Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Скелетные трансформации тебаииа как путь к селективным лигандам опиатныхрецепторов 7
1.1. Фушщионализация морфинановых алкалоидов с использованием методов и подходов металлорганической химии 8
1.1.1. к-Комплексы переходных металлов 8
1.1.2. Реакцииморфгшанов сметаллоорганическими соединениями ..10
1.1.3. Палладий катализируемые реакции морфинановых алкалоидов 12
1.2. Морфинандиены в диеновом синтезе 16
1.2.1. Присоединение ациклических этиленов и ацетиленовых диенофилов /5
1.2.2. Реакции морфинандиенов с циклическими диенофилами 23
1.2.3. Взаимодействие морфинандиенов с гетеродиенофилами 28
1.2.4. Внутримолекулярная реакция морфинандиенов 33
1.2.5. Морфинандиены в качестве диенофилов 33
1.3. Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов 34
1.4. Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов 42
Глава 2 Обсуждение результатов 47
2.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эпдо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензоЩизоморфинана 48
2.2. Взаимодействие 1-галогензамещепных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами 56
2.2.1. Взаимодействие с акрилатами 56
2.2.2. РеащияХека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с отилвиниловым эфиром 60
2.2.3. Реащия Хека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с виниларенами 61
2.3. Синтез производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензоЩизо-морфинана, содержащих ацетиленовые заместители 66
2.3.1. Получение 1-алкинил-производных дигидротебаин-гидрохинона и тетрагидротебаина (реакция Соногаширы) 66
2.3.2. Реакция Манниха 69
2.4. Синтез производных тетрагидроорипавина. 71
2.5. Некоторые вопросы установления строения синтезированных морфинанов 72
2.6. Фармакологические свойства некоторых производных эндо-этенотетрагидротебаина 77
Глава 3. Экспериментальная часть 81
3.1. Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебашш и 6,18-зндо-зтенобензо[і]изоморфинана 82
3.2. Синтез 1-алкенил производных 6,14-эндо-этепо-тетрагидротебаииа и 6,18-зндо-этенобензоЩизоморфинана 91
3.3. Синтез 1-алкинил-производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-зтенобензо[і]изо-морфинана 97
3.4. О-деметилирование производных тетрагидротебаина 223, 224 103
Выводы 1()6
Список литературы 108
Приложен ие I2 ^
- Реакцииморфгшанов сметаллоорганическими соединениями
- Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов
- Взаимодействие 1-галогензамещепных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами
- Синтез 1-алкенил производных 6,14-эндо-этепо-тетрагидротебаииа и 6,18-зндо-этенобензоЩизоморфинана
Введение к работе
Одним из наиболее рациональных подходов к созданию селективно действующих терапевтических агентов является направленная модификация структуры природных веществ, в частности растительных алкалоидов. Примерами использования этого подхода являются разработки, нашедшие применение в клинической практике. Это аіеніьі винкаминового типа, улучшающие мозговое кровообращение, например, винпоцетин (кавинтон) полученный из (-н)-винкамина, обезболивающие препараты (налбуфин, буторфанол, бупренорфин) и агонисты опиатов (налоксон, налірексон, налорфин) полученные из тебаина. Бупренорфин в настоящее время предлагается в качестве эффективного средства для лечения опиоидной зависимости (антинаркоманийный препарат). Синтез указанного агента базируется на превращениях продукта реакции Дильса-Альдера алкалоида тебаина с метилвинилкеюном - соответствующего эндо-этенотетрагидротебаина. С использованием указанной реакции син тезированы различные производные ондо-этенотетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона проявляющие анальгетическую активность и не имеющие побочных эффектов морфина и других анальгетиков. Фармакологические исследования этих соединений выявили высокую зависимость специфической биологической активности, а так же селективноеш связывания с опиатными рецепторами оі природы и положения заместиіелей в струкіуре. Для введения таких заместителей (модификация по положениям С-6,7,8,17 морфипанового остова) были широко использованы методы классической органической химии. Модификация структуры производных тетрагидро- и дигидроіебаина с применением методов металлоорганической химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, ограничивается немногочисленными примерами. В связи с этим разработка селективных методов модификации досіупньїх производных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона, основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих специфической фармакологической активностью, является актуальной и практически важной задачей.
В данной работе предложены селективные методы получения 1-
иод(бром)замещенных производных 7,8-(пиррилидиндионо)-, 7,8-(пирролидино)-, 7,8-(2'-
гидрокси-5-оксопирролидино)-6,14-энс)оэтенотетрагидрогебаина и 6,18-
зндозтенобензо[і]изоморфинан-8,11-диола и исследовано их взаимодействие с различными олефинами (акрилатами, винилэтиловым эфиром, 5-винил-2-метилпиридином, стиролом) в условиях реакции Хека; установлены основные закономерности протекания этих реакций. Выявлено, что производные І-бром(иод)-
дигидротебаингидрохинона обладают более высокой активностью в реакции кросс-сочетания, чем аннелированные производные 1-бром(иод)-тетрагидротебаина. Основным продуктом реакции 1-иодцигидротебаингидрохинона с винилэтиловым эфиром является производное 1-ацетилдигидротебаингидрохинона, образующееся в результате атаки по а-углеродному атому олефина и последующего сольволиза продукта кросс-сочетания.
Впервые изучено химическое поведение 1-иодпроизводных 6,18-эндоэтенобензо[1]изоморфинана и 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина в реакциях кросс-сочетания с терминальными ацетиленами (фенилацетиленом, 2-пропин-1-олом, триметилсилилацетиленом). Разработан эффективный метод синтеза 1-этинилзамещенных производных морфинана, изучена возможность их использования в реакциях Манниха и Соногаширы.
Разработаны новые каталитические способы синтеза широкого круга 1-алкенил, 1-алкинил и 1-(3-морфолинопропинил)замещенных производных дигидро и тстрагидротебаина.
На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином предложен способ конструирования структур, включающих фрагменты алкалоидов индолизинового и морфинанового типа.
Выявлены новые эффективные анальгетики в ряду синтезированных соединений. Получены новые данные по взаимосвязи «структура-активность» в ряду модифицированных морфинанов. Показано, что (М'-арилпирролидино)-аннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладают более высокой анальгетической активностью, (М'-арилпирролидиндионо)-аннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка». Введение атома брома в положение С1 (Ы'-арилпирролидино)-тетрагидротебаина способствует повышению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи».
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 17 "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения", и в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований (№ 06-03-32150 и 05-03-32365) и Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (проекты №НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3).
Соискатель выражает благодарность Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы.
Автор выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований В.И. Маматкжу; с.н.с. Шакирову М.М. за съемку и помощь в интерпретации спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю. проводившей рентгеноструктурный анализ; зав. лабораторией микроанализа Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств полученных производных тетрагидротебаина.
Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы и коллективу Лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела Химии природных и биологически активных соединений.
Реакцииморфгшанов сметаллоорганическими соединениями
Наличие в алкалоидах ряда морфина нескольких реакционных центров определяет специфику их взаимодействия с различными реагентами. Тебаин литируется бутиллитием, а последующая обработка галоидалкилами или диметилсульфатом (схема 4) позволяет получить 4-алкилпроизводные 15 [8, 9]. При использовании в качестве алкилирующего агента диэтил сульфата наряду с 5р-этилтебаином образуются 5р, 10а-диэтил- и 5р,10,10-триэтилтебаины [10]. Характерно, что кодеин 16 при обработке бутиллитием (схема 4) перегруппировывается в тебаинон-А 17 (выход 74%) [11].
Результат реакции 6-Р-хлор-6-дезокси-кодеина 17 с металлоорганическими реагентами зависит от природы последних и катализатора. Так, взаимодействие с метил- и фенилцианкупратами лишя протекает через аллильную перегруппировку и приводит к 8р-замещенным производным морфина 18 (схема 5) [12, 13], а реакция с RZnCl, катализируемая Pd(PPh3)4, позволяет ввести заместители в положение С(б), давая бр-замещснные производные б-дезоксикодеина 19 [14]. Характерно, что в отсутствие комплекса палладия реакция не протекает.
Большие возможности металлокомплексного катализа для модификации структур природных соединений нашли пока небольшое применение в химии морфинановых алкалоидов. Но, тем не менее, примеры реакций и их результаты вызывают оптимизм. Морфин 27 и кодеин 28 в условиях палладиевого катализа (схема 10) легко арилируются арилиодидами с образованием 8р-арилдигидрокодеинонов и морфинонов 29, 30 [16].
Гладко проходят реакции, позволяющие ввести функции в ароматический цикл. Так, арилирование по Хеку (схема 11) акрилатов или стирола с участием 1-бромпроизводного 31 приводит к 1-замсщенным производным кодеина 32 с выходами 70-90% [7, 17, 18]. Введение в аналогичных условиях в реакцию этилвинилового эфира дает соединение 33 с выходом 39%, замена этилвинилового эфира на (а-этоксивинил)трибутилолово позволяет увеличить выход до 85% [18]. )SnBu3 P(Ph)3 NEt3 DMF R= C02Me, Ph, C(Me)C02Me О Катализируемое комплексами палладия этоксикарбонилирование бромида 31 (схема 12) позволило получить эфир 34. Образование производного 1-метилкодеина 35 отмечено при кросс-сочетании соединения 31 с тетраметилоловом, использование алкилтрибутилолова позволило получить соединения 36 [7, 17, 18].
Реакция 3-трифторметансульфоната морфина 38 с арил(гетарил)бороновыми кислотами протекает без осложнений и приводит к образованию ожидаемых производных 3-дезоксиморфина 39Ь (схема 14). Введение трифлата 38 в реакцию с CH2=C(OC2H5)SnBu3, катализируемую палладием приводит к соединению 39а [20]. Палладий катализируемое карбонилирование трифлата 38а в присутствии аминов дает соответствующий карбоксиамид 40 (с выходом 54-64%) [21].
Реакция диенового синтеза тебаина, осуществленная впервые в работах [24, 25, 26], подробно исследована Бентли с сотр., опубликовавшими в течение 60-70х годов серию работ, некоторые итоги которых обсуждены в обзорах [27, 28]. Последующие десятилетия принесли новые ценные результаты. Диеновый синтез с участием тебаина с охватом литературы до 1984 г. рассмотрен в [28]. Тебаин является главным объектом диенового синтеза в подавляющем большинстве работ. Однако по мере возрастания интереса к трансформированным морфинанам в диеновый синтез были вовлечены (схема 17) 6-деметокситебаин 45 [29, 30, 31, 32, 33], б-дегидрокситебаин 46 [34], 5р-метилтебаин 47 [30, 35], 5р-этилтебаин 48 [10], тебаин-5р-метанол 49 [36], 5р-метил-6-деметокситебаин 50 [30], 6-деметокси-7-хлор-тебаин 51 [37, 38], 7-хлор-5р-метил-6-деметокситебаин 52 [37], 6-деметокси-7-бромтебаин 53 [37], 6-деметокси-7-тиоцианато-тебаин 54 [39], 5р-метил-7-метокси-6-деметокситебаин 55 [40], 6-деметокси-б-фтор- 56, б-деметокси-6-хлор- 57, 6-деметокси-6-бром- 58, б-деметокси-6-тиоцианато- 59 и 6-деметокси-б-азидотебаины 60 [39], 6-д еметокси-6-пирролидинотебаин 61 [41], 17-нортебаин 62 [42], П-нор-N-циклопропилметилтебаин 63 [43, 44], 17-нор-Ы-формилтебаин 64 [37, 42, 45], 17-Hop-N-бензилтебаин 65 [42], 17-нор-1М-фенилтебаин 66 [46], 17-нор-М-цикло-пропилкарбонилтебаин 67 [47], б-деметокси -формил-М-нортебаин 68 [48], З-О-(диметилтрет-бутил)-тебаин 69 [49], а также морфинандиены с раскрытым эпоксимостиком (схема 18): Р-дигидротебаин 70 [50, 51], 6-деметокси-р-дигидротебаин 71 [52,53], 5р-метил-р-дигидротебаин 72, 5р-метил-б-деметокси-р-дигидротсбаин 73, 5р-метил-4-фенокси-р-дигидротебаин 74 [54], 4-О-ацетил-Р-дигидротебаин 75 [37], 4-0-ацетил-6-деметокси-Ы-формил-Р-дигидро-17-нор-тебаин 76 [55], 4-О-фенил-Р-дигидротебаин 77 [50,56].
Описано присоединение к тебаину таких моночамещенных этиленовых диенофилов, как акролеин [26,57], алкилвинилкетоны (преимущественно метилвинилкетон) [42, 57, 58, 59], фенилвинилкетон [57,60], эфиры акриловой кислоты [61,62], акрилонитрил [63], алкилвинилсульфоны [64,65] и дивинил сул ьфон [64].
Присоединение акролеина, метилвинилкетона, фенилвинилкетона и винилсульфопов к тебаину проходит региоспецифично (схема 19) с высокой стереоселективностыо, давая преимущественно 7а-замещенные 6а,14а-эндо-этено-изоморфинаны 78 (RI=R3=R5=Me, R =R4=H). Выход 7р-изомеров 79 редко превышает нескольких процентов. Описан эксперимент с загрузкой порядка 10 кг, когда удалось выделить для подробного исследования 7Р-изомер с выходом 1% [66]. 6-Метоксигруппа в морфинандиенах является ответственной за направление реакции Дильса-Альдера. Так, циклоприсоединение метилвинилкетона к диену 45 (схема 20) приводит к смеси региоизомерных аддуктов - 7ос-замещенного 6а, 14а-эндо-э гено-изоморфинана 78 (RI=R5=Me, R2=R3=R4=H, Х=Ас) и 8а-замещенного 6а,14а-эндо-этено-изоморфинана 80 (R =R5=Me, R2=R3=R4=H) в соотношении 88:12 [33]. Результатом реакции 6-дегидрокситебаина 46 с метилвинилкетоном является образование четырех продуктов: 78, 79 и 80, а также экзо-аддукта - 8р-замещенного бр,14р-этено-морфинана 81 (R1=R3=R5=Me, R2=R4=H, Х=Ас) в соотношении 95 : 3 : 1 : 0.1 [34]. 5-Алкилзамещенные тебаины 47-49 с линейными несимметричными диенофилами дают исключительно 7а-замещенные циклоаддукты типа 78 [10, 35, 36]. Взаимодействие 6-деметокси-5 метилтебаина 50 с метилвинилкетоном приводит к смеси аддуктов 78 и 79 (R1=R2=R5-Me, R3=R4=H, Х=Ас) в соотношении 2:1 [30].
Введение заместителей в положения С5 или С7 6-деметокситебаина (диены 51-55) изменяет регио- и стереонаправленность циклоприсоединения, Так, реакция диена 51 с этилакрилатом дает смесь аддуктов 78 и 81 (R1=R5=Me, R2=R3=H, R4=C1, X=C02Et) в соотношении 14:6 [38]. Взаимодействие диена 52с этилакрилатом приводит к смеси 78 и 81 (R =R2=R5=Me, R3=H, R4=C1, X=C02Et) [38]. Характерно, что N-замещенные морфинандиены 63-67 реагируют с метилвинилкетоном с образованием аддуктов типа 78 [44, 45, 46], однако результат реакции 6-деметокси-М-формил-Ы-нортебаина 68 зависит от природы диенофила. Если в реакции с метилвинилкетоном основным продуктом является соединение 78 (R1=Me, R2=R3=R4=H, R5=CHO, Х=Ас), то в случае реакции с нитроэтеном образуется смесь аддуктов 78, 80 и 81 (R =Me, R2=R3=R4=H, R5=CHO, X=N02) в соотношении 1:5:3 [48].
Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов
Превращения 6-кетоморфинанов 158 (схема 48) привлекли наибольшее внимание исследователей. Нельзя не отметить, что именно это направление трансформаций позволило получить ряд фармакологически перспективных агентов.
Взаимодействием соединения 160 с гидразин гидратом (схема 49) получен пиразол 161 (выход 99%) [121]. Реакция 7-ацетилкодеинона 162 с метилмеркапто-ацетатом приводит к тиазолу 163 [122], с замещенными гидразинами соединение 162 дает пиразолы 164а, 164Ь [123].
Описан синтез соединений, содержащих шестичленные гетероциклы. При конденсации налтрексона 165 с соответствующими производными акролеина 167 синтезированы производные пиридина 168 (схема 51) [125, 126]. Соединение 169 и 170 получены при конденсации с гидрохлоридом 1-фенил-3-диметиламинопропан-1-оном и цинамоилальдоксимом соответственно [126].
Индоломорфинаны типа 202 (схема 58) были получении из дигидропсевдокодеинона методом индольного синтеза[137]. Кипячение в этаноле гидрохлорида налтрексона 165 с аминоиндолилметансульфонатом и МеБОзН приводит к индоломорфинанам203 [138]. Бепзофуран нальтрибен 204 получен конденсацией по Фишеру налтрексона с О-фенилгидроксиламином [130] Синтезированы гетероциклические морфинаны различными методами сдваивания морфинановых молекул (схема 59). Соединение 206а получено из налтрексона 165 и сульфата N-метилгидразина [139] Соединение 206Ь в аналогичных условиях образуется с выходом всего около 39%, при этом выделяли 20% соединения 207. При использовании прямого бензилидирования 208а (получаемого из налтрексона - метод Ь) и последующего замещения было получено соединение 206а с выходом 93%. Аналогичная обработка 205 приводит к соединению 209 [140].
Разработанные к настоящему времени методы модификации морфинановых алкалоидов позволили синтезировать соединения, обладающие направленным действием на уровне опиатных рецепторов (и, к, 5) и получить некоторые (пока скромные и иногда противоречивые) корреляции между структурой агента и его действием. Было установлено, что 4-алкоксизамещенные морфинаны (ципродим 213 и его аналоги) являются специфичными антагонистами ц-рецепторов [143, 144]; аффинитет к ц.-опиатным рецепторам проявляет З-дезокси-3-карбоксамидо-налтрексон [145].
Обезболивающее действие 3-карбоксамидоморфинанов 40 аналогично действию морфина; 3-(фуран-2-ил) - производное 39Ь обладает более высокой ц-селективностыо, чем морфин [146].
Аминопроизводные морфина 43 проявили пониженную по сравнению с морфином селективность связывания с ц-рецепторами. По аффинности связывания с опиатными рецепторами выделяется З-диметиламино-3-дезоксиморфин, имеющий высокое сродство к к рецептором (к/ц в 2 раза больше чем у морфина). Обезболивающее действие соединений аналогично эффекту морфина [23].
Фармакологически важные агенты найдены среди С6-замещенных производных морфина. Так 6-спирогидантоин тетрагидротебаина 159 проявляет антиконвульсивную активность и обладает свойством проявлять длительный антагонистический эффект по отношению к опиатным рецепторам [147]. Нельзя не отметить, что в последние два десятилетия резко увеличилось число и разнообразие производных морфина, содержащих дополнительные гетероциклические фрагменты, аннелированные по связи С6 7 кольца С. Многие из них являются высоко селективными лигандами опиатных рецепторов. Пиразолы 164а, 164Ь обладают сопоставимым с кодеином сродством и селективностью к опиоидным рецепторам, для соединения 164а характерна значительная селективность к и.-рецепторам, которая примерно в 9 раз ниже, чем у кодеина [123].. Все пирроломорфинаны 166 обладают 8 селективностью, для соединения 166Ь она имеет наибольшее значение [124].
Аннелирование пиридинового или пиримидинового кольца по связи С6 7 (соединения 168-170, 174-185) увеличивает аффинитет к 8-опиоидными рецепторами; для пиридиноморфинанов этот эффект проявляется в большей степени, чем для пиримидиноморфинанов. Существенное влияние оказывают и заместители пиридинового или пиримидинового кольца. Введение фенильного заместителя в положение С6 не оказывает существенного влияния на активность соединений, в то время как наличие фенильного заместителя в положении С4 ведет к уменьшению сродства к 5-, ц- и к-рецепторами (по-видимому, из-за-неблагоприятного пространственного расположения); фенильная группа при С5 повышает селективность связывания с 5- рецепторами и приводит к увеличению антагонистических свойств. Так соединение 168 (11=4С1СбН4) обладает высоким аффинитетом к 5- рецепторами, обладая антагонистическими свойствами, и является умеренным (х-агонистом [126].
Присоединение индольного фрагмента по связи С0 (соединения 188-201) повышает аффинитет к 5-рецепторам. Существенное влияние на агонистические/антагонистические свойства оказывает заместитель при атоме азота N17, так было показано чго, соединения содержащие метильную группу в положении N являются 8-селективными агонистами; соединения с циклопропилметильной.или аллильной-группой являются 8-антагонистами [129]. Исследование соединений, содержащих при атоме азота линейные алкильные группы показало (для R2=R3=R4=R5=H, R6=OH), что наибольшим сродство к 8-рецепторам обладает соединение с N-пропильной группой, но большая селективность наблюдалась для N-этильного аналога. Разветвленние заместителя при атоме азота приводило к увеличению сродства к 8-рецепторам. Введение ненасыщенных групп приводило к увеличению селективности, но практически не влияло на сродство [148]. Присутствие заместителя в положении С5 (метальной группы) не вызывает изменений в сродстве 8-опиатным рецепторам, но уменьшает сродство кц-и к-рецепторам.
Заместители в положении С14 являются важным фактором в увеличении селективности связывания с 8-рецепторами. Так, введение этокси группы приводит к увеличению сродства и селективности связывания с 5-рецепторами. Увеличение длины или объема заместителя в положении С приводит к уменьшению сродства и селективности к 5-рецепторам. Замена индольного фрагмента на фурановый приводит к увеличению и сродства и селективности к 5-рецепторам. Заместители при атоме азота индольного фрагмента не оказывают существенного влияния на активность соединений [129]. Существенное влияние оказывают заместители в положении 4, 5, 6, 7 индольного фрагмента молекулы. Показано, что их влияние убывает в следующум ряду: 7 6 5 4 [135].
Взаимодействие 1-галогензамещепных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами
l-Бромзамещенные производные тетрагидротебаина 223-227 и 1-иодтетрагидротебаин 236 были введены в реакцию Хека с акрилатами - этилакрилатом и метилакрилатом (схема 67) [160]. Результаты реакции кросс-сочетания представлены в таблице 8. Установлено, что взаимодействие 1-иод-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 236 с этилакрилатом в ДМФА с использованием в качестве катализатора Pd(OAc)2 и лиганда wpwc-0-толилфосфина, а также триэтиламина в качестве основания [7, 165] дает Е-1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-М-фенилсукцинимидо)-эндо-этено-тетрагидротебаин 243 в виде индивидуального стереоизомера с выходом 50%.
При введении в реакцию соответствующего бромида 224 соединение 243 образуется с выходом 19 %. Результаты реакции бромидов 224-227 с акрилатами выявили зависимость выхода продуктов реакции кросс-сочетания 243-246 от структуры заместителей в аннелированном гетероциклическом фрагменте. При этом, наибольший выход продукта наблюдается при введении в реакцию М-фенил-(5-гидрокси-пирролидин-2 он)-тетрагидротебаина 227 (выход 1-[2-(метоксикарбонил)эгенил]-производного 246 составил 30%). Влияние заместителя при атоме азота аннелированного фрагмента 1 -бром-7,8-сукцинимидотетрагидротебаинов 224-226 видно из данных таблицы 8.
Исследовано влияние структуры каталитического комплекса на выход продукюв реакции кросс-сочетания. При взаимодействии бромида 226 с этилакрилатом в вышеприведенных условиях с использованием в качестве катализатора бис-(дибензальацетон)палладия [Pd(dba)2] и лиганда mpzvoo-толилфосфина 1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-сукцинимидо)-эндо-этено-теграгидротебаин 245 получен с выходом 40 %. Однако при этом наблюдается заметное образование продуктов расщепления морфинанового остова. Варьирование структуры лиганда [n-(Bu)3P, Ph3P, /Яшс-(фуран-2ил)-фосфин] не приводит к увеличению выхода продукта реакции кросс-сочетания. При использовании в качестве лиганда /ирис-(фуран-2-ил)-фосфина наблюдается значительное образование продуктов расщепления морфинанового остова.
При взаимодействии дибромида - 1-бром-7,8-[ 1-(4"-бромфенил)-сукцинимидо]-эндо-этенотетрагидротебаина 223 (схема 68) с этилакрилатом образуется смесь 1-(2 этоксикарбонилэтенил)- и 4"-(2-этоксикарбонилэтенил)-эндо-этено-тетрагидротебаинов 247 и 248 с выходом 5% и 23% соответственно, то есть продукт замещения брома, находящегося в ароматическом заместителе аннелированного фрагмента является основным.
Легкость протекания реакции кросс-сочетания по атому брома, находящегося в положении С4 , следует из результатов реакции 7,8-[М-(4"-бромфенил)-сукцинимидо]-6,14-эядо-этено-тетрагидротебаина 218 с этилакрилатом (схема 69). Проведение реакции в стандартных условиях [Рс1(ОАс)2-Р(о-СНзСбН4)з, Et3N] приводит к 4"-(2-этоксикарбонилэтенил)-6,14-эндо-этенотетрагидротебаину 249 с выходом 50%.
Пирролидиноаннелированые эндо-этено-тетрагидротебаины характеризуются более низкой активностью в реакции Хека чем сукцинимидо- или 5-гидроксипирролидин-2-оно аннелированные эидо-этенотетрагидротебаины. Так, взаимодействие 7,8-[N-(4" бромфенил)-пирролидино]-б,14-эндо-этенотетрагидротебаина 228 с этилакрилатом приводит к N- {4 "- [2-(этоксикарбонил)этенил]} -пирролидино-6,14-эндо-этено тетрагидротебаину 250 с выходом 20% (схема 69). Реакция бромида 230 с этилакрилатом протекает медленно, при этом в реакционной смеси фиксируются продукты реакции кросс-сочетания по атому С .
Во всех случаях из реакционной смеси дополнительно выделяли исходный бромид. Состав продуктов реакции определялся из анализа спектров ЯМР Н сырой реакционной смеси. Соединения 243,245 выделены в индивидуальном виде.
При введении в реакцию Хека соответствующего бромида 234 выход соединения 251 составил 30 %. Реакция дибромпроизводного 235 с этилакрилатом приводит к смеси 1- и 10-(2-этоксикарбонил)этенилпроизводным 252 и 253 (выход 13 и 6% соответственно). При взаимодействии 1-иод-б ,/5-эн()о-этенобензо[г]изоморфинанов 239, 240 с этилакрилатом в вышеописанных условиях получали соотвеїсівующие производные Е-1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-б,75-эндо-этенобензо[/]изоморфинанов 254, 255 (выход 96% и 95% соответственно).
При взаимодействии 1-иод- э»до-этенобензо[/]изоморфинана 239 с этилвиниловым эфиром образуется 1-ацетил-6,14- э»до-этенобензо[/]изоморфинан 259 (выход 50%) (схема 72). Продукт арилирования по (З-положению этилвинилового эфира (соединение 260) выделен не был, хотя его образование было зафиксировано в спектре ЯМР Н реакционной смеси (-3%) [по наличию протонов двойной связи Н(1а,1Ь); соотношение 259:260 определено из соотношения интегральной интенсивности сигнала протона Н(5) 5 4.74 м.д. для 259 и 5 4.69 м.д. для 260]. Необходимо отметить, что аналогичная а региоселективность реакции арилировании виниловых эфиров наблюдалась ранее для ароматических галогенидов, содержащих электронодонорные заместители (п-ОСНз) [166, 167].
Нами исследована возможность использования дигидротебаингидрохинонов для получения новых производных морфинана, содержащих в сопряжении с ароматическим кольцом А фенильный или пиридиновый фрагмент. Для этого в реакцию кроссочетания с 1-иод-6,18-энд ?-этенобензо[/]изоморфинанами 238, 239 были введены 5 винил-2-метилпиридин и стирол. Установлено, что в вышеописанных условиях образуются соответствующие 1-[фенил(пиридил)-этенил]-замещенные производные эндо-этенобензо[/]изоморфинана 256-258 (выход 63-71%) (схема 71, таблица 10)).
Доступность пиридилалкенил-э7/до-этенобензо[г ]изоморфина 257 обусловила возможность получения на его основе производного индолизиноморфинана. Следует отметить, что замещенные индолизины зарекомендовали себя в качестве агонистов нейрональных ацетилхолиновых рецепторов (N-AChRs) и оказались весьма перспективными в связи с поиском средств терапии болезней Альцгеймера, Паркинсона и других проблем возрастной нейродегенерации [168, 169]. Для получения индолизиноморфинана пиридиниевую соль 261, образующуюся при взаимодействии соединения 257 с фенацилбромидом, вводили в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с этилпропиолатом в присутствии триэтиламина. Реакция проходит с образованием индивидуального аддукта 262 (выход 65%).
Синтез 1-алкенил производных 6,14-эндо-этепо-тетрагидротебаииа и 6,18-зндо-этенобензоЩизоморфинана
Двухгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой вакуумировали и заполняли аргоном. Операцию повюряли три раза. В токе аргона в колбу последовательно загрузили бром- или иод-производное (1 ммоль), ацетат палладия (2 моль%), три-ор/ио-толилфосфин (8 моль%) и 1.5-6 мл ДМФА. К полученной суспензии при перемешивании добавили триэтиламин (1.4 ммоль) и этилакрилат (метилакрилат, 5-винил-2-метилпиридин, стирол, этилвиниловый эфир) (4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 5-Ю ч при температуре 100-150С, упаривали на чашке Петри. Твердый остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и хроматографировали на силикагеле (элюенты - хлороформ:этанол, 100:0— 10:1). Последовательно элюировали ірн-орто-толилфосфин, исходный галогенид и смесь исходного бромида и продукта реакции (элюент - 100:1— 50:3). Для выделения чистого продукта арилирования или увеличения его содержания в смеси использовали повторную колоночную хроматографию и перекристаллизацию.
Этоксикарбонилэтенил]-7а,8а- -(метил)-сукцинимидо]-6,14-эи о-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 244. Выход 14%. При получении соединения 244 первоначальную загрузку .ацетата палладия увеличивали в 4 раза и затем в течение реакции добавляли дважды 0,9 моль % ацегата палладия и 2,64 моль этилакрилата (время реакции 14 ч). Спектр ЯМР Н (CDC13) (из спектра смеси 1:1) (8, м.д., J, Гц): 1.31 т (ЗН, СЯз,У6.8), 1.80-2.02 м (2Н, Н/5), 2.28-2.62 м (ЗН, Ц10-16 16), 2.44 с (ЗН, CHj-N77), 2.85 с (ЗН, CH3N1), 2.99-3.12 м (2H, Я9 10), 3.67 с (ЗН, СНзО-С6), 3.81 с (ЗН, CHjO-C5), 4.02 д (1Н, Hs, J6.2), 4.18 д (Ш, Н7, У 6.2 ), 4.21 к (2Н, СНЬ, J6.8), 4.68 м (1Н, Н?), 5.35 д (1Н, H/s, J8.2), 5.74 м (1Н, НУ9), 6.22 д (1Н, Hlb,J 16.0), 6.91 с (1Н, Н2), 7.75 д (Ш, СН/а, J 16.0).
Метоксикарйонилэтснил]-7а,8а- ,Я-сукцинимидо]-6,14-эн )о-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 245. Выход 22% при проведении реакции в стандартных условиях. При замене катализатора на Pd(dba)2 выход 245 составил 40%. Соединение выделяли дополнительной колоночной хроматографией и перекристаллизацией из этанола. Т.пл. 203-205С. Спектр ЯМР !Н (5, м.д., J, Гц): 1.83-2.02 м (2Н, Я15), 2.38 м (1Н, Я16), 2.48 с (ЗН, СНз-N77), 2.57 м (1Н, Hi0), 2.62 м (1Н, IIі6), 3,06 д (1Н, Н , J 8.4), 3.33 д (1Н, Н70, J 18.7), 3.68 с (6Н, CHjO-G6), 3.79 с (ЗН, СНз-С02), 3.83 с (ЗН, СНзО-С3), 4.03 д (1Н, Н9, J 6.4); 4.28 д (1Н, Н7, J 8.4), 4,69 д (1Н, Н5, J 1.5), 5.45 д (1Н, Н18, J 8.9), 5.86-дд (1Н, Я19, J 8.9, 1.5), 6.25 д (Ш; Я,ь, 116.8), 6.92 с (1Н, И2), 7.80 д (Ш, СН/а, J 16.8), 8.56 с (Ш, H-Nr). Масс-спектр, m/z (IQTH,%): 492 [Щ+ (100), 477 (23), 313 (14), 233 (45), 190 (31),162 (11), 59 (13), 44 (27), 43 (33). Найдено[М]+492.18900. C27H28N207. Вычислено М 492.18964.
Этoкcикapбoнилэтeнил]-7a,8a-[N -(4-бpoмфeнил)-cyкциниlиидo]-6,14-э«/)л/ этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 247 и l-6poM-7a,8a-[N -(4-()-3TOKCH карбонилэтенил-феаил)-сукцинимидо]-6,14-эи()о-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаин 248. Получали по общей методике. Через 5-6 часов после начала нагревания к реакционной смеси добавляли еще 1,2 моль% ацетата палладия, 4,8моль% триортотолилфосфина, 0,6 ммоль триэтиламина и 3,2 ммоль этилакрилата. Температура реакции - 150С. Соединение 248, выход 23%. Спектр ЯМР Н (5, м.д., J, Гц): 1,28 м (ЗН, СИД 1-95 м (1Н, Н/5), 2.14 м (1Н, Н/5), 2.42-2.61 м (2Н, Н10 16), 2.59 с (ЗН, CHj-N77), 2.75-2.94 м (1Н, Н16), 3.23 д(1Н, Hs, ./8.2), 3.33 д (1Н, Я10, J20), 3.67 с (ЗН, СНзО-С6), 3.83 с (ЗН, CHjO-C3).
8-Ацетокси-1-[()-(7-бензоил-6-метил-9-этоксикарбонилиндолизин-3-ил)-этенил]-3,6-диметокси-К-метил-4,5а-эпокси-6а,18а-эн )о-этенобензо[/]изоморфинан -11-ол 262. К раствору 0,17 ммоля (0.1 г) соединения 257 в 3 мл хлороформа добавляли при перемешивании 0,17 ммоля (0.034г) фенацилбромида в 1 мл эфира. Перемешивали при нагревании (50С) 8 ч, упаривали в вакууме, остаток соли 261 (0.148г) растворили в 20 мл хлористого метилена, добавили при перемешивании этилпропиолат 0,3 ммоля (0,031 мл) и в течение 10 мин. прикапывали 0,2 ммоля триэтиламина в 4 мл хлористого метилена. Перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Смесь обработали 20 мл воды и при перемешивании добавляли водный раствор аммиака (до рН=12), отделили органический слой, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили MgSO упаривали, получившееся масло хроматографировали на силикагеле. Фракции содержавшие продукт упарили в вакууме, остаток обработали эфиром. Выделили 0.088 г (64.7%) соединения 262, т.пл. 150-155 С. Спектр ЯМР 1Я (CDC13), 5, м.д., (J, Гц): 1.27 т (ЗН, СН3, J = 6,8); 1.63 м (1Н, Я19); 1.94 м (Ш, Я19); 2.30 с (ЗН, СН3С02); 2.61 д (ЗН, СН3-С6 , J= 1.6); 2.62-2.78 м (2Н, Н20); 2.70 с (ЗН, CHj-N27); 2.94 м (1Н, Я14); 3.60 д (1Н, Н", J= 19); 3.71 с (ЗН, CHjO-C6); 3.95 с (ЗН, CHjO-C3); 4.16 м (Ш, H/J); 4.29 к (2Н, Qb, J= 6.8); 4.68 д (1Н, Н5, J= 0.8); 5.77 д (1Н, Я22, J= 8:6); 6.41 м (1Н, Я23); 6.71 д (1Н, Нр, J= 8.3); 6.80 д (1Н, Н ", J= 8.3); 6.98 д.д (Ш, Я5 , J= 8.4, 1.6); 7.10 д (1Н, Я1а, J = 15.7); 7.23 с (1Н, Н2); 7.33-7.74 м (5Н, Ph); 7,80 с (III, Я8); 8.09 м (1Н, Я4); 8.37 д (1Н, Я!б, J= 15.7). Спектр ЯМР ,3С, 5, м.д.: і4.30 (СНзСН2); 20.72 (СН3С02); 21.99 (С14); 23.35 (СН3-Сб); 33.92 (С/9); 42.00 (CH3-N2/); 45.02 (С20); 49.93 (С/7); 50.30 (С7 ); 55.23 (СЫзО-Сб); 56.18 (СН30-С3); 58.02 (С13); 60.27 (СН3СН2) 85.65 (С6); 94.25 (С5); 107.26 (С9); Ш.50(С2); 116.96 (С5); 118.96 (С7"); 122.26 (С9); 123,70 (С/5); 124.16 (С4); 124.96 (С7); 126.09 (С/о); 126.45 (С/б); 128.55 (2С, Ph); 128.39 (С;); 128.74 (С3 ); 129.64 (С2І); 130.20 (2С, Ph); 131.29 (Cs); 132.60 (1С, Ph); 136.76 (С22); 138.28, 138.36, 138.86, 139.14 (С16 "-3 -6), 143.14 (С3); 149.41 (С ); 151.82 (С5); 164.23 (C02Et); 170.58 (С02СН3); 182.65 (COPh). Найдено %: С, 72,72; Н, 5,55; N, 3,53. C48H44N20 . Вычислено %: С, 72,30; Н, 5,67; N, 3,10.
3,6-ДимeтoкcII-N-мeтил-l-фeнилэтинил-4,5a-эпoкcи-6a,18a-эи )o-этeнoбeIIЗo[i] изоморфинан-8,11-диол 263. Двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, вакуумировали и заполняли аргоном. Операцию повторяли три раза. В токе аргона в колбу последовательно загрузили 0.167 г (0.3 ммоль) соединения 238, 0.001г (0.006 ммоль, 2 моль%) Cul, 0.004г (0.006 ммоль, 2 моль%) Pd(PPh3)2Cl2, 0.004 г (0.0084 ммоль, 2.8 моль%) РРЬз, 1,5 мл бензола. Смесь вакуумировали и в токе аргона добавляли и 0,24 мл (1,6 ммоль) NEt3, и 0.045 мл (0,42 ммоль) фенилацетилена. Смесь перемешивали при нагревании (60С) в токе аргона 6 ч, затем выливали на чашку Петри для свободного испарения. Продукт извлекли хлороформом. Объединенные органические извлечения промывали водой, сушили сульфатом магния, упаривали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, хроматографировали на силикагеле (элюэнт -хлороформ:спирт).
![Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана](/i/i/4455/193938.png "Построение каркасных структур на основе 1-фенилтрицикло [4.1.0.0 2,7]гептана Золотарев Руслан Николаевич")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")