Введение к работе
Актуальность работы. Интенсивное изучение биологической активности растительных пентациклических тритерпеноидов и их синтетических аналогов, проводимое в мире на протяжении последних двух десятилетий, свидетельствуют о перспективности использования этого класса природных соединений для создания лекарственных препаратов, применяемых в лечении вирусных инфекций, туберкулеза, диабета, онкологических и многих других заболеваний человека. Поиск соединений с необходимыми фармакологическими характеристиками, предполагает создание массивов библиотек модификантов и стимулирует применение новых методов и реагентов для направленного введения в соединение-лидер функциональных групп и структурных фрагментов других биологически активных веществ. К простым и эффективным методам модификации можно отнести реакции ацетилена в суперосновных средах основание-ДМСО. Реакция кетоксимов с ацетиленом в сверхосновных средах (реакция Трофимова) позволяет одностадийно вводить в молекулы тритерпеноидов пиррольный фрагмент, отвечающий за многие виды биологической активности. Прямое винилирование тритерпеновых спиртов или кетоксимов в суперосновных каталитических системах приводит к О-виниловым эфирам, представляющим интерес как в качестве новых биологически активных соединений, так и интермедиатов для дальнейших трансформаций. Основными преимуществами данных реакций являются доступность и дешевизна используемых реагентов, экологичность и выполнение принципов «экономии атомов» (реакции, в которых все атомы исходных соединений входят в состав продукта).
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Алкалоиды, терпеноиды и липиды – источник биологически активных соединений» (регистрационный № 0120.0601535) и «Химия, и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (регистрационный № 0120.0801441) при финансовой поддержке гранта Президента РФ «Поддержка ведущих научных школ (НШ-1725.2008.3, НШ-3756.2010.3), Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (№ 10 ОХНМ), Программы Президиума Российской академии наук № 8, № 18, № 7), Российского фонда фундаментальных исследований (грант 08-03-90265-Узб_а), гранта Президента РФ в поддержку молодых российских ученых (МК-7360.2010.3) и Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (гос. контракт 14.740.11.0367).
Цель работы: Синтез пиррольных и винилоксипроизводных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана и олеанана потенциально биологически активных соединений и интермедиатов для дальнейших трансформаций с использованием реакций ацетилена в суперосновной среде KOH-ДМСО.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
- разработка методов получения по реакции Трофимова производных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана с различной локализацией пиррольного/N-винилпиррольного цикла на основе С-3- и С-20-кетоксимов;
- изучение поведения в условиях реакции Трофимова диоксимов пентациклических тритерпеновых дикетонов и кетоальдегидов;
- изучение возможности получения О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда;
- разработка методов получения О-виниловых эфиров пентациклических тритерпеновых спиртов и диолов прямым винилированием ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО;
- изучение поведения О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования и 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые продемонстрированы возможности реакций нуклеофильного присоединения спиртов и кетоксимов к ацетилену в суперосновной среде основание/ДМСО для модификации пентациклических тритерпеноидов лупанового и 18(Н)-олеананового ряда. По реакции Трофимова получены новые представители гибридных структур тритерпеноид/пиррол(N-винилпиррол) – потенциальные биологически активные соединения и интермедиаты для последующих модификаций.
На основе реакции прямого О-винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО разработаны препаративные методы получения моно- и дивиниловых эфиров бетулина перспективных мономеров в синтезе полимерных материалов медицинского назначения и реакционноспособные винильные соединения для трансформаций С-3-, С-28-положений пентациклических тритерпеноидов.
Прямым винилированием оксимов 29-нор-лупан-20-онов ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО получены первые представители О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов новый тип стабильных О-винилкетоксимов ключевых интермедиатов реакции Трофимова. На примере реакций 18(Н)-олеанан-3,19,28-триола и диоксима 28-OTr-луп-20(29)-ен-2,3-диона обнаружен редкий случай внутримолекулярной циклизации с образованием тетрагидрофуранового или 1,2,5-оксадиазольного цикла в результате элиминирования винилового спирта, протекающей в условиях винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО. Изучено поведение О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования дихлоркарбеном и 1,3-диполярного циклоприсоединения 4-метоксифенилнитрилоксида. Синтезированы новые производные пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, содержащие в положениях С-3, С-28 гем-дихлорциклопропановый или 4,5-дигидроизоксазольный цикл.
Установлено, что некоторые из полученных пиррольных производных ингибируют антикарнозиновую активность S. Aureus, антилизоцимную или антикарнозиновую активность K. pneumoniae.
Апробация работы. Результаты исследований представлены на Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединений Бутлерова (Казань, 2011 г.); Международной научно-практической Интернет-конференции "Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития 2011." (Одесса, 2011 г.); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2011 г.); Международном симпозиуме ASOC-2010 (Мисхор, Крым, 2010 г.); V Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2008 г.); Международных конференциях «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент 2009, 2010 гг.); XV Всероссийской конференции по органической химии с молодежной научной школой (Уфа, 2012 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009 г.); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый свет, Крым, Украина, 2011 г.); VI и IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2009 г., 2012 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 14 докладов в сборниках докладов научных конференций и симпозиумов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы на тему "Ацетилен и его производные в полном синтезе и модификациях алкалоидов и пентациклических тритерпеноидов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 142 страницах (в том числе 6 страниц приложения), содержит 2 таблицы и 1 рисунок. Список цитируемой литературы включает 191 наименование.
Автор выражает благодарность заведующему лабораторией биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН академику Марату Сабировичу Юнусову за постоянное внимание и консультации при выполнении данной работы.
