Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Природные алифатические непредельные кислоты, содержащие кислородные функции. Синтез и биологическая активность 5
1.1. Непредельные гидрокси-, кето- и эпоксикислоты с неразветвлен-ной цепью и их производные 5
1.2. Ненасыщенные кислоты с разветвленной цепью и их производные . 13
1.3. Ненасыщенные ди- и трикарбоновые кислоты и их производные 18
1.4. Непредельные кислоты с кислородсодержащими гетероциклическими фрагментами . 20
1.5. Полные синтезы природных непредельных кислот с кислородсодержащими функциями . 23
Глава 2. Обсуждение результатов . 44
2.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот из теломера бутадиена и воды 44
2.2. Экспресс-метод качественного и количественного анализа экстрактов маточного и трутневого молочка 48
2.3. Синтез компонентов половых феромонов насекомых-вредителей из 2Е,7-октадиен-1-ола – теломера бутадиена и воды 53
2.4. Стереоспецифический синтез феромонов насекомых E-алкенового ряда на основе изопропил 3E,8-нонадиеноата – продукта каталитической теломеризации бутадиена и окиси углерода . 55
2.5. Окислительные трансформации производных рицинолевой кислоты 57
2.5.1. Гидроборирование-окисление сложноэфирных производных рицинолевой кислоты 59
2.5.2. Дигидроксилирование R-октадец-9Z-ен-7-ола по Прилежаеву 64
2.5.3. Озонолитические превращения производных рицинолевой кислоты 67
2.5.3.1. Озонолитические трансформации касторового масла в растворителях различной природы под действием гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбазида . 68
2.5.3.2. Озонолитические трансформации 10-ундеценовой кислоты в растворителях различной природы под действием гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбази-да 71
Глава 3. Экспериментальная часть . 76
Описание экспериментов к разделу 2.1 . 76
Описание экспериментов к разделу 2.3 . 81
Описание экспериментов к разделу 2.4 . 84
Описание экспериментов к разделу 2.5 . 87
Выводы . 104
Список сокращений 106 список литературы 108
- Ненасыщенные кислоты с разветвленной цепью и их производные
- Полные синтезы природных непредельных кислот с кислородсодержащими функциями
- Экспресс-метод качественного и количественного анализа экстрактов маточного и трутневого молочка
- Гидроборирование-окисление сложноэфирных производных рицинолевой кислоты
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на значительный прогресс мировой химической науки в разработке методов и подходов к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, в том числе феромонов насекомых, для их широкого внедрения важным остается правильный выбор исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы. К настоящему времени производные алифатических непредельных кислот природного происхождения [ри-цинолевая ((ад-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая) кислота и е триглицерид (касторовое масло), 10-ундеценовая кислота] и синтетического (изопропил 3Е,8-нонадиеноат) широко используются в направленном органическом синтезе. В то же время, ряд кислородсодержащих алифатических непредельных кислот, в том числе и компоненты маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mel-lifera L. - 9-оксо- (9-ОДК) и 10-гидрокси- (10-ГДК) -2Е-деценовые кислоты, обладают целым спектром биологической и фармакологической активности. Поэтому исследование, посвященное расширению синтетического потенциала непредельных алифатических кислот и направленному синтезу их природных производных с биологической и фармакологической активностью является актуальной задачей.
Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и сте-реоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липи-дов в направленном синтезе»]. Физико-химические анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования «Химия» ИОХ УНЦ РАН.
Цель работы. Синтез практически важных биологически и фармакологически активных 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот, а также использование производных непредельных кислот в качестве исходных при получении других низкомолекулярных биорегуляторов.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
синтез биологически и фармакологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. (9-ОДК и 10-ГДК соответственно) и половых феромонов насекомых-вредителей сельского хозяйства на основе окислительных трансформаций 2Е,7-октадиен-1-ола;
разработка экспресс-метода качественного и количественного анализа биологически и фармакологически активных экстрактов маточного и трутневого молочка;
расширение синтетического потенциала изопропил 3Е,8-нонадиеноата в окислительных превращениях для синтеза sex-феромонов насекомых-вредителей сельского хозяйства;
изучение окислительных трансформаций производных рицинолевой кислоты: метилового эфира, касторового масла, а также 10-ундеценовой кислоты в реакциях моно- и дигидроксилирования и озонолизав направлении к низкомолекулярным биорегуляторам.
Научная новизна и практическая значимость. Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления оптически активный центр производных рицинолевой кислоты индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации (до 100%), в реакции дигидроксилирования по Прилежаеву – (R)-конфигурации (63%), в результате чего преобладающими диастереомерами являются октадекан-(7R,9S)- и октадекан-(7R,10S)-диолы либо октадекан-(7R,9R,10R)-триол соответственно.
Показано, что солянокислые гидроксиламин и семикарбазид являются эффективными азотсодержащими органическими восстановителями пероксидов в озоно-литических превращениях производных рицинолевой кислоты (касторового масла и 10-ундеценовой кислоты) в растворителях различной природы (MeOH, PriOH, AcOH-CH2Cl2, CH2Cl2), в том числе в присутствии воды как сорастворителя.
Разработаны препаративные синтезы ряда ,-бифункциональных производных 1,9-нонандиовой и 1,10-декандиовой кислот – перспективных полупродуктов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов: феромонов насекомых, (R)-3-гидроксинонановой кислоты – микрокомпонента плазмы крови человека, а также 2Е-додецен-1,12-диовой (трауматовой) кислоты – мощного агента в заживлении ран растений и гормона роста.
Разработаны эффективные синтезы биологически и фармакологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. (9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот соответственно) из доступного теломера бутадиена и воды (2Е,7-октадиен-1-ола) с использованием на ключевых стадиях хемоселективных превращений в реакциях гидроалюминирования-окисления по Ямамото и озонолиза-восстановления соответствующего ему альдегида.
Разработан экспресс-метод ГЖХ качественного и количественного анализа экстрактов биологически и фармакологически активных маточного и трутневого молочка с применением внутреннего стандарта (9-ОДК) и маркеров: для маточного молочка – 10-ГДК, трутневого – пальмитиновой и олеиновой кислот.
Для доступных теломеров бутадиена (изопропил 3Е,8-нонадиеноата и 2Е,7-октадиен-1-ола) найдены селективные трансформации, ведущие коротким путем к половым феромонам ряда насекомых-вредителей сельского хозяйства.
Апробация работы. Материалы работы представлены на II и III Международных конференцииях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010 г., 2012 г.), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Санья, 2011 г.), Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых учных «Фундаментальная математика и е приложения в естествознании» (Уфа, 2013 г.), VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии (Саратов, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве», посвященной 10-летию кафедры биоорганической химии Башкирского государственного университета (Уфа, 2011 г.), VII Всероссийской на-
5 учной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школы молодых ученых (Сыктывкар, 2011 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых журналах и тезисы 9 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 135 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Природные алифатические непредельные кислоты, содержащие кислородные функции. Синтез и биологическая активность», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 239 наименований, содержит 13 таблиц и 15 рисунков.
Соискатель выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Г.Ю. Ишмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.
Ненасыщенные кислоты с разветвленной цепью и их производные
Основными стадиями в синтезе реверомицина В (242) [1] являются модифицированное сочетание по Негиши фрагментов С8-С20 (243) и С1-С7 (244) и конденсация по Киши-Нозаки альдегида (245) с (246), которые использовались для введения полиеновых боковых цепей [136]. Высокоэффективный конвергентный путь синтеза с последовательностью в 21 стадию обеспечивает доступ ко множеству потенциально биологически активных аналогов. a. Buli, Et20, -78C (84%); b. Десс-Мартин периодинат, CH2C12 (95%); с. TBAFTHF, THF; d. DDQ, CH2C12 (87% 2 стадии); e. 03, CH2C12, -78C, Ph3P;/ CBr4, HMPA, THF, -30C (89% 2 стадии); g. Bu"Li затем Mel, THF, -78C (95%); h. Bu2BOTf, Et3N, -78C (80%); i. AlMe3, MeNH(OMe)HCl, THF, -30C; / TBAFSi02, THF; k. триизопропилсилилтрифторацетат, 2,6-лутидин, CH2C12 (81% на 3 стадии); /. DIBAH, THF, -78C; т. Ph3P=CHC02SEM, CH2C12 (91% 2 стадии); п. (Ph3P)2PdCl2, Bu3SnH, PhH (91%); o. I2, CH2C12 (90%); p. Cp2ZrHCl, THF; q. ZnCl2, THF, затем 244, (Ph3P)4Pd, THF (84%); r. PPTS, MeOH (75%); s. NaI04, THF/H20 (95%); /. (2,4)-SEMOC(0)CH=C(Me)CH=CH2 (246), CrCl2, NiCl2, DMF (65%, 1.2:1 для C19); и. янтарный ангидрид, DMAP (85%); v. TBAFTHF, THF (69%).
Таким образом, в обзоре литературы, посвященном природным, в том числе растительного происхождения, непредельным кислотам с кислородсодержащими функциями (гидрокси-, оксо- и эпоксигруппы, фрагменты простых эфиров, гидрофурана и гидропирана), прослежена методология и стратегия синтеза непредельных гидрокси- и алкоксикислот, а так же приведены данные о биологической активности самих кислот, либо природных соединений, структурным элементом которых являются непредельные кислоты.
Алифатические непредельные кислоты широко распространены в природе, обладают широким спектром биологической активности. 9-Оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовые кислоты занимают определенное место в ряду алифатических непредельных кислот, поэтому их синтез очень важен с практической точки зрения, так как они встечаются в природных объектах в нано-граммовых количествах. Кроме того, некоторые другие алифатические не 43 предельные кислоты как природные (рицинолевая кислота и е триглицерид (касторовое масло), 10-ундеценовая кислота) так и синтетический изопропил 3Е,8-нонадиеноат могут использоваться в качестве исходных при условии разработки эффективных схем синтеза. Несмотря на значительный прогресс мировой химической науки в разработке методов и подходов к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, в том числе феромонов насекомых, для их широкого внедрения важным остается правильный выбор исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы.
К настоящему времени производные алифатических непредельных кислот природного (рицинолевая ((R,Z)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая) кислота и е триглицерид (касторовое масло), 10-ундеценовая кислота) и синтетического (изопропил 3Е,8-нонадиеноат) происхождения широко используются в направленном органическом синтезе.
В то же время, кислородсодержащие алифатические непредельные кислоты, в том числе, компоненты «маточного» вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera – 9-оксо- (9-ОДК) и 10-гидрокси- (10-ГДК) 2Е-деценовые кислоты, обладают целым спектром биологической и фармакологической активности. Поэтому работа, целью которой является синтез практически важных 9-ОДК и 10-ГДК, а также использование непредельных кислот в качестве исходных при получении других низкомолекулярных биорегуляторов представляется актуальной задачей.
Полные синтезы природных непредельных кислот с кислородсодержащими функциями
9-Оксо-2Е-деценовая кислота (9-ОДК) (1) (рис. 1) является многофункциональным феромоном матки медоносных пчел Apis mellifera: привлекает трутней и молодых рабочих пчел, тормозит развитие половой системы у рабочих пчел и препятствует выращиванию новой матки, стимулирует скопление и способствует миграции роевых пчел [137]. К тому же, для 9-ОДК выявлены значительные фармакологические свойства на теплокровных живот 45 ных: антибактериальные (на инфекциях, вызванных золотистым стафилококком, протеем, кишечной и синегнойной палочками), противовоспалительные (на моделях формалинового, белкового и лидокаинового воспалений), как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов, антидота и иммуномодулятора [138, 139], а также на медоносных пчелах: противовар-роатозное действие, антибактериальная активность к европейскому гнильцу, фунгицидная активность к аскоферозу [140-142].
10-Гидрокси-2Е-деценовая кислота (10-ГДК) (2) (рис. 1) входит в состав «маточного молочка», представляющего из себя секрет аллотрофиче-ских (глоточных и верхнечелюстных) желез рабочих пчел, активно функционирующих у пчел-кормилиц в возрасте от 4-6 до 12-15 дней [143, 144] Оно занимает особое место среди продуктов пчеловодства, так как с глубокой древности использовалось с лечебной целью и в период средневековья считалось даже панацеей от всех болезней. Известно бактериостатическое и бак-териоцидное действие «маточного молочка», то есть способность приостанавливать размножение и рост многих бактерий и даже убивать их. Причем его антимикробное действие обусловлено наличием в нем 10-ГДК [145]. Это же соединение, по данным других исследователей, характеризуется фунги-цидными, противоопухолевыми [146], антибиотическими и антилейкемиче-скими [147] свойствами.
Биологическая активность 9-ОДК и 10-ГДК хорошо согласуются с уникальной биологической ролью целого ряда кислородсодержащих непредельных кислот. В настоящий момент создано стройное учение о каскаде арахи-доновой кислоты, позволившее не только понять механизм процессов окислительного метаболизма, но и стимулировать ряд важнейших открытий в биоорганической химии и медицине. Все большее внимание уделяется гид-роксинепредельным кислотам – перспективным средствам самозащиты растений от грибковых болезней. Становится реальным создание в обозримые сроки принципиально новых фунгицидов, действующих в нанограммовых концентрациях. Поразительное разнообразие биологической активности обнаружили непредельные кислоты и соединения, включающие их фрагменты, выделенные из морских организмов [1, 148].
Применение таких высокоактивных биорегуляторов (9-ОДК и 10-ГДК) подразумевает наличие их в достаточных количествах. Поскольку, они вырабатываются в организмах насекомых чаще всего в нанограммовых количествах, например содержание 9-ОДК в природном источнике – пчелиной матке обычно не превышает 500 мкг [149], единственным путем их получения для практических целей является многостадийный химический синтез [150].
В качестве исходного соединения для синтеза 9-ОДК и 10-ГДК нами был выбран удобный и доступный [151] теломер бутадиена и воды – 2Е,7-октадиен-1-ол (3), ранее использованный в синтезе компонентов половых феромонов тутового Bombyx mori [152] и кольчатого Malacosoma neustria [153] шелкопрядов, смородинной стеклянницы Synanthedon tipuliformis [154] имеющих строение (E,Z)- и (E,E)-сопряженных диеновых спиртов, ацетатов и альдегидов. Нами расширен [155-157] синтетический потенциал данного субстрата (3), причем присутствие в нем аллильной спиртовой и концевой винильной групп предопределило тактику синтеза целевых соединений. При этом мы руководствовались известными положениями: в ациклических полиенах в первую очередь гидроалюминированию подвергается концевая винильная группа [158]; сопряженные альдегиды менее активны по отношению к озону ( на порядок) [159] и в реакциях ацетализации [160].
В качестве ключевых соединений нами были использованы 2Е-октен-1,8-диол (4), полученный по методу Ямамото катализированным PhB(OH)2 хемо- и региоселективным присоединением AlHCl2 к алкену (3) с последую 47 щим окислением образующегося аддукта кислородом [161], а также 2Е гептендиаль (5) - продукт парциального озонолиза соответствующего спирту (3) сопряженного диеналя (6) и дальнейшего восстановления перекисных продуктов трифенилфосфином. Отмечаем, что понижение температуры реакции озонирования с 5оС до -40оС за счет замены циклогексана как растворителя [152] на хлористый метилен положительно (на 7%) повлияло на выход ключевого диальдегида (5).
Экспресс-метод качественного и количественного анализа экстрактов маточного и трутневого молочка
Известно [165], что маточное молочко - это не только корм для питания личинок и взрослой матки, но и ценный биологически активный продукт, в состав которого входят различные природные вещества, в том числе и специфичные соединения пчелиного происхождения. В маточном молочке содержатся вещества, отсутствующие в корме пчелиных и трутневых личинок, поскольку корм маточных личинок состоит из секрета фарингиальных и че 49 люстных желез, пчелиных личинок – из секрета фарингиальных желез, перги и меда. Наличие комплекса этих биоактивных веществ (витаминов, аминокислот, микроэлементов и др.) обуславливает его общетонизирующее действие, а также то, что маточное молочко стимулирует обмен веществ, восстанавливает деятельность желез внутренней секреции, благотворно влияет на нервную систему, улучшает кроветворение, деятельность сердца и пищеварение. Однако маточное молочко – это дорогостоящий продукт, поскольку его отбирают от 3-х суточных маточных личинок (личинок, развивающихся в матку), и из каждой мисочки можно получить не более 200-250 мг маточного молочка. Причем в ячейках более старших личинок его значительно меньше.
Другим более доступным биологически активным продуктом пчеловодства является трутневое молочко или гомогенат трутнево-расплодный [166, 167], который чаще всего получают прессованием (выжимкой) кусочков сота с трутневыми, только что запечатанными или еще открытыми личинками. После прессования получается густая жидкость со своеобразным вкусом – личиночное молочко. Оно представляет собой ценный биологически активный продукт, т.к. кроме белка, по содержанию которого оно приближается к мясу и грибам, гомогенат содержит богатейший набор полезных веществ: аминокислоты, витамины, ферменты, микроэлементы и др. Трутневое молочко оказывает тонизирующее действие, восстанавливает обмен веществ и питание тканей, способствует стабилизации артериального давления, оказывает регулирующее действие на тонус сосудистой системы и уровень кровообращения, снижает уровень холестерина в крови и другие.
Наиболее известным препаратом маточного молочка является «Апилак» (адсорбированное маточное молочко), трутневого гомогената – «Апи-ларнил» для лечения нарушений эмоциональных функций, «Никотиностоп» – от курения, «Гепатоапимел» – при заболеваниях печени. Таким образом, маточное и трутневое молочко являются мощными природными иммуномодуляторами и стимуляторами, и причем ввиду отли 50 чающего химического состава их биологическая, в том числе и фармакологическая, активность также разнится.
В связи с этим возникает проблема контроля качества трутневого гомо-гената и особенно малодоступного маточного молочка, поскольку на практике имеют место случаи фальсификации последнего примешиванием к маточному молочку различных веществ, похожих на него по внешнему виду – чаще всего трутнево-расплодногогомогената.
Сведения о методах контроля качества маточного вещества ограничены несмотря на то, что химический состав этого продукта изучен достаточно хорошо. В связи с высокой лабильностью препарата вопрос о методах контроля качества и определении показателей, которые могли бы характеризовать естество пчелиного продукта, его натуральность и подлинность, является актуальным. Необходимо не только выявлять свежесть и природную биологическую активность уникального продукта пчел, но и раскрывать его фальсификацию. Причем контролировать этот продукт необходимо на всех стадиях: производства, заготовки, переработки, т.е. от маточника до отгрузки в реализацию. Мировая практика рекомендует для контроля качества маточного молочка следующие методы анализа: органолептический, микроскопирования, ВЭЖХ, биохимические, биологические и микробиологические [28]. Нами разработан [168] экспресс-метод качественного и количественного анализа эфирных экстрактов маточного и трутневого молочка методом газо-жидкостной хроматографии с использованием внутреннего стандарта (9-ОДК) и маркеров: для маточного молочка – 10-ГДК, трутневого – пальмитиновой и олеиновой кислот.
Сущность метода качественного и количественного определения 10-ГДК в маточном молочке методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) заключается в экстракции диэтиловым эфиром образцов маточного молочка и количественном определении в полученных экстрактах 10-ГДК с использованием в качестве внутреннего стандарта 9-ОДК. Сущность метода качественного определения пальмитиновой и олеиновой кислот в трутневом молочке методом ГЖХ заключается в экстракции диэтиловым эфиром образцов трутневого молочка и качественном определении в полученных экстрактах пальмитиновой и олеиновой кислот.
В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 1.0000 г образца (маточного или трутневого молочка), добавляют 50 мл перегнанного диэти-лового эфира, перемешивают на магнитной мешалке 1 час при комнатной температуре, затем добавляют 3 г безводного сульфата натрия и размешивают еще 1 час. После этого эфирный экстракт отфильтровывают, ополаскивая 10 мл абсолютного диэтилового эфира. Полученный экстракт концентрируют до 2-3 мл, отгоняя диэтиловый эфир. Остаток анализируют методом ГЖХ вначале качественно на содержание маркеров (10-ГДК для маточного и пальмитиновой и олеиновой кислот для трутневого молочка) сравнением с хроматографической меткой маркера, затем количественно (для маточного молочка)– с добавлением к остатку внутреннего стандарта – 0.0100 г 9-ОДК. Наличие в образцах маточного молочка пальмитиновой и олеиновой кислот свидетельствует о фальсификации его трутневым молочком. Условия проведения ГЖХ анализа: Хроматографический анализ проводили на приборе GC-2014 Shimadzu на капиллярной колонке [длина колонки 30 м, неподвижная фаза DB-5MS, рабочая температура 80-280оС, со скоростью 10оС в минуту], газ-носитель – гелий, плазменно-ионизационный детектор. В качестве хроматографической метки использовали 10-ГДК с химической чистотой 97%, внутреннего стандарта – 9-ОДК с содержанием основного вещества 98%.
Гидроборирование-окисление сложноэфирных производных рицинолевой кислоты
Сочетание гидроборирования двойной связи с окислением образовавшихся органоборанов щелочным раствором H2O2, проходящим с сохранением конфигурации, является удобным препаративным методом гидратации олефинов различного типа, в том числе природных соединений. Известно [182], что дизамещенные олефины с неконцевой двойной связью легко гид-роборируются в триалкилбораны таким образом, что атомы бора практически равновероятно присоединяются к обоим атомам углерода двойной связи.
Ранее было показано [183-185], что в реакции гидроборирования-окисления при использовании в качестве агента диборана в растворе THF [186] оптически активный центр непредельных спиртов (30 и 31) – производных рицинолевой кислоты (28) – незначительно влияет на региоселектив-ность, о чем свидетельствует преобладание на 6 и 10% 1,3-диолов (34 и 32) над их 1,4-изомерами (35 и 33) соответственно, но индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации, что доказано циклизацией 1,3-гликолей (34, 32) (de 32 и 50% соответственно) в соответствующие стереоизомерные 1,3-диоксаны, а 1,4-диолов (35 и 33) (de 40 и 22% соответственно) – в 2,5-диалкилзамещенные тетрагидрофураны.
При взаимодействии касторового масла (27) даже с двухмольным избытком ВН3ТГФ (ТГФ, 20оС) двойная связь не затрагивается, при этом проходит лишь гидридное восстановление карбоксильной группы с образованием непредельного диола (30) (опыт 1). Инертность триглицерида (27) по отношению к комплексу ВН3ТГФ в этих условиях мы объясняем стерическими факторами.
В более жестких условиях (кипячение) триглицерид (27) с 85% выходом превращен в смесь (57:43, по данным ВЭЖХ и ЯМР 1Н) 1,3- (32) и 1,4-(33) региоизомерных триолов – продуктов восстановления сложноэфирной группы и гидроборирования-окисления двойной связи (опыт 2).
Известно, что циклизация в 1,3-диоксан (37) при бензилиденовой защите проходит без инверсии оптически активного атома [190-192] и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло», в которой внутреннее вращение гетероцикла заторможено [193]. Величина х.с. протона при Ph-группе обоих стереоизомеров (5.56 м.д.) указывает на конформационную устойчивость и экваториальную ориентацию фенильной группы в обоих стереоизомерах [194, 195]. В углеродном спектре диоксана (37) имеются два набора сигналов, относящиеся к диастереомерной паре со значительным преобладанием стереоизомера с более слабопольными х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 100.57 м.д.), С-4, С-6 (д, 77.10 м.д.), которые указывают на диэкваториальную ориентацию двух алкильных заместителей, соответствующих цис,цис-изомеру с еее ориентацией заместителей. При (R)-конфигурации оптически активного центра С-12 триола (32) в цис (ее)-С-4, С-6 стереоизомере асимметрический атом С-4 имеет (S)-конфигурацию.
Более сильнопольные х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 99.1 м.д.), С-4 (д, 71.34 м.д.), С-6 (д, 77.92 м.д.) относятся к транс (еа)-С-4, С-6 стереоизо-меру, в котором аксиальный алкильный заместитель подвержен стерическо-му взаимодействию с атомом С-2 цикла. В этом случае аксиальная ориентация заместителя при атоме С-4 соответствует (R)-конфигурации. Преобладание во всех опытах содержания цис,цис(еее)-стереоизомера (32) в смеси над его транс,транс(еае)-стереоизомером свидетельствует о преимущественном образовании (10S,12R)-триола (32), указывая на энанти-оспецифичность образования 1,3-диола. Для определения конфигурации образующегося асимметрического атома С-10 диастереомеров триола (33) была проведена его количественная циклизация в соответствующие 2,5-диалкилзамещенные цис/транс стереоизомеры тетрагидрофурана (38) кипячением в бензоле в присутствии каталитических количеств пара-толуолсульфокислоты [196]. В использованных нами условиях реакция протекает по механизму внутримолекулярного SN2 замещения [196] с обращением конфигурации только одного из асимметрических центров исходного 1,4-диола (33). a. TsOH, PhH, .
В углеродных спектрах тетрагидрофуранов (38) сигналы атомов углерода С-2 и С-5, а также двух -атомов углерода CH2-групп при С-2 и С-5 транс-стереоизомера смещены, по сравнению с цис-изомером, на 2-2.5 м.д. в слабопольную область. Подобные различия х.с. цис/транс-изомеров известны [197-201] и использованы при стереохимических отнесениях производных 1,3-диалкилциклопентанов, 2,5-дизамещенных производных тетрагид-рофурана, а также ряда аналогичных производных силациклопентана и суль-фоланов [202]. В этих работах прием циклизации используется при установлении конфигурации асимметрических атомов диастереомерных 1,3- и 1,4-диолов [190, 191, 203, 204], причем образование циклов сопровождается инверсией только одного из двух или обоих [197, 198] асимметрических центров диолов.
Нами был выбран метод циклизации с инверсией только одного асимметрического атома [196] диола (33) при известной (R)-конфигурации исходного субстрата. В спектрах ЯМР 13С смеси стереоизомерных тетрагидрофу-ранов (38), полученных при гидроборировании метилового эфира рициноле-вой кислоты (36) при кипячении и совпадающей по соотношению диастерео-меров с исходным диолом (33), по интенсивности преобладает (5:1) набор сигналов транс(dl)-стереоизомера с более слабопольными величинами х.с. атомов С-2 и С-5, двух -CH2-групп алкильных заместителей при С-2 и С-5, а также присутствуют сигналы с более сильнопольными х.с. протонов при С-2 и С-5, относящиеся к цис(мезо)-стереоизомеру тетрагидрофурана (38). Наши рассуждения о стереохимии образующегося асимметрического центра сводятся к следующему. Если инвертируется (7R)-центр (7R,10S)- и (7R,10R)-диастереомеров (33), тогда образующиеся стереоизомерные тетрагидрофура-новые производные будут иметь соответственно (2S,5S)-транс- и (2S,5R) 64 цис-конфигурации. При инверсии дополнительно введенного асимметриче ского С-10 центра образуется (2R,5R)-транс- и (2R,5S)-цис тетрагидрофураны. Как видно, спектрально неразличимая (2S,5S)- и (2R,5R) транс-энантиомерная пара тетрагидрофурана (38) образуется из (7R,10S) диола (33), а (2S,5R)- и (2R,5S)-цис-(38) – из (7R,10R)-(33). Учитывая наличие (R)-асимметрического атома углерода в субстрате (36) и инверсию любого из асимметрических центров диола (33), образующийся асимметрический атом углерода будет иметь (S)-конфигурацию. Таким образом, в продукте реакции гидроборирования-окисления содержание мезо-диола (33) составляет 83%, dl-диола (33) – 17%. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты – е метилового эфира (36) и касторового масла (27) – гидроксильная группа при оптически активном атоме углерода незначительно влияет на региоселектив-ность, но играет роль индуктора асимметрии по каждому из атомов углерода двойной связи. Наибольшая регио- и стереоселективность наблюдается для метилового эфира рицинолевой кислоты, о чем свидетельствует преобладание на 74% 1,3-диола над его 1,4-изомером и асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации: 1,3-гликолей до 87% и 1,4-диолов до 100%.
