41 и 48 дают в качестве единственного продукта тримеризации изомеры "голова к голове" (схема 9).

Тиациклобутен-1,1-диоксиды

Дигидропирандиоксид не дает аддуктов с диенами. Реакция циклоприсоединения с тиапиранонами, двойная связь в которых активирована сульфонильной и карбонильной группами, привлекала внимание ряда исследователей. Описано использование циклоприсоединения 2,3-дигидропиранон-1,1-диоксидов 167 к 1-винил-б-метокситетралону 168 для построения стероидного скелета [85] (схема 38). Десульфонирование полученного аддукта 169 с образованием 15-кетостероида протекает в стандартных условиях реакции Рамберга-Беклунга. Тиопиранон-1,1-диоксиды 170 проявляют аналогичную их дигидропроизводным 167 активность в реакции [4+2] циклоприсоединения. Активность диенофилов 170 зависит от заместителей в цикле. Наличие метальной группы в а-положении к карбонильной группе (а в еще большей степени - к сульфоногруппе) затрудняет реакцию. Взаимодействие диенофила 170 (11=0) с диеном 168 протекает с обратной региоселективностью (по сравнению с диенофилом 167( R=H)) и приводит к аддукту 171 [86]. 1,4-Дитиадиентетраоксид 172 легко присоединяет обычные диены (ЦПД, бутадиен, изопрен) (]00-150С). В результате термической реакции зачастую образуются бис-аддукты [87]. 1,4-Бензодитиин-1,1,4,4-тетраоксид 173 представляющий собой структурный аналог (2)-1,2-бис-(фенилсульфонил)-этилена 174, легко реагирует с изопреном, пипериленом, ЦПД и фуранами (20-50С). Циклическая структура молекулы 173 должна создавать более благоприятное расположение двойной связи для реакции с диеном, чем в линейных бис-сульфонах. Однако данные о реакционной способности 173 по сравнению с линейными бис-сульфонилэтиленами отсутствуют [88, 89]. Соединение 173 представляет собой потенциальный синтетический эквивалент ацетилена в реакции Дильса-Альдера; его реакция с антраценом при кипячении в толуоле приводит к аддукту 174, восстановительным десульфонированием которого получают дибензобаррелен 175 (схема 39). В работе [90] описаны синтез и использование замещенных циклических сульфонов 176а,б и 177 в качестве ацетиленовых эквивалентов в реакции Дильса-Альдера.

Авторами работы показано, что указанные диенофилы реагируют с ЦПД с убыванием активности в следующем ряду: 176а - (20С, 30 мин) 1766 - (20С, 12ч) 177 - (20С, 2 дн). В результате реакции образуются энЭо-аддукты 178а,б, 179. Восстановительное десульфонирование приводит к норборнадиенам 180а,б, 181. Схема 39 Диенофильная активность тиациклобутен-1,1-диоксидов 182а-е (тиетен-1,1-диоксидов) была исследована в работах [91-95]. Было показано, что реакция с циклическими диенами (ЦПД, циклогексадиеном, бензофураном) приводит к образованию смеси аддуктов эндо- и экзо-конфигурации, соотношение которых определяется относительной дестабилизацией эндо- и экзо-переходного состояния из-за стерического отталкивания. Установлена более высокая активность незамещенного тиетен-1,1-диоксида 182а по сравнению с диенофилами, содержащими алкильные заместители при атоме С-3 182г,д. Этот факт объясняется влиянием стерических эффектов заместителей на соседний зр2-углеродный атом. З-Метилен-тиотен-1,1-диоксиды 182е реагируют с диенами (2,3-дифенилбензофураном) с образованием спиросоединений 183. Диенофильную активность в этом случае проявляют экзо-циклическая двойная связь. Активными диенофилами показали себя тиофен-1,1-диоксиды типа 188, содержащие электроноакцепторные группы в. положениях С2 5 [97] (схема 44). Реакция несимметричного тиофендиоксида 188а (R-C1) с изопреном протекает хемоселективно и приводит к аддукту 189. Присоединение происходит со стороны наиболее акцепторной двойной связи. Региоселективность показана на схеме (Me и SC Me группы находятся в 1,4-положении циклогексенового кольца). Неожиданный результат был получен при взаимодействии 2,5-ди(метилсульфонил)тиофен-1,1-диоксида 1886 с транс-пипериленом. Вместо ожидаемого 1,2-(или оршо)-аддукта был выделен изомерный 1,3(или мета)-эндо-аддукт 190, образование которого легко объясняется на основании результатов квантово-химических расчетов энергий переходных состояний. Аналогичная селективность наблюдается для реакции /wpawc-пиперилена с несимметрично замещенным тиофен-1,1-диоксидом 188а. В работе [98] исследовано влияние акцепторных заместителей в молекуле тиофен-1,1-диоксидов 188а-в на результат их реакции с ЦПД. Оказалось, что направление реакции и состав продуктов контролируется заместителем. Тиофен-1,1-диоксиды 188а,б содержащие две сильные электроноакцепторные группы реагируют с ЦПД с образованием мостиковых аддуктов 191а,б (ЦПД выступает в роли диена) (табл. 5). Тиофен-1,1-диоксид 188в, содержащий одну акцепторную группу, при взаимодействии с ЦПД выступает в роли диена и региоселективно дает производное дигидро-Ш-индена 192а (схема 44). Если допустить реакцию соединения 188в по пути 1, то перегруппировка Коупа промежуточного аддукта должна привести к производному дигидро-Ш-индена 192а , которое в составе продуктов не обнаружено.

Бензоаннелированный тиофен-1,1-диоксид 193 проявляет диенофильные свойства в реакции с гексахлор-ЦПД [99]; при нагревании до 230С сульфон 193 димеризуется [100] (схема 45). Активированные сульфоны 194, 195 легко реагируют с циклическими диенами ЦПД, циклогексадиеном [нагревание в петролейном эфире с образованием индивидуальных аддуктов эндо-конфигурации с высоким выходом (67-79%)]. Для этих соединений характерна низкая активность в качестве диенов в реакции циклоприсоединения. Например, при кипячении соединения 195 в ксилоле (40ч) продукт димеризации 196 образуется с выходом не более 2% [101]. В последние 20 лет в качестве диенофилов привлекли внимание производные 2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида. Результаты исследования активности функционально замещенных 2-тиолен-1,1-диоксидов 197-201 приведены в табл. 6. 2,3-Дигидротиофен-1,1-диоксид 197 проявляет слабую диенофильную активность (пример 1) [102-104]. Взаимодействие 4-гидроксибензил-2,3-тиофен-1,1-диоксида 192 с диеном Данишевского 114, отличается высокой регио-, но низкой стереоселективностью пример 2). Стереоселективность образования эндо-аддуктов удалось поднять путем введения в реакцию диенофила 199, содержащего более объемистую триизопропилсилильную защитную группу (пример 3). Дисульфоны 200, 201 являются более активными диенофилами. Их взаимодействие в ЦПД приводит к образованию в каждом случае смеси эндо- и экзо- аддуктов с преобладанием эндо-изомера (примеры 4,6). Термическая реакция 3-сульфонилзамещенного 2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 200 с изопреном приводит к равноэквивалентной смеси региоизомерных аддуктов с высоким выходом (пример 5).

К вопросу о строении синтезированных производных бензо[Ь]тиофен- 1,1 -диоксида

Строение всех синтезированных соединений установлено на основании спектральных данных. Однозначный вывод о строении спиро-{(2,3,За,4,5,б-гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксидо)-4,5,-(Г,3 -диоксан-4 ,6 -диона)} (17) как продукта "ор/ио-присоединения" вытекает из анализа взаимодействия протонов в спектре ЯМР 1Я соединения (17). Четыре протона при атомах С(5,6) представлены сложными мультиплетами с центрами 2.43, 2.33, 2.28 и 2.20 м.д. и имеют КССВ между собой (рис. 1,2, приложение). Протон при атоме С(3 а) резонирует в виде мультиплета (5 3.50 м.д.) и имеет КССВ с протонами при атомах С(3), С(2) и С(5). Региохимия циклоприсоединения также подтверждается данными РСА продукта аминолиза (32). Строение стереоизомерных арилсодержащих спироаддуктов (19-30) также следует из данных ЯМР спектров. Анализ величин констант вицинальных взаимодействий протонов у атомов С(5,6) позволил определить конфигурацию заместителей в аддуктах и определить критерии отнесения стереоизомеров к (5і?)-или (5і5)-ряду. Псевдоэкваториальное расположение арильного заместителя в соединениях (20, 22, 24, 26, 28, 30) следует из наличия аксиально-аксиальной константы спин-спинового взаимодействия между вицинальными Н(5) и Н(б) протонами (J 11 Гц). В спектрах ЯМР H указанных (5$-изомеров обращает внимание значительное увеличение разницы между химическими сдвигами синглетных сигналов протонов метальных групп (и необычный сильнопольный сдвиг одного из них) при атоме С(2) [например, 5 0.68 и 1.52 м.д. для (20) и 8 1.62 и 1.65 м.д. для (19)] (рис. 3,4, приложение), обусловленные, вероятно, магнитным влиянием арильного заместителя. Для аддуктов, содержащих псевдоэкваториальный арильный заместитель в положении С(5), наблюдается слабопольный сдвиг сигналов протонов Н(3а) [8 3.64 для (20) и 8 3.32 для (19)], а также увеличивается магнитная неэквивалентность протонов Н(6) [8 2.60 и 3.10 м.д. для (20) и 5 2.66 и 2.79 м.д. для (19)], а также протонов Н (3) [8 1.78 и 1.90 м.д. для (20) и 8 2.07 и 2.11 м.д. для (19)] (рис.4).

Указанные различия в химических сдвигах протонов пар стереоизомерных аддуктов позволили определить соотношение образующихся изомеров по спектру исходной реакционной смеси [учитывали соотношение интегральных интенсивностей синглетных сигналов метальных групп в положении С(2 ) и протонов Н(3а) и Н(5)]. Основные различия в спектрах ЯМР С стереоизомерных аддуктов заключаются в различии химических сдвигов дублетных сигналов атомов углерода С(5) и С(3а). Для (5і?)-изомеров (19, 21, 23, 25, 27, 29) характерен сильнопольный сдвиг этих сигналов. Региохимия циклоприсоединения диена (9) к арилидендиоксандионам (11а-е) дополнительно подтверждается данными РСА для 4,4-дизамещенного-5-фенил-7-метилгексагидробензо[]тиофен-1,1 -диоксида (33) и 4-карбокси-5-(2-метоксифенил)-7-метилгексагидро-бензо[6]тиофен-1,1-диоксида (60а). В ИК-спектрах всех синтезированных производных бензо[]тиофендиоксидов содержатся полосы валентных колебаний сульфоновых групп (v 1100 - 1120, 1295 - 1330 см ). Раскрытие диоксандионового цикла аддуктов (17, 19) аминами сопровождается появлением в ИК спектрах образующихся производных бензо[]тиофендиоксида полос валентных колебаний амидных (v 1628-1690) и аминогрупп (v 3348-3446 см"1). В ИК спектре аммонийной соли (37) наблюдаются колебания амидной (1627 и 1674 см"1) и карбонильной (1747 см 1) групп, типичные аммонийные полосы при 2059, 2599 и 2726 см"1 [167] и узкие полосы 3300, 3458 см"1, определяющие колебания амино- и гидроксильной групп, а также валентные колебания сульфоногрупп (v 1120, 1295 см"1). В спектрах гидразидов (51-55) полоса С=0 группы сдвигается в область низких частот (v 1628-1633 см1), а колебания NH-NH2 группы - в область 3430-3480 см"1. Характерной особенностью ИК-спектров тиенофлуоренонов (59а-г) является наличие валентных колебаний сопряженной карбонильной группы (v 1676-1684 см"1), а бензотиофен-диоксидов (бОа-д) - колебаний карбоксильных групп (v 1710-1720, 3420-3430 см"1). В спектре ЯМР LH комплексного соединения (37) присутствуют сигналы протонов гексагидробензо[6]тиофендиоксидного остова, а также сигналов 10 ароматических протонов и 8 протонов четырех метиленовых групп при 3.36 м (Ш), 3.30 м (1Н, CH2N), 3.00 м (CH2N), 2.93м (CH2Ph) и 2.74 т (CH2Ph). Стереохимическое строение карбоксамидов (38-41), гидразидов (43-55) и 4-карбоксибензо[]тиофендиоксидов (бОа-д) мы предложили на основании анализа спектров ЯМР !Н этих соединений. тярянс-Расположение заместителей при атомах С(3а,4) в спектрах указанных 4-монозамещенных производных гексагидробензо[&]-тиофендиоксида следует из данных спектров ЯМР !Н и определяется по значениям величин КССВ между вицинальными протонами Н(3а,4) (J = 10.2-11.6 Гц). Взаимная ориентация заместителей в положениях С(3а,4,5) для соединения (52) подтверждается данными NOESY эксперимента по наличию NOE эффекта протона Н3а на сильнопольном протоне Н(6) (8 2.33 м.д.), а также на o/wio-протонах арильного заместителя при атоме С5. Протон Н(4) имеет NOE-эффект с слабопольным протоном Нб (6 2.76 м.д.) (рисунок 5). Характерно, что правильность используемых характеристик в структурных отнесениях подтверждена рентгеноструктурным анализом для 4-карбоксипроизводного ексагидробензо[]тиофен-1,1 -диоксида (60а).

Спектры ЯМР Н 10-кетотетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофендиоксидов (59а-г) имеют характерные признаки, позволяющие отнести их к а Юа ДОЫ?)-стереоизомерам. Анализ величин констант вицинальных взаимодействий протонов у атомов С5а,10а позволил определить их г/мс-расположение (J = 5.0-6.3 Гц); трансрасположение протонов Н(10а,10Ь) определяется по наличию аксиально-аксиальной константы спин-спинового взаимодействия между указанными протонами (J— 10.6-11.2 Гц). Взаимная ориентация заместителей при атомах С(5,10а,10Ь) в соединениях (59а-г) подтверждается данными NOE-эксперимента соединения (59г): протон Н(10Ь) имеет NOE-эффект на сильнопольном протоне Н(5); протон Н(10а) имеет кросс-пик со слабопольным протоном Н(5). Характерной особенностью спектров ЯМР 1Н аннелированных флуоренонов (59а-г) является значительное увеличение разницы между химическими сдвигами сигналов протонов Н(5) и необычный сильнопольный сдвиг одного из них [например, 5 1.87 и 2.90 м.д. для (596)] (рисунок 5). Протон Н(10а) (6 2.75-2.81 м.д.) в спектрах 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1-]тиофендиоксидов (59а-г) сдвигается в значительно более слабое поле по сравнению с расположением соответствующего протона Н(4) в спектрах 4-карбоксизамещенных производных бензо[]тиофендиоксида (бОа-г) (5 2.53-2.60 м.д.), что обусловлено влиянием карбонильного заместителя в а-положении циклической системы в соединениях (59а-г). Строение молекулы (32) показано на рисунке 7. Длины связей в молекуле близки к среднестатистическим величинам [168] и в пределах За совпадают с таковыми значениями для (+)-3-бензилокси-2,3,За,7а-тетрагидробензо[6]тиофен-5(4Н)-он-1,1-диоксида [169], который является наиболее близким структурным аналогом, найденным в КБСД [170]. Шестичленный цикл молекулы находится в конформации софы [171] с пятью атомами углерода, находящимися в одной плоскости (среднеквадратичное отклонение атомов С(5), С(6), С(7), С(3а) и С(1а) от плоскости составляет 0.019А), атом С(4) выходит из этой плоскости на 0.688А. Пятичленный цикл в сульфолановом фрагменте имеет форму конверта с выходом атома С(3) на 0.628А из плоскости остальных четырех атомов.

Синтез 5-(арил)метилен-(1Н,ЗН)-пиримидин-2,4,6-трионов

Таким образом, в результате проведенного исследования найдены оптимальные условия взаимодействия 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с 5-метиленпиримидин-2,4,б-трионами или 2-тиоксо-5-метиленпиримидиндионами в присутствии хиральных аминов или аминокислот. Показано, что реакция протекает с образованием смеси стереоизомерных спироаддуктов, соотношение между которыми заметно изменяется в зависимости от катализатора. Выявлено влияние условий реакции на стереоселективность. Установлено, что взаимодействие диена (9) с арилиденбарбитуратами, полученными in situ в присутствии производных L-пролина (64в, 65) и аминов (68, 69) существенно влияет на стереоселективность реакции и в ряде случаев позволяет проводить реакцию стереоспецифично (образуются только изомеры с 5-а-ориентированным арильным заместителем). При взаимодействии 2-тиоксо-5-(2-метокси)бензилиденпиримидиндиона, генерированного in situ из 2-метоксибензальдегида и тиобарбитуровой кислоты, с 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1 -диоксидом в присутствии (-)-эфедрина (69) или L-4-(mpem-бутилдиметилсилокси)пролина (65) получен соответствующий 2-тиоксо-4,5-спиро(бензо[6]тиофендиоксидо)пергидропиримидин-4,б-дион, е.е. 80%. Сравнивая результаты стереоселективности реакции [4+2]-циклоприсоединения разнообразных метиленмалонатов и метиленбарбитуратов к диену (9), катализируемой L-пролином, следует отметить большее влияние структуры арильного заместителя в 5-метилен1,3-диоксан4,6-дионах на стереоселективность реакции по сравнению с таковым для арильного заместителя в производных 5-арилиден-1,3-диметилбарбитуратов. Несомненную ценность представляют не только выявленные закономерности изучаемых реакций, но и сами полученные вещества - спироаннелированные пиримидинобензо[Ь]тиофен-1,1 -диоксиды. 2.7. Фармакологические свойства пиримидинобензотиофендиоксидов Как показано выше, производные бензо[]тиофендиоксида обладают разнообразными фармакологическими свойствами. Данные литературы свидетельствуют о целесообразности поиска в ряду синтезированных производных пиримидинобензо[6]тиофендиоксидов новых лекарственных агентов.

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН получены данные по действию спиро{(гексагидробензо[й]тиофен-1,1-диоксидо)-4,5 - (пергидропиримидин-2 ,4 ,6 -трионов)} (61, 62) и 2-тиоксоспиро{(гексагидробензо[6]-тиофен-1,1-диоксидо)-4,5 -(пергидропиримидин-4,6-диона)} (63) на ЦНС с использованием стандартных методик: Регистрация двигательных актов производилась автоматически в установке «TRUSCAN» (COULBOURN INSTRUMENTS, США). Исследуемые соединения вводили в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно за час до тестирования. Результаты исследования приведены в таблице 1 приложения. По данным проведённых исследований параметров двигательной активности в тесте «открытое поле» (общая двигательная активность, двигательная активность в сек., неподвижность, дистанция движений, скорость движения, количество исследуемых отверстий, время исследовательских реакций, вертикальные стойки) установлено, что пиримидиновые производные бензо[Ь]тиофен-1,1-диоксида (61-63) не оказали существенного влияния на психо-локомоторную активность животных. Введение соединений не оказывало токсических воздействий на ЦНС и не вызывало угнетение двигательной активности животных (таблица 1). Взаимодействие агентов (61-63) со снотворными препаратами изучали по влиянию на снотворный эффект хлоралгидрата. Введение соединений не оказывало сильного воздействия на продолжительность хлоралгидратого сна; при введении гексагидробензо[]тиофен-1,1-диоксидо-пергидропиримидинтрионов (61, 62) наблюдалось незначительное уменьшение времени сна, а для гексагидробензо[]тиофен-диоксидопергидропиримидиндионтиона (63) обнаружено незначительное удлинение времени сна (таблица 2 ). Полученные данные предопределили целесообразность исследования анальгетической активности соединений (61-63). Анальгетическую активность изучали на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения соединений в дозе 10 мг/кг. Сравнивали обезболивающее действие соединений с эффектом анальгина введенного в дозе 50 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0,75% уксусной кислоты по 0,1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты исследований приведены в таблице 3 приложения. Установлено, что спиро{(гексагидробензо[]тиофен-1,1-диоксидо)-4,5 - (пергидро-пиримидин-2,4,б-трион)} (61) обладает высокой анальгетической активностью, сравнимой с эффектом анальгина (таблица 3, приложение).

Полученные данные показывают перспективность модификации структуры пергидропиримидинтрионов путем введения в структуру гексагидробензо[]тиофен-1,1-диоксидного фрагмента. ИК спектры регистрировали на приборе VECTOR-22 для образцов в таблетках с БСВг. УФ спектры поглощения записывали на спектрометре HP 8453 UV ViS в этаноле (с 10"4 моль/л). Спектры ЯМР получали на спектрометрах Bruker АС-200 (рабочая частота 200.13 МГц для Н и 50.32 МГц для 13С) и Bruker DRX-500 (рабочая частота 500.13 МГц для 1Я и 125.7 МГц для 13С) для растворов в CDCb, CD3OD и DMSO - D6. Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР использовали различные типы протон-протонной и углерод-протонной сдвиговой корреляционной спектроскопии (COSY, COLOC, CORRD), ЯМР Н 20-спектроскопии эффекта Оверхаузера NOESY. Масс-спектры записывали на масс-спектрометре высокого разрешения Finnigan МАТ-8200 (ионизационное напряжение электронов 70 эВ, температура испарителя 200-300С). Температуру плавления определяли на столике Кофлера. Рентгеноструктурные эксперименты провели на дифрактометре Bruker Р4 (Мо Ка-излучение с графитовым монохроматором, 29/9-сканирование в области 20 50). Вводили поправку на поглощение эмпирическим методом по - -кривым. Структуры расшифровали прямым методом по программе SHELXS-97 [212]. Уточнение параметров структур проводили методом наименьших квадратов в полноматричном анизотропном приближении по программе SHELXL-97 [212]. Протекание реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 с обнаружением веществ путем проявления в йодной камере. Продукты реакции выделяли перекристаллизацией реакционной смеси или колоночной хроматографией на силикагеле КСК (0 - 70 мк) или Acros (0.035-0.70 мм, диаметр пор б нм) (элюенты - хлороформ; хлороформ-этанол, 100:1, 100:5, 10:1) с последующей перекристаллизацией. Использовали свежеперегнанные растворители и реагенты квалификации «ч». ВБз ЕігО перегоняли непосредственно перед реакцией над гидридом кальция. Применяли барбитуровую, М,]М-диметилбарбитуровую, тиобарбитуровую кислоты фирмы "Acros". Величины удельного вращения [a\D измеряли на поляриметре Pol ААг3005 в хлороформе или этаноле при комнатной температуре (20-25С)

Похожие диссертации на Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида

Синтез и реакции акцепторных тиофен-1,1-диоксидовМоисеев Андрей Михайлович

Синтез на основе некоторых галогензамещенных бензо/в/тиофен- и бензо/в/тиофен-1,1-диоксидаМахкамова Бихамида Хусейновна

Циклические нитроалкены - 1-нитроциклогексен, 1-нитроциклопентен и 3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксид - в реакциях с N-нуклеофиламиВакуленко, Михаил Иванович

Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич

СТЕРЕОХИМИЯ [2 + 2]- ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ СУЛЬФЕНОВ К ЕНАМИНАМ И СТЕРЕОСПЕЦИФИЧНОСТЬ МЕТАЛЛИРОВАНИЯ ОБРАЗУЮЩИХСЯ З-АМИНОТИЕТАН-1, 1-ДИОКСИДОВВалентина, Васильевна Сергейчук

Динитросульфодиены ряда тиолен-1,1-диоксида : Синтез, строение и особенности химического поведенияБортников Сергей Валериевич

Галогеннитро- и полинитротиолен-1,1-диоксиды (Синтез, строение и реакционная способность) Ефремова Ирина Евгеньевна

Галогеннитротиолен-1,1-диоксиды: синтез, строение, галогено- и прототропные превращения Абзианидзе Виктория Вадимовна

1,2,3,4-Тетразин-1,3-диоксиды, аннелированные 1,2,3-триазольным кольцом: синтез и свойстваВоронин Алексей Александрович

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович