Введение к работе
Актуальность работы. Окислительные превращения играют огромную роль в химии тритерпеноидов, в том числе в синтезе важных биологически активных соединений. Например, содержание бетулиновой кислоты, избирательно действующей на клетки меланомы и находящейся во II фазе клинических испытаний при диспластических новообразованиях кожи в США, в природных источниках невелико и в очень редких случаях достигает 12% (например, в коре берез рода Betula neoalaskana). Свойства бетулиновой кислоты стимулировали развитие работ по разработке ее синтеза из доступного бетулина с использованием наиболее дешевых и экологически чистых окислительных реагентов. Наряду с хорошо апробированными методами окисления бетулина и его производных реагентами хрома (VI), Сверна, Al(Offiu)3 и др. в последние годы все большее распространение получают превращения с использованием реагентов марганца и солей хлористой кислоты .
Успешно завершилась I фаза клинических испытаний для лечения рака и II фаза для лечения хронических заболеваний почек у пациентов больных сахарным диабетом второго типа метил бардоксолона (метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1 (2),9( 11)-диен-28-овой кислоты). В схеме синтеза одним из ключевых является превращение С 12(13) двойной связи в цикле С в 12-оксопроизводное, которое традиционно проводили с использованием озона или /72-СРВА. В 2012 г. стало известно о двухэтапном превращении олеаноновой кислоты сначала в 12а-гидрокси-13|3,28|3-лактон с использованием реагента ММРР (магнезиум бис (монопероксифталат) гексагидрат) и далее в 12-оксоолеаноновую кислоту под действием Bi(OTf)3-H20.
Интригующими воображение химиков-синтетиков являются методы окислительной биотрансформации тритерпеноидов, приводящие к продуктам а- и (3-гидроксилирования по положениям С1, С7, СП, С15, С21, недоступным с использованием традиционных химических реагентов. Но окислительные превращения интересны не только с точки зрения биологической активности оксифункционализированных тритерпеноидов. Изучаются фундаментальные проблемы влияния структуры исходных субстратов, конкурирующих процессов, участия растворителей и других аспектов на результат реакций окисления таких сложных полифункциональных молекул, как тритерпеноиды. Таким образом, дальнейшее развитие работ в области реакций окисления тритерпеноидов представляется актуальным.
1 R. Csuk et. al. (2006). A practical synthesis of betulinic acid. Tetrahedron Lett. Vol. 47. P. 8769-8770.
2 P.A. Krasutsky (2006). Birch bark research and development. Nat. Prod. Rep. Vol. 23. P. 919-942.
3 J.A.R. Salvador et. al. (2012). Efficient oxidation of oleanolic acid derivatives using magnesium
bis(monoperoxyphthalate) hexahydrate (MMPP): A convenient 2-step procedure towards 12-oxo-28-carboxylic acid
derivatives. Beilstein J. Org. Chem. P. 164-169.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по темам: "Химия и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция" (регистрационный номер 0120.0801441) и "Выделение, структурные исследования, трансформации, синтез и биологическая активность природных соединений" (регистрационный номер 0120.1152194).
Работа осуществлялась при частичной финансовой поддержке РФФИ (гранты №09-03-00831, №11-03-12144) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-7360.2010.3).
Цель работы. Проведение новых превращений тритерпеноидов лупанового, олеананового и урсанового типов, в том числе стереоспецифичных и с изменением остова исходных молекул, с использованием озона и диметилдиоксирана. Решаемые задачи:
- разработка путей синтеза новых тритерпеноидов ряда урсан-20(21)-ена,
олеан-18(19)-ена, германикана из аллобетулина и их окисление, в том числе
стереоспецифичное эпоксидирование озоном и диметилдиоксираном;
определение особенностей поведения тритерпеноидов ряда а- и Р-амирина в реакциях с озоном и синтез новых оксифункционализированных производных олеаноловой и урсоловой кислот;
синтез новых азотсодержащих производных в результате взаимодействия 2,3-индолотритерпеноидов с озоном и диметилдиоксираном.
Научная новизна. Раскрытием тетрагидрофуранового цикла аллобетулина под действием нуклеофильных агентов синтезированы тритерпеноиды ряда германикана, 13(18)- и 18(19)-олеанена, 20(21)-урсена, в том числе новые. С использованием ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа установлена стереоспецифичность эпоксидирования тритерпеноидов по двойной связи в цикле Е озоном и диметилдиоксираном.
Озонолиз производных олеаноловой и урсоловой кислот показал, что взаимодействие метилового эфира урсоловой кислоты (в том числе ацетокси-и 2-циано-3,4-секо-4(23)-ен-производных) с озоном протекает стереоспецифично с образованием неописанных ранее \2-okco-\\S,\3R-оксетанов, в отличие от производных олеаноловой кислоты, превращающихся, как правило, в 12-кетоны. Окислительная лактонизация олеаноновой и урсоновой кислот под действием озона в качестве основных продуктов дает 12-гидрокси- и 12-оксо-13|3,28|3-лактоны. В случае олеаноновой кислоты впервые установлено образование 12|3-гидрокси-13р,28Р-лактона, выделенного в следовых количествах наряду с основным 12а-гидрокси-изомером.
На примере метиловых эфиров олеаноловой и урсоловой кислот показано, что С12(13)-двойная связь и ЗР-гидроксильная группа в тритерпеноидах ряда а- и Р-амирина по-разному взаимодействуют с озоном.
Впервые осуществлен стереоспецифичный синтез тритерпеновых 2-
нор-2,3-4'(1Н)-хинолонов, девятичленных 2,3-секо-2-кетолактамов и
продуктов спиросочленения: (2і?)-3-нор-спиро[2(3')-индолин-2'-она], (25)-
3,2 5-динор-1 -метил-спиро [2(3' )-индолин-2' -он] -5( 10)-ена, (25)-3 -нор-
спиро[2(3')-3(Н)-индола] и (35)-2-нор-спиро[3(2')-индолин-3'-она] в результате реакций 2,3-индолотритерпеноидов с озоном и диметилдиоксираном.
Об образовании 3-нор-спиро-[2(3')-индолин-2'-онов] и 3-нор-спиро-[2(3')-3(Н)-индолов] в реакциях индолов другой структуры с озоном ранее не сообщалось.
Практическая значимость. Разработан трехстадийный способ получения фармакологически важных мороновой и гетеробетулоновой кислот с выходами 33% и 15% из доступного ацетата аллобетулина. На примере производных бетулина предложен экологически чистый вариант количественного получения 2,3-секо-2,3-дикислот, в том числе 2,3-секо-2,3-дикарбоксиплатановой, действием озона на 2-экзометилен-З-оксотритерпеноиды. Антидиабетическая активность метилового эфира 2,3-индолобетулиновой кислоты (ингибирование фермента а-глюкозидазы in vitro) оказалась выше, чем у препарата сравнения акарбозы, в 10 раз.
Полученные результаты вносят вклад в развитие синтетической и теоретической органической химии, а также имеют существенное значение для создания новых биологически активных соединений.
Апуобаиия работы. Результаты исследований доложены на трех Молодежных научных школах по органической химии (Суздаль, 2009 г., Новосибирск, 2010 г., Уфа, 2012 г.); на IX Всероссийской конференции "Химия и медицина" (Уфа-Абзаково, 2013 г.); на двух Конкурсах работ молодых ученых ИОХ УНЦ РАН (Уфа, 2010г.,2012г.);на Международном молодежном форуме "Ломоносов-2011" (Москва, 2011 г.); на первой конференции серии ChemWasteChem: "Химия и полная переработка биомассы леса" (Санкт-Петербург, 2010 г.); на конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2010 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, тезисы 7 докладов на конференциях, получен патент РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из обзора литературы на тему "Окислительные трансформации тритерпеноидов лупанового, олеананового и урсанового типов (за период 2004-2013гг.)", двух глав (обсуждение результатов, экспериментальная часть) и Приложения, в которое включены рисунки спектров ЯМР ряда синтезированных соединений. Список литературы включает 189 наименований. Объем работы составляет 193 страницы, в том числе 24 рисунка, 19 схем.
Автор выражает признательность руководителю научной школы
академику \ Г. А. Толстикову) за неоценимые советы при выборе темы
исследований.
