Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор.
Каталитическое взаимодействие диазометана и алкилдиазоацетатов с непредельными соединениями 7
1.1. Каталитические реакции функциональнозамещенных олефинов с диазометаном 8
1.1.1. Каталитическое взаимодействие О-, N- и ^"-содержащих олефинов с диазометаном 8
1.1.2. Асимметрическое циклопропанирование олефинов диазометаном 18
1. 2. Каталитические реакции функциональнозамещенных олефинов с диазокарбонильными соединениями 24
1. 2.1. Каталитическое взаимодействие диазоэфиров с непредельными О-содержащими соединениями 26
1. 2. 2. Каталитическое взаимодействие непредельных серосодержащих соединений с диазоэфирами 41
1. 2.3. Каталитическое взаимодействие непредельных азотсодержащих соединений с диазоэфирами 46
Глава 2. Обсуждение результатов 51
2.1. Каталитическое взаимодействие непредельных карбонильных соединений и их производных с диазометаном 51
2. 2. Асимметрическое циклопропанирование 2-алкенил- 1,3-диоксоланов диазометаном, катализируемое Pd(acac)2 66
2.3. Каталитическое взаимодействие непредельных карбонильных соединений и их производных с метилдиазоацетатом 72
2. 4. Расщепление ацеталей в присутствии Cu(OTf)2 и
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы
- Асимметрическое циклопропанирование олефинов диазометаном
- Каталитическое взаимодействие диазоэфиров с непредельными О-содержащими соединениями
- Асимметрическое циклопропанирование 2-алкенил- 1,3-диоксоланов диазометаном, катализируемое Pd(acac)2
- Каталитическое взаимодействие непредельных карбонильных соединений и их производных с метилдиазоацетатом
Введение к работе
Высокая реакционная способность диазометана и метилдиазоацетата позволяет рассматривать их как перспективные и удобные реагенты для синтеза органических веществ разнообразного строения. Велика их роль в построении малых циклов, которые широко применяются для получения конденсированных и каркасных структур, гетероциклов, природных соединений, в том числе алкалоидов, гормонов, простагландинов. Особенно интересными как для теоретических исследований, так и в синтетическом плане представляются каталитические реакции непредельных карбонильных соединений и их производных с диазометаном и метилдиазоацетатом в присутствии солей и комплексов переходных и непереходных металлов в качестве катализаторов. Применение катализатора не только способствует генерированию карбенов из диазосоединений, но и определяет направление химической реакции и характер образующихся продуктов. В большинстве своем реакции направленного каталитического разложения диазосоединений изучались с использованием небольшого числа катализаторов и непредельных карбонильных соединений, и практически отсутствовали данные о влиянии на процесс природы ацетальных, оксазолидиновых и оксатиолановых фрагментов, а также природы катализатора, его лигандного окружения и условий реакции. Вместе с тем особенности строения непредельных карбонильных соединений и их производных могли бы позволить разработать подходы к синтезу разнообразных как циклопропановых аддуктов, так и азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклических соединений - полупродуктов, исходных соединений при получении биологически активных веществ.
В связи с этим поиск катализаторов, способных проводить реакции с непредельными альдегидами (кетонами), 1,3-диоксоланами, 1,3-оксазолидинами, 1,3-оксатиоланами, с целью разработки удобных методов синтеза циклопропансодержащих альдегидов и полифункциональных
6 гетероциклических соединений, является актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов», «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (регистрационный номер 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер 0120.0500680). Работа осуществлялась при финансовой поддержке «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (грант №Б 0080/1447).
Асимметрическое циклопропанирование олефинов диазометаном
В работе [23] показано, что введение ацетальной защитной группы в структуру молекулы непредельного соединения повышает реакционную способность связи С=С в реакциях с CH2N2 в присутствии Pd(OAc)2 и, как следствие, увеличивает выход образующегося циклопропанового аддукта. Функциональнозамещенные олефины, например, линейный ацеталь акролеина 48, довольно легко реагируют с диазометаном в условиях каталитического распада последнего в присутствии (PhCN)2PdCl2, с образованием продукта 49, выход которого составляет 75% [23].
По прошествии 30 лет с момента первых работ по каталитическому взаимодействию диазометана с аллилсульфидами произошло несколько изменений. Во-первых, в аналогичных реакциях стал использоваться не сам диазометан, а его производное - триметилсилилдиазометан (ТМСД). Во-вторых, помимо медных катализаторов в реакции данного типа все больше применяются катализаторы на основе палладия и родия. При этом показано, что при использовании хиральных катализаторов имеет место образование оптически активных соединений [24-27].
В работе [24] установлено, что при использовании CuOTf(I) в реакции ТМСД с сульфидом 50Ь образуется продукт [2,3]-сигматропной перегруппировки 51Ь с достаточно хорошим выходом. TMS
Аналогичная перегруппировка наблюдается и при использовании Rh2(OAc)4, при этом выход 51Ь достигает 80% [25]. Применение РсіСІг в данной реакции не эффективно и выход образующегося продукта 51Ь не превышает 4%.
Авторы [24, 26] отмечают тот факт, что использование 2,6-щ-трет-бутил-4-метилпиридина (ДТБП) в реакциях аллилсульфидов с ТМСД повышает выход продукта [2,3]-сигматропной перегруппировки. Подтверждение тому реакция, протекающая в присутствии PdCb, где после введения ДТБП выход соединения 51Ь увеличивается до 83% [26]. Повышение выхода на 10% наблюдается в присутствии CuOTf(I) и Rh2(OAc)4 [27].
Применение родиевых катализаторов в реакциях фенилсульфидов с ТМСД, позволяет получать продукты [2,3]-сигматропной перегруппировки с хорошими выходами. Так, взаимодействие соединения 52 с ТМСД в присутствии Rh2(OAc)4 протекает с образованием смеси изомеров 53 и 54 в соотношении 9:1 с общим выходом 90%. Использование хиральных RbiCS1-DOSP)4 или Rh2(45 -MPPIM)4 позволяет получать оптически активные соединения, однако с низкой диастереоселективностью
Таким образом, реакции диазометана и ТМСД с непредельными соединениями, содержащими функциональные группы, открывает широкие возможности получения как циклопропансодержащих, так и продуктов [2,3]-сигматропной перегруппировки. При этом наиболее эффективными катализаторами циклопропанирования являются соединения палладия. Соли меди и родия эффективны в реакциях, связанных с внедрением карбена по связи С-Х (Х-гетреоатом). Введение защитных групп в молекулу непредельных соединений позволяет снизить возможность протекания реакций внедерния и получать продукты циклоприсоединения с высокими выходами.
Оптически активные соединения, содержащие циклопропановый фрагмент, являются практически важными интермедиатами в синтезе различных биологически активных веществ, например, простагландинов, гормонов, ферромонов, лекарственных препаратов. Поэтому разработка методов получения оптически активных циклопропансодержащих соединений являются важной задачей. На основе каталитического взаимодействия диазометана с непредельными соединениями, содержащими различные по природе функциональные группы, разработан ряд методов получения оптически активных циклопропанов. Наиболее эффективными катализаторами в данных реакциях выступают соединениями палладия [28-30]. В большинстве случаев методы основаны на введении хиральных защитных групп в молекулы непредельных соединений, однако, встречаются данные и об использовании катализаторов, содержащих оптически активные лиганды.
Так, введение оксазолидиновой защитной группы в молекулу коричного альдегида приводит к высокому энантиомерному избытку ( 90%) и количественному выходу соответствующего циклопропанового аддукта 56. Последующий гидролиз соединения 56 позволяет получить оптически активный т/?янс-циклопропанкарбальдегид 57, который невозможно синтезировать прямым циклопропанированием коричного альдегида [31].
Каталитическое взаимодействие диазоэфиров с непредельными О-содержащими соединениями
Генерирование карбенов из диазосоединений в настоящее время стало одним из наиболее универсальных и широко используемых общих методов получения этих частиц, нашедших разнообразное применение в синтезе, в первую очередь, в синтезе циклопропансодержащих углеводородов и их функциональных производных [4, 30, 41-46].
Диазоэфиры в условиях их дедиазотирования реагируют с различными органическими соединениями [2]. Особый интерес в последние годы вызывает гомогенно-каталитическое дедиазотирование диазоэфиров, позволяющее получать в «мягких» условиях соответствующие карбены. Последние способны реагировать с ненасыщенными гетероатомными соединениями, образуя либо продукты циклопропанирования, либо внедряясь по связям углерод-гетероатом (О, N, S), а также по связям углерод-углерод и углерод-водород, с образованием различных циклов.
Общим для всей этой большой группы реакций является механизм первичного акта, заключающийся в атаке карбеном неподелённой пары гетероатома с образованием илида. Дальнейшие превращения этих илидов, определяемые строением субстрата, довольно многообразны. В ряде случаев наблюдается присоединение карбена по двойной связи с образованием циклопропансодержащих продуктов (путь а). Наиболее часто происходит [1,2]-сдвиг карбенного фрагмента от гетероатома к соседнему атому углерода (перегруппировка Стивенса) с образованием продукта формального внедрения карбена в связь С-Х (путь Ь), который иногда осложняется элиминированием атома водорода при 0-атоме углерода с переносом фрагмента Н-Х от субстрата к карбену (путь с). В случае аллильных производных эффективно протекает [2,3]-сигматропная перегруппировка илида, которая приводит к продукту внедрения (путь d).
Все эти процессы, приводящие к существенным изменениям углеродного скелета исходной молекулы, во многих случаях протекают селективно и представляют собой путь функционализации ациклических и циклических гетероатомных соединений.
Основными катализаторами, широко использующимися для разложения диазоэфиров, являются соединения Си, Rh, Pd и Со.
Многочисленные работы, посвященные механистическим аспектам реакций внедрения данного типа, подробно освящены в ряде работ [30, 43, 47-49].
Большинство реакций алкилдиазоацетата с кратными связями углерод-гетероатом относятся к реакциям с карбонильными соединениями. В настоящее время общепризнано образование 9-илидов в качестве первичных продуктов реакции карбенов с сильнополяризованными связями подобного типа, чему благоприятствует и наличие неподеленных пар электронов у гетероатома. Конечный состав продуктов реакции определяется последующими превращениями (9-илидов. Образование илидов в заметной степени происходит даже при наличии в молекуле активной двойной связи [41].
В 1978 г. авторами [50] впервые отмечалось, что коричный и кротоновый альдегиды реагируют с ЭДА при комнатной температуре с образованием полимерной смолы. Хотя полимер не был выделен, подтверждение образования нестабильного 1,3-диполярного аддукта было получено методом ИК-спектроскопии. _J 1. N2CMCQ2Et Wv н [кат] =4/ C02Et R 2 HOACN2C02Et [1 2]-Н О 77 78 Позже было показано, что реакция взаимодействия альдегидов 77 с диазосоединениями приводит к образованию продуктов [1,2]-гидридного сдвига 78 [41]. Н R = H,Me,Ph M = металл, [кат] = Rh2L4, SnR2
Алонсо [51] отметил интересный факт образования диоксолов 80 в реакциях взаимодействия а,Р-непредельных альдегидов 79 с диазодикарбонильными соединениями в присутствии солей переходных металлов. Примечательно, что диоксолы образуются без миграции двойной связи, как это наблюдается у диоксоланов, получаемых из енонов. Авторы предполагают, что происходит 1,3-диполярное присоединение медного кетокарбеноидного комплекса к С=0 связи и образование коротко живущего илидного интермедиата. Подобная региоспецифичность реакции по карбонильной группе может быть объяснена низкой электронной плотностью С=С связи, вследствие чего уменьшается реакционная способность по отношению к электрофильному карбеноиду [51].
Наряду с солями переходных металлов кислоты Льюиса, такие как SnCb, BF3, катализируют реакции линейных альдегидов 81, 83 с ЭДА, приводя к образованию продуктов С-Н внедрения - р-кето эфиров 82, 84 с выходами 80% и 60% соответственно [52].
Асимметрическое циклопропанирование 2-алкенил- 1,3-диоксоланов диазометаном, катализируемое Pd(acac)2
В настоящей работе, с целью разработки новых подходов к синтезу альдегидов циклопропанового ряда, изучено влияние природы карбонильной, ацетальной, оксазолидиновой и оксатиолановой групп на реакционную способность связи С=С в реакциях циклопропанирования дназометаном, to катализируемых соединениями меди и палладия. В качестве исходных соединениями были выбраны кротоновый и коричный альдегиды, 5-гексен-2-он, и их производные: непредельные 1,3 ацетали, 1,3-оксатиоланы, 1,3-оксазолидины. При изучении реакционной способности кратных связей олефинов в условиях каталитического генери рования диазометана из ІУ-нитрозо-ІУ-метилмочевиньї преимущественно ч« использовались удобные в синтетическом отношении реакции разложения диазометана каталитическими количествами Pd- и Си-содержащих катализаторов. Из литературных источников известно, что большое влияние на протекание, регио- и стереоселективность реакции каталитическое циклопропанирования диазометаном оказывают структурные особенности непредельных соединений.
Непредельные альдегиды и кетоны взаимодействуют с диазометаном неоднозначно. Как правило, циклопропанирование осложняется образованием аддуктов 1,3-диполярного присоединения [92]. Поэтому одним из подходов к синтезу альдегидов циклопропанового ряда, повышающих выход продуктов циклопропанирования, является использование защитных групп.
На примере модельной реакции каталитического циклопропанирования 2-(/я/?янс-2-фенилэтенил)-1,3-диоксолана 1 с помощью диазометана изучены основные закономерности циклопропанирования: влияние природы катализатора, его лигандного окружения и условий реакции на выход 2-(2-я7/?янс-фенилциклопропил)-1,3-диоксолана 2.
Опыты проводили при 20С путем прибавления эфирного раствора CH2N2 к смеси 1,3-диоксолана 1 и катализатора в диэтиловом эфире при мольном соотношении 1 : CH2N2: кат. = 50 : 100 : 1. Как оказалось, выход циклопропансодержащего аддукта 2 существенно изменялся в зависимости от используемого палладиевого катализатора.
Температурный фактор оказывает существенное влияние на проведение реакции циклопропанирования. Понижение температуры с 20С до - 10С снижает эффективность реакции и образование продукта 2 наблюдается с выходом 11%. Повышение конверсии исходного 1,3-диоксолана происходит при 10С и выход соединения 2 достигает 50% (табл. 1).
Исследование влияния концентрации катализатора на выход продуктов циклопропанирования 2 показали, что соотношение диоксолан 1 : катализатор равное 50 :1 является оптимальным.
Использование трехкратного избытка CH2N2 позволяет получить циклопропансодержащии аддукт 2 с максимально возможным выходом и полной конверсией исходного соединения 1 (табл. 3).
Среди исследуемых нами катализаторов циклопропанирования (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(acac)2, CuCl, [CuOTf]2-C6H6, Cu(acac)2, Cu(OTf)2) наиболее эффективными в выбранных условиях оказались Pd(acac)2 среди соединений палладия и Cu(OTf)2 среди соединений меди. При их использовании выходы продуктов циклопропанирования составили 98 и 49% соответственно. Поэтому в дальнейшем все реакции проводились с использованием именно этих двух катализаторов.
Таким образом, оптимальными условиями циклопропанирования являются: температурный интервал 5-10С, растворитель Et20 или СН2СІ2, соотношение 1: CH2N2: катализатор = 50 : 150: 1.
Следует отметить, что выбранные условия, хотя заведомо не являются оптимальными, однако позволяют дать сравнительную оценку активности катализаторов. С целью сравнения влияния природы непредельных карбонильных соединений на реакционную способность связи С=С нами исследовано взаимодействие диазометана с кротоновым 3, коричным 6 альдегидами и аллилацетоном 9 в присутствии Pd(acac)2 и Си(ОТі)2.
Показано, что сопряженные альдегиды 3 и 6, содержащие в своей структуре два реакционных центра - альдегидную группу и связь С=С взаимодействуют с CH2N2 в присутствии катализаторов, причем выход и состав образующихся продуктов определяется природой катализатора.
Так кротоновый альдегид 3 циклопропанируется с помощью диазометана в присутствии Pd(acac)2 с образованием метилциклопропан-карбальдегида 4 с умеренным выходом 35%.
Каталитическое взаимодействие непредельных карбонильных соединений и их производных с метилдиазоацетатом
Выделенный методом препаративной тонкослойной хроматографии mpawc-2-метилциклопропанкарбальдегид 4 ([a] D -43, с 1.15, ЕЮН) и полученная из него т/?янс-2-метилциклопропанкарбоновая кислота 36 ([a] D -52, с 1.05 ЕЮН), согласно литературным данным, имеют R,R-конфигурацию [98, 99]. На основании этого можно предположить, что возникающие новые хиральные центры в аддукте 16 также имеют R,R-конфигурацию.
Абсолютную конфигурацию т/?анс-2-фенилциклопропанкарбальдегида 7 ([a] D +51, с 0.075 EtOH) определяли с использованием шифт реагента Eu(hfc)3! по образующемуся в две стадии метиловому эфиру транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты 37 ([a]20D +300, с 0.022 ЕЮН) [100, 101], который был выделен методом колоночной хроматографии. В спектре ЯМР Н, записанном с добавлением 10% мольн. Eu(hfc)3 в CDCb наблюдалось появление сигнала группы -ОСН3, соответствующего второму энантиомеру 37. Соотношение энантиомеров, установленное по интегральным интенсивностям сигналов протонов группы -ОСНз составило
При этом согласно литературным данным, соединение 37 имеет S,S конфигурацию, из чего следует, что возникающие новые хиральные центры в аддукте 18 также имеют -конфигурацию (рис.4 приложения).
Как известно, при исследовании взаимосвязи строения и реакционной способности химических соединений методы квантовой химии часто используются для более детального понимания происходящих химических процессов. Орбитальные характеристики комплесов р-дикетонатов и соответствующих комплексов ранее исследовались с привлечением расчетных методов квантовой химии [102, 103]. Для плоско-квадратных комплексов р-дикетонатов палладия (И), в частности Pd(acac)2, в случае возбуждения одной из ВЗМО возможны значительные перестройки электронной структуры всего комплекса, так что верхними занятыми МО будут орбитали, имеющие значительный вклад 4d-AO центрального атома металла. Изменение порядка следования ВЗМО в возбужденном комплексе, с точки зрения теории пограничных орбиталей существенно сказывается на характере поведения молекулы в химических реакциях [104].
Использование программ Gaussian 98 и ChemCraft позволило определить оптимальную конформацию и рассчитать длины связей в молекуле дибутилового эфира 2-(/я/?яяс-2-фенилвинил)-1,3-диоксолан тя/?янс-4,5-дикарбоновой кислоты 17. Согласно расчетам, диоксолановый фрагмент существует в конформации «полукресла», а заместитель во 2-ом положении занимает псевдоэкваториальное положение (рис.1).
Ключевой стадией циклопропанирования с помощью диазометана в присутствии комплексов палладия, является образование л-олефинового комплекса. Свободное вращение вокруг связи С -С , обусловливает возможность существования такого комплекса низковалентного палладия за счет внутримолекулярной стабилизации атомами кислорода и сложноэфирными заместителями, находящимися в 4-ом и 5-ом положениях диоксоланового кольца.
Подтверждением возможности существования подобных стабилизированных палладиевых л-комплексов является тот факт, что циклопропанирование производных кротонового альдегида в присутствии Pd(acac)2 удается осуществить только в случае дибутилового эфира 2-(транс-проп-1-енил)-1,3-диоксолан-/я/?дяс-4,5-дикарбоновой кислоты 15 (см. раздел 2.1).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что оптическая индукция при взаимодействии 15 и 17 с CH2N2 в условиях гомогенного катализа контролируется заместителями в эфире винной кислоты, а конфигурация возникающих хиральных центров определяется атакой карбена по двойной связи. Циклопропанирование а,р-непредельных ацеталей протекает как г/ис-присоединение с пространственно наименее затрудненной стороны, с сохранением конфигурации исходного олефина.
