Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор
1.1 Хиральные производные тиомочевины и скуарамидов
в асимметрическом катализе 10
1.2 Межфазный катализ. Хиральные четвертичные аммонийные соли 22
1.3 Металлокомплексы с хиральностью на металле 31
2. Постановка задачи 50
3. Результаты и обсуждение
3.1 Синтез и установление абсолютной конфигурации хиральных октаэдрических комплексов Co(III) и Cr(III) - или -конфигураций 53
3.2 Катализ реакции триметилсилилцианирования бензальдегида катионными комплексами Co(III) 64
3.3 Ионный обмен противоаниона катионного комплекса -[(R,R)-59]+Cl- 70
3.4 Катализ катионными комплексами Co(III) и Cr(III) асимметрической реакции алкилирования субстрата ОДоннела в межфазных условиях 72
3.4.1 Влияние природы основания 73
3.4.2 Влияние природы и полярности растворителей 74
3.4.3 Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереодифференцирующей способности 75
3.4.4 Зависимость результата алкилирования от времени реакции 77
3.4.5 Влияние концентрации и количества катализатора 77
3.4.6 Изучение влияния противоаниона катализатора 79
3.4.7 Изучение влияния температуры 80
3.4.8 Использование различных алкилирующих реагентов 80
3.5 Стереохимический механизм реакции алкилирования 82
3.6 Катализ катионными комплексами Co(III) и Cr(III) асимметрической реакции присоединения по Михаэлю субстрата О‘Доннела 85
3.6.1 Влияние растворителя 86
3.6.2 Изучение влияния природы основания и его количества на результат 1,4-присоединения 87
3.6.3 Зависимость энантиоселективности катализа и химического выхода продукта реакции от времени реакции 88
3.6.4 Влияние количества катализатора на химический выход продукта и его энантиомерную чистоту 89
3.6.5 Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереодифференцирующей
способности 89
3.6.6 Зависимость результата катализа от температуры 91
3.6.7 Использование различных электрофилов для присоединения по Михаэлю при катализе 91
3.7 Катализ катионными комплексами Co(III) асимметрической реакции эпоксидирования халкона 96
3.7.1 Влияние растворителя 96
3.7.2 Влияние природы окислителя 97
3.7.3 Влияние природы и количества основания 98
3.7.4 Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереодифференцирующей способности 98
3.8 Катализ окислительно-восстановительных реакциях катионными комплексами Co(III) 99
3.8.1 Оценка возможностей использования комплексов Co(III) и Cr(III) в окислительно восстановительных реакциях 99
3.8.2 Катализ окислительного сдваивания 2-нафтола катионными комплексами Co(III) 100
4. Экспериментальная часть
4.1 Оборудования 102
4.2 Материалы и реагенты 102
4.3 Синтез металлокомплексных катализаторов и исходных веществ 103
4.3.1 Получение трикарбонато-кобальтата (III) натрия-Na3[Co(CO3)3]3H2O 103
4.3.2 Синтез 3-аллил-салицилового альдегида 103
4.3.3 Синтез 3-аллил-5-бромсалицилового альдегида 103
4.3.4 Синтез (1R,2R)-N1-изопропилциклогексан-1,2-диамина 104
4.3.5 Синтез (S)-2-аминометилпирролидина 105
4.3.6 Общая методика получения хиральных октаэдрических катионных комплексов Co(III) - и -конфигураций (59-75)
на примере синтеза -[(R,R)-59]+Cl- 106
4.3.7 Синтез катионного комплекса Cr(III) -[(R,R)-76]+Cl- и его характеристика 114
4.4 Обмен внешнего аниона катионного комплекса Co(III) -[(R,R)-59]+Cl- 115
4.5 Тестирование хиральных катализаторов на модельных реакциях 115
4.5.1 Методика триметилсилилцианирования бензальдегида 115
4.5.2 Методика алкилирования субстрата О’Доннела (третбутиловый эфир основания Шиффа глицина) в двухфазной системе 115
4.5.3 Методика выделения фенилаланина 117
4.5.4 Методика присоединения по Михаэлю субстрата О’Доннела (третбутиловый эфир основания Шиффа глицина)
к метилакрилату в двухфазной системе 117
4.5.5 Методика присоединения по Михаэлю субстрата О’Доннелла
(третбутиловый эфир основания Шиффа глицина)
к активированным олефинам в двухфазной системе 118
4.5.6 Методика выделения глутаминовой кислоты 120
4.5.7 Методика выделения (2S,3S)-3-трифторметилпироглутаминовой кислоты 120
4.5.8 Получение 3-метил замещенного пролина 120
4.5.9 Методика эпоксидирования халкона 120
4.5.10 Методика окислительного сдваивания 2-нафтола катионным комплексом Co(III) -[(R,R)-66]+Cl- 121
Выводы 122
Список литературы
- Межфазный катализ. Хиральные четвертичные аммонийные соли
- Катализ реакции триметилсилилцианирования бензальдегида катионными комплексами Co(III)
- Зависимость энантиоселективности катализа и химического выхода продукта реакции от времени реакции
- Синтез металлокомплексных катализаторов и исходных веществ
Межфазный катализ. Хиральные четвертичные аммонийные соли
В настоящее время основными методами получения энантиомерно чистых соединений являются их выделение из природного сырья, расщепление рацематов и стехиометрический асимметрический синтез, но приоритетными направлениями развития промышленности можно считать асимметрический и ферментативный катализ.8,9 Использование ферментативных процессов во многих случаях позволяет получать соединения с очень высокой энантиомерной чистотой, что делает синтез более эффективным с точки зрения расхода материалов, более предпочтительным с точки зрения охраны окружающей среды, ввиду отсутствия побочных продуктов и дополнительных стадий очистки, и, в конечном итоге, более экономичным. Однако, и этот метод имеет ряд недостатков: ферменты, как правило, работают в воде и обладают жестко заданной субстратной специфичностью; требуют строгого контроля температуры и рН среды, чтобы фермент не потерял активность; следует учитывать и дороговизну таких природных биокатализаторов. Кроме того, с помощью ферментов можно получить только один из энантиомеров нужного соединения. В то же время применение асимметрического катализа позволяет обойти ряд этих ограничений, а также получить по необходимости любой требуемый стереоизомер продукта.
Первоначально наиболее разработанным направлением в асимметрическом катализе был асимметрический металлокомплексный катализ. Не случайно в 2001 году Ноулз (Knowles), Нойори (Noyori) и Шарплесс (Sharpless) были удостоены Нобелевской премии за открытия в области асимметрического гидрирования и окисления.10
Асимметрический металлокомплексный катализ с использованием синтетических катализаторов является более универсальным, чем ферментативный катализ не только вследствие огромного диапазона возможных реакционных условий, но и из-за отсутствия принципиальных ограничений по реагентам, субстратам и растворителям. Так, к настоящему времени уже известны синтетические асимметрические катализаторы, которые превосходят по своей каталитической способности природные ферменты.11 Исследования в этой области в настоящее время ведутся очень активно, а потребность в новых хиральных лигандах для металлокомплексного катализа привела к развитию целого направления асимметрического синтеза по созданию и применению новых хиральных лигандов.12 Существенным недостатком этих катализаторов является высокая стоимость и лигандов (хиральные производные фосфора), и металлов (Pd, Rh, Ru). Кроме того, необходимость использования фосфиновых лигандов приводит к экологическим проблемам.
В последнее время быстро развивается новое направление асимметрического катализа, так называемый органокатализ,13,14,15 в котором по сравнению с металлокомплексным катализом обходятся без использования ионов металлов. Основные органические катализаторы асимметрического образования новых связей С-С базируются на положительно заряженных хиральных соединениях или хиральных донорах водородных связей. Преимуществом этого класса катализаторов является их сравнительная дешевизна и концептуальная простота механизма действия. Их недостатком является сравнительно малая каталитическая эффективность.16,17
Очевидна необходимость разработки новых классов асимметрических катализаторов, лишенных, по крайней мере, некоторых недостатков обоих подходов.
Цель и задача исследования. В свете вышеизложенного основной целью данного исследования стала разработка концептуально новых катализаторов асимметрического образования связи С-С для синтеза энантиомерно обогащенных биологически активных веществ. Для этого предлагается использование принципов органокатализа при конструировании асимметрических катализаторов на основе хиральных, по металлу, стереохимически инертных комплексов дешевых металлов, таких как Со(III) и Cr(III). В связи с этим литературный обзор будет состоять из трех частей: 1) хиральные производные тиомочевины и скуарамидов в асимметрическом катализе; 2) межфазный асимметрический катализ, осуществляемый хиральными четвертичными аммонийными солями; 3) стереохимически инертные металлокомплексы с хиральностью на металле, используемые в катализе.
Диссертационное исследование выполнено в лаборатории ЛАК ИНЭОС имени А.Н. Несмеянова РАН (зав. лаб. д.х.н., В.И. Малеев) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 13-03-92601_КО-а, 14-03-31262_мол-а, 13-03-90600_арм-а) и программы Президиума РАН П-8.
Физико-химические исследования комплексов были проведены сотрудниками лабораторий физического профиля ИНЭОС РАН. Анализ энантиомерных чистот продуктов методом ВЭЖХ на хиральной колонке проведен к.х.н., с.н.с. М.М. Ильиным (лаб. стереохимии сорбционных процессов, зав. лаб. проф. В.А. Даванков). Анализ энантиомерных чистот продуктов методом ГЖХ на хиральной колонке проведен к.х.н., с.н.с. Н.С. Иконниковым. Рентгеноструктурные исследования выполнены: д.х.н., В.Н. Хрусталевым, к.х.н., с.н.с. Ю.В. Нелюбиной и к.х.н., н.с. А.Ф. Смольяковым (лаб. рентгеноструктурных исследований, зав. лаб. академик РАН И.Л. Еременко). Одномерные и двумерные спектры ЯМР получены д.х.н., А.С. Перегудовым и к.х.н., н.с. И.А. Годовиковым (лаб. ядерного магнитного резонанса, зав. лаб. д.х.н. А.С. Перегудов). Определение окислительно-восстановительных потенциалов проведено к.х.н., н.с. С.М. Перегудовой. КД (круговой дихроизм) спектры зарегистрированы д.х.н., с.н.с К.К, Бабиевским (лаб. физиологически активных биополимеров, зав. лаб. проф. И.А. Ямсков). ИК спектры зарегистрированы к.х.н., с.н.с. М.Г. Езерницкой (лаб. молекулярной спектроскопии, зав. лаб. проф. Б.В. Локшин). Рентгенофлуоресцентный анализ проведен к.х.н., с.н.с. О.Л. Лепендиной (лаб. микроанализа, зав. лаб. к.х.н. А.Г. Буяновская). Элементный анализ полученных соединений выполнен в лаборатории микроанализа (зав. лаб. к.х.н. А.Г. Буяновская). Квантово-химические расчеты проведены к.х.н., с.н.с. И.В. Федяниным (лаб. квантовой химии, зав. лаб. д.х.н. К.А. Лысенко).
Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.х.н. В.И. Малееву и д.х.н., профессору Ю.Н. Белоконю за огромный вклад при обсуждениях результатов и консультации, а также сотрудникам лаборатории №116 ЛАК ИНЭОС РАН к.х.н., с.н.с. М.А. Москаленко, к.х.н., н.с. Т.Ф. Савельевой, к.х.н., н.с. Л.В. Яшкиной, к.х.н., н.с. З.Т. Гугкаевой, инж.-иссл. Ю.В. Самойличенко, инж.-иссл. Ю.А. Рулеву и студенту Маркеловой Э. Автор также благодарит своих родителей за помощь и поддержку.
Катализ реакции триметилсилилцианирования бензальдегида катионными комплексами Co(III)
Выдерживание -индолилгидроксилактама с каталитическим количеством мочевины и стехиометрическим количеством TMSCl в качестве дегидратирующего агента приводило к образованию продукта с выходами 51-86% и энантиомерной чистотой 52-93%.
По мнению авторов стереоопределяющей стадией этого процесса является присоединение индола к N-ацилиминиевому катиону. Поскольку в N-ацилиминиевом интермедиате отсутствуют фрагменты, проявляющие основность Льюиса, необходимые для образования водородной связи с молекулой катализатора, авторы делают вывод о том, что реакция протекает по ион-парному механизму. Стереоиндукция осуществляется за счет образования водородной связи между хиральной мочевиной и противоионом хлора электрофильного субстрата. С этой моделью также согласуется тот факт, что замена хлорид аниона на бромид и иодид оказывает заметное влияние на энантиоселективность процесса. Аналогичный механизм был предложен для реакции регио- и энантиоселективной циклизации пирролов,47 а также для реакции ацилцианирования иминов.49
Этот же подход был использован предложившими его исследователями в реакциях, протекающих через оксокарбениевые интермедиаты.50 Хиральная тиомочевина 7 обеспечивала эффективную стереодифференциацию в реакции 1-хлоризохроманов с силилкетенацеталем (схема 3). О Ю моль% кат. 7
Реакция 1-хлоризохроманов с силилкетенацеталем с помощью катализатора Джекобсона. Добавка 10 моль% хлорида тетрабутиламмония приводила к полному прекращению реакции. Это подтверждает механизм действия катализатора, заключающийся в связывании хлорид аниона за счет образования водородной связи.
Те же авторы51 предложили использовать хиральную тиомочевину 8 в реакции -алкилирования альдегидов (схема 4). В отличие от двух предыдущих реакций, в данном случае субстрат не содержал гетероатомов, способных к стабилизации карбокатиона. Тем не менее, авторам удалось осуществить это превращение с хорошими выходами и высокой энантиоселективностью для различных ароматических альдегидов. О
В 2003г. Такемото (Takemoto) с сотрудниками опубликовали работу,52 где описано получение катализатора 9. Этот катализатор был исследован в модельной реакции присоединения диэтилмалоната к нитроалкенам (схема 5). По мнению авторов, третичная аминогруппа катализатора 9 осуществляла ионизацию малонового эфира, а тиомочевинный фрагмент, благодаря N-H связям, активировал нитроалкены к атаке нуклеофила (рис. 3).
Другим примером бифункционального органокатализатора на основе тиомочевины являются хиральные иминофосфорановые комплексы, которые впервые получили Диксон и его сотрудники (D.J. Dixon) в 2013 году. Концепция Диксона заключалась в том, что можно создать систему, одновременно сочетающую в себе функции, как донора водородных связей, так и основания Бренстеда. Были получены иминофосфорановые соединения на основе азида тиомочевины и фосфинов по реакции Штаудингера (схема 6).53 Полученные соединения имели фрагмент тиомочевины, который являлся донором водородных связей, и фосфорановый фрагмент, являющийся основанием Бренстеда. EWG H
Далее Диксон и сотрудники использовали катализатор 10 в асимметрической реакции нитрометана с N-дифенилфосфиноил кетиминами (нитро-Манниха) (схема 7).53 Были получены продукты присоединения с хорошими выходами (до 97%) и ее до 95%. Одним из недостатков было то, что в некоторых случаях реакции шли длительное время (до 96 ч) при низких температурах (до -15оС).
Также в литературе есть работы, в которых используют в качестве катализаторов производные тиомочевины, содержащие в себе фрагменты двух хиральных диаминов. Одной из них является работа Ванга (C.-J. Wang).54 Так катализатор 11, полученный из хиральных циклогександиамина и дифенилэтилендиамина, эффективно вел асимметрическую реакцию сульфа-михаэлевского присоединения тиолов к ,-ненасыщенным гексафторизопропиловым эфирам (схема 8). Этим методом им удалось в одну стадию получить энантиомерно чистый (R)-Тиазесим (Thiazesim), который является
Асимметрическая реакция сульфа-михаэлевского присоединения тиолов к ,-ненасыщенным гексафторизопропиловым эфирам с помощью катализатора Ванга. В последнее время вместо производных тиомочевины начали использовать производные скуарамидов (squaramides). Они, как и тиомочевины, являются эффективными катализаторами - донорами водородных связей.24,25 Отличием скуарамидов от производных тиомочевины является то, что расстояние между атомами водорода в скуарамиде больше, чем в тиомочевине. Это было показано с помощью DFT расчета Равалем и его сотрудниками (рис. 4).56 Это дает возможность использовать скуарамиды в тех реакциях, в
Рассчитанное расстояние связи между водородами в N,N-диметилтиомочевине и Ы,Ы-диметилскуарамиде. которых производные тиомочевины работают недостаточно эффективно. Строение скуарамидного катализатора Раваля. Впервые хиральные скуарамиды были получены группой Раваля (V.H.Rawal) в 2008 году.56 Пример скуарамида 12, полученного на основе 3,5-бис(трифторметил)-бензиламина, диметилскуарата и хирального амина на основе цинхонина изображен на рисунке 5. Важно отметить, что в этом катализаторе присутствует еще один каталитический центр - основная аминогруппа остатка цинхонина.
Катализатор 12 изначально был использован в реакции сопряженного присоединения 2,4-пентандионов к -нитростиролам. Выходы продуктов были очень хорошими, а их энантиомерная чистота достигала 99% (схема 9).56
Cхема 9. Реакция сопряженного присоединения 2,4-пентандионов к -нитростиролам с помощью катализатора Раваля. В дальнейшем, в реакции энантиоселективного -аминирования 1,3-дикарбонильных соединений (схема 10), Раваль использовал скуарамидный катализатор 13.57 В этом случае скуарамид выступает как донор водородных связей, чтобы фиксировать субстрат в пространстве, а основная группа скуарамида служит внутримолекулярным катализатором отрыва протона от СН-кислоты (рис. 6). Были получены продукты с высокими выходами и отличной энантиоселективностью при низкой загрузке катализатора и в мягких условиях.
C помощью этой реакции можно получить хиральные -нитрофосфонаты, являющиеся предшественниками биологически активных -аминофосфоновых кислот.59,60 Высокие выходы и отличная энантиоселективность были достигнуты для обоих арил- и алкилзамещенных нитроалкенов. Скуарамидный комплекс оказался более эффективным катализатором для этой реакции, чем производные тиомочевины, с помощью которых удалось провести эту реакцию лишь с очень низким выходом и плохой энантиоселективностью (выход 21%, ее 8%),61 тогда как с помощью скуарамидного катализатора 14 удалось получить продукт с выходом до 99% и ее 99% (схема 11).
Также скуарамидный комплекс 15 был использован Равалем в асимметрической реакции Фриделя-Крафтса индолов с иминами.62 В этой реакции индолы с N-тозил иминами дали 3-индолил метанаминовые продукты с выходами 85–96% и ee 84–96% (схема 12).
Все выше изложенные примеры показывают, что наличие скуарамидного фрагмента в катализаторе очень важно для осуществления катализа реакции, а стереоиндукция обеспечивается за счет наличия хирального фрагмента катализатора.
Другой тип двухцентровых катализаторов (16) описан в работе Йоргенсена (K.A. Jrgensen). Катализатор 16, содержащий фрагмент хирального амина на основе пролина и скуарамида, был использован в асимметрической реакции Дильса-Альдера антраценов с -замещёнными--нитростиролами (схема 13).63 Предполагается, что в этом случае пирролидиновый фрагмент комплекса образует енамин, реагируя с карбонильной группой субстрата, а скуарамидный фрагмент катализатора активирует нитроолефин за счет водородных связей и, тем самым, проявляется бифункциональность катализатора 16.
Асимметрическая реакция Дильса-Альдера антраценов с производными стирола с помощью катализатора Йоргенсена. Также, сравнив результаты, полученные в одинаковых условиях для катализатора с скуарамидным фрагментом (ее 98%, рис.7а) и простым стерически затрудненным амином (ее -62%, рис.7б), Йоргенсен доказал, что для контроля энантиоселективности нужно именно наличие скуарамидного фрагмента, который за счет водородных связей будет фиксировать стирол в пространстве, как показано на рисунке 7а. А в случае использования стерически загруженного амина атака нитростиролом возможна с обеих сторон с образованием смеси продуктов эндо- и экзо-форм (рис. 7б).
Зависимость энантиоселективности катализа и химического выхода продукта реакции от времени реакции
В последующих работах этой группе удалось расширить границу применения хиральных октаэдрических комплексов кобальта(Ш) анионной природы, используя их в качестве катализаторов в реакции аза-Дильса-Альдера. Был получен комплекс кобальта(Ш) А-55, содержащий в качестве противокатиона протон, которй действовал как кислота Бренстеда, необходимая для катализа реакции аза-Дильса-Альдера 2-циклогексен-1-она с замещенными иминами, а хиральный металлокомплексный анион обеспечивал асимметрическое наведение в ходе реакции (схема 36). 12 Конечно, изображение анионного комплекса на схеме является соотношения эндо/экзо до 4:1 выходы 38-95% ее эндо/экзо до 77%/до 27%
Схема 36. Асимметрическая реакция аза-Дильса-Альдера 2-циклогексен-1-она с замещенными иминами, катализируемая октаэдрическим комплексом кобальта(Ш) А-55. Были получены продукты с хорошим выходом, но невысоким соотношением эндо- и экзо-форм. При этом энантиомерная чистота основного продукта достигала 77%.
В данном литературном обзоре нельзя ни рассмотреть комплексы рутения(П) (SJSJS)-57, полученные на основе (S)-BINAPа и энантиомерно чистого ( -фенилглицина, которые также были стереохимически инертными, имели октаэдрическую структуру с хиральностью на металле и асимметрические центры на окружающих лигандах. Охума (Т. Okhuma) и его сотрудники впервые использовали комплекс рутения (S,S,S)-51 в асимметрической реакции триметилсилицианирования различных альдегидов (схема 37).121 Им удалось проводить реакцию при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 100000:1. Схема 37. Асимметрическая реакция триметилсилицианирования различных альдегидов, катализируемая системой: октаэдрический комплекс рутения(II) (S,S,S)-57/Li2CO3. На основе данных ESI-MS и ЯМР измерений авторы предполагают, что в реакционной системе формируется активный хиральный Ru-Li биметаллический комплекс. И в этом комплексе ион лития, являющийся кислотой Льюиса, должен активировать TMSCN, а протоны аминогруппы за счет образования водородных связей будут активировать карбонильную группу альдегида. А стереоиндукция будет обеспечиваться хиральностью комплекса.
Авторы предполагают, что механизм этой реакции полностью идентичен механизму реакции триметилсилицианирования альдегидов, рассмотренному в их предыдущей работе. Также им удалось использовать эту же каталитическую систему в реакции энантиоселективного гидроцианирования ,-ненасыщенных кетонов в -цианокетоны (схема 39).123 В этой работе авторы также провели региоселективное цианирование диенонов.
Схема 39. Асимметрическая реакция гидроцианирования а,р-ненасыщенных кетонов в р-цианокетоны, катализируемая системой: октаэдрический комплекс рутения(П) (S,S,S) 57/СбН5ОЫ.
В ходе развития работ в данном направлении Охума и сотрудники предложили использовать новую систему - октаэдрический комплекс рутения(П) (ЗД5)-57/1лС1 (или Асимметрическая реакция гидроцианирования различных альдегидов, катализируемая октаэдрическим комплексом рутения(II) (S,S,S)-58. Из данных рентгеноструктурного исследования октаэдрического комплекса рутения(II) [(S,S,S)-58]Br (рис. 22), видно, что ион лития координирован карбонильной группой аминокислотного фрагмента, а протоны аминогруппы образуют водородные связи с анионом брома.
Из этого авторы делают вывод, что в стереоопределяющей стадии реакции ион лития будет активировать карбонильную группу субстрата, а аминогруппа за счет водородных связей будет фиксировать цианогруппу. За счет этого, по мнению авторов, может происходить стереоконтроль в реакции гидроцианирования альдегидов.
В последующей работе группа Охумы несколько изменённая система – октаэдрический комплекс рутения(II) (S,S,S)-57/C6H5OLi (или LiCl) – была использована для асимметрического катализа реакции гидроцианирования N-защищенных альдиминов
Были получены аминонитрилы с энантиомерной чистотой от 92 до 99% при очень низкой загрузке катализатора (S/C до 5000:1). Был предложен механизм реакции, аналогичный механизму, предложенному в предыдущих работах.
В дальнейшей работе Охума и его сотрудники расширили границу использования систем на основе октаэдрического комплекса рутения(II) (S,S,S)-57; его комбинация с CH3OLi была использована в асимметрической реакции сопряженного гидроцианирования ,-ненасыщенных N-ацилпирролов (схема 42).126
Схема 42. Асимметрическая реакция сопряженного гидроцианирования ,-ненасыщенных N-ацилпирролов, катализируемая системой: октаэдрический комплекс рутения(II) (S,S,S)-57/CH3OLi.
Авторы предположили, что метилат лития, реагируя с HCN, дает цианид лития. Далее этот цианид лития координирцется с октаэдрическим комплексом рутения(II) (S,S,S)-57 (рис. 23) и уже эта частица будет являться катализатором. Так же, на основе данных РСА кристалла соединения [(S,S,S)-58]LiBr,124 авторы предложили модель переходного состояния цианирования ,-ненасыщенного N-ацилпиррола при катализе хиральным сопряженным Ru-Li катализатором. В гипотетическом переходном состоянии катион лития, являющийся кислотой Льюиса, активирует ненасыщенный N-ацилпиррол, и цианид может атаковать только с si-стороны, как показано на рисунке 23. В результате происходила стереоиндукция.
Рисунок 23.Молекулярная модель переходного состояния цианирования ,-ненасыщенного N-ацилпиррола с хиральным сопряженным Ru-Li катализатором согласно
Охумы.
Хотелось бы подчеркнуть, что одним из недостатков катализаторов Охумы является то, что катализируемые реакции идут в течение длительного времени (до 72ч) при очень низкой температуре (до -78оС).121-126
Таким образом, исходя из всего изложенного в литературном обзоре, очевидно, что в асимметрическом катализе более актуальным является применение катализаторов, являющихся донорами водородных связей, например, производных тиомочевины и скуарамидов (за счет подвижного водорода - источника водородной связи). Вывод, который лежит на поверхности, – необходимо разработать такие системы, которые включали бы все преимущества органокатализа и являлись бы эффективными межфазными переносчиками, и, самое главное, были бы лишены недостатков, которые имеют, как производные тиомочевины и скуарамидов, так и межфазные катализаторы. Необходимо получить такие хиральные системы, которые являлись бы эффективными донорами водородных связей, имели бы катионную природу и легко могли быть модифицированы. Основываясь на данных, полученных при использовании иридиевых комплексов Меггерса и рутенивых комплексов Охумы, можно предполагать, что металлокомплексы имеют преимущества по сравнению с органокатализаторами. Именно поэтому данное диссертационное исследование будет посвящено созданию на основе комплексов кобальта(III) и хрома(III) новых каталитических системы катионной природы, которые будут являться «замаскированными» органокатализаторами и обладать новыми возможностями, такими как окислительно/восстановительные потенциалы. Тем самым возникают теоретические возможности дополнения к реакциям кислотно-основного катализа асимметрических окислительных и восстановительных реакций. 2. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
Как следует из литературного обзора, наиболее эффективными органокатализаторами асимметрического образования связей С-С являются хиральные доноры водородных связей. С другой стороны, четвертичные аммониевые соли являются прекрасными межфазными катализаторами асимметрических превращений.
В данной работе планируется объединить эти два подхода, а именно, систему водородных связей с положительным зарядом всей структуры в целом, используя хиральные стереохимически инертные комплексы металлов, имеющие октаэдрическую структуру. Это позволит создать универсальную каталитическую систему для асимметрического синтеза в межфазных условиях. В этом случае, если в молекуле катализатора находится аминогруппа, координированная с ионом металла, N-H фрагмент будет являться донором водородных связей и, соответственно, сможет активировать субстрат для проведения большинства реакций образования связи С-С. Кроме того, комплексы металлов построены из нескольких фрагментов («строительных блоков»), которые легко можно изменить или заменить. Следовательно, модификация металлокомплексных соединений вызывает значительно меньше затруднений.
В качестве основы для создания каталитических систем нами выбраны октаэдрические положительно заряженные координационно насыщенные стереохимически инертные комплексы Co(III) и Cr(III) с двумя хиральными перпендикулярно расположенными тридентатными лигандами, образованные основаниями Шиффа из замещенных салициловых альдегидов и хиральных диаминов. Причём одной из хелатирующих групп обязательно должна была быть аминогруппа (рис. 24).
Синтез металлокомплексных катализаторов и исходных веществ
Сначала на поверхности твёрдой щелочи происходит отрыв протона от субстрата и образуется карбанион. Далее карбанион образует с катализатором липофильную хиральную ионную пару, стабилизированную водородными связями и уже в этой хиральной ионной паре субстрат алкилируется. Так образуется целевой продукт, а высвободившийся катализатор возвращается в каталитический цикл.
Переходное состояние реакции алкилирования, согласно распространенному мнению,17,69,143 должно представлять собой образование C-C связи между электрофилом и соответствующей ионной парой, образованной енолятом и хиральным положительно заряженным катализатором (в данном случае это C2-симметричные хиральные стереохимически инертные комплексы Co(III) 59-75 и Cr(III) 76). Подход к рациональному построению катализаторов асимметрического межфазного переноса был разработан Денмарком (Denmark)17 и заключается в том, что атака электрофилом происходит с менее экранированной стороны енолята, что и определяет возможную конфигурацию продукта. Так, нижняя сторона основания Шиффа в комплексах Co(III) 59-75 и Cr(III) 76 (схема 53)
Чтобы предложить возможную (правдоподобную) структуру промежуточной ионной пары была проведена серия ab-initio расчетов с различными диспозициями катионного комплекса Co(III) -[(R,R)-66]+Cl- и карбаниона субстрата О Доннела 20. Во всех оптимизированных геометриях структура стабилизирована с помощью водородных связей между атомами кислорода аниона и атомами водорода аминогруппы катиона. В случае обоих, Z- и E- енолятов, наиболее стабильная конфигурация содержит сильные бифуркатные NH...O водородные связи (расстояния связи N...O колеблются в интервале 2,74-2,81 ), и, по-видимому, самое главное, образование этих связей имеет важное значение для стабилизации промежуточного состояния. Однако Z-форма более стабильна, чем Е-форма и дополнительно стабилизирована восьмью слабыми NH...N, CH...O и CH...-контактами (рис. 36). Связывающая природа контактов была описана в теории Бейдера «Атомы в молекулах».144 Наиболее стабильной промежуточной конформацией оказался Z-енолят (9,2 ккал/моль по энергии, с учетом разности энергий 0,5 ккал/моль между Е- и Z-форм). В E-интермедиате дополнительные связывающие контакты CH...O и H...H были слабее.
В структуре наиболее стабильного Z-интермедиата расположение енолята асимметрично по отношению к катиону. Логично предположить, что предпочтительным направлением электрофильной атаки оказывается открытая "передняя" si-сторона, как показано на рисунке 37. ReНаправление электрофильной атаки ионной пары Z-енолята субстрата О Доннела 20 и катионного комплекса Co(III).
Кроме того, электростатический потенциал значительно больше (-29,7 против -23,3 ккал/моль) на открытой стороне енолята (рис. 36, слева), чем на его экранированной части. И самое главное, что расчетные данные согласуются с экспериментальными, т.е., как и положено, в обоих случаях из комплекса -[(R,R)-66]+Cl- образуется продукт (S)-конфигурации.
Катализ катионными комплексами Co(III) и Cr(III) асимметрической реакции присоединения по Михаэлю субстрата
Логично предположить, что семейство катализировать и другие реакции субстрата О Доннела 20. Поэтому следующим этапом явилось классическое присоединение субстрата О Доннела 20 по Михаэлю к активированным двойным связям (схема 54).
Выбранная в качестве модельной реакция является эффективным методом для асимметрического синтеза производных глутаминовой кислоты и других энантиомерно обогащенных небелковых аминокислот. Энантиомерно чистые соединения являются важными строительными блоками и инструментами для исследования при изучении свойств белков.145,146
Первоначально мы протестировали реакцию присоединения по Михаэлю субстрата О Доннела 20 к метилакрилату (cхема 55), которая успешно катализируется комплексом -[(R,R)-66]+Cl- в присутствии Cs2CO3 в CH2Cl2.
Из данных таблицы 11 видно, что самым лучшим растворителем оказался хлористый метилен. Был получен продукт с количественным выходом (95%) и ее 75%. В толуоле, 1,4-диоксане, метилтретбутиловом эфире (МТБЭ) и ацетонитриле были получены продукты с почти схожими химическими выходами (83-97%), но энантиоселективность реакции была ниже (ее 30-42%). Использование диэтилового эфира и гексана обеспечивало хороший выход (83-89%), но при этом энантиоселективность реакции оказалась очень низкой (ее 12-15%). При использовании ТГФ химический выход был хуже (60%), но энантиомерная чистота продукта слегка выше (56%). Хлористый метилен является лучшим растворителем за счет так называемого «эффекта галоидного связывания».147 Растворитель может стабилизировать промежуточное состояние енолята и катионного комплекса, обеспечивая дополнительный стереохимический контроль в реакции.
Изучение влияния природы основания и его количества на результат 1,4-присоединения Исходя из полученных данных, хлористый метилен был выбран как растворитель для исследования влияния природы основания и его количества на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 85а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Co(III) -[(R,R)-66]+Cl-(таблицы 12, 13).
Таблица 12. Влияние природы основания на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 85а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Co(III) -[(R,R)-66]+Cl-а
Таблица 13. Влияние количества KOH на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 85а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О Доннела 20, катализируемой катионным комплексомCo(III) -[(R,R)-66]+Cl Количество KOH, экв 3 1 ОД 0,15 (1%-ный водн. р-р)
При использовании 1%-го водного раствора КОН энантиоселективность реакции слегка уменьшилась (78%), а выход продукта понизился до 43% (таблица 13). При использовании эквимолярного количества фенолята натрия по отношению к катализатору выход продукта оказался очень низким (9%), а энантиоселективность упала до 72%. Такие основания, как К2СО3, CsF и LiOH не вели реакцию. В случае использования диазабициклоундецена (DBU) реакция протекала всего на 7%. Абсолютная конфигурация стереоцентра в продукте 85а во всех экспериментах была (S) и определялась методом хиральной ГЖХ выделенной глутаминовой кислоты (схема 56) по сравнению с литературными данными.134 В последующих экспериментах энантиомерная чистота продукта (конечных оснований Шиффа) определялась методом хиральной ВЭЖХ без выделения аминокислоты. При этом ее определенное таким образом имело ту же величину, что и определено методом ГЖХ самой аминокислоты.
