Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 7
1.1. Гомолитические жидкофазные реакции 1,3-диоксацик-ланов 7
1.2. Реакции гомолитического замещения в ряду гетеро-ароматических оснований под действием нуклеофильных углеродцентрированных радикалов 14
1.3. Циклические ацетали, как алкилирующий агент в реакциях гомолитического алкилирования ароматических систем 26
ГЛАВА 2. Результаты и их обсуждение 29
2.1. Взаимодействие радикалов, генерируемых из 1,3-диоксациклоалканов с протонированным хинальдином.Факторы, влияющие на ход реакции 29
2.1.1. Влияние природы инициатора на взаимодействие про-тонированного хинальдина (X) с 1,3-диоксоланом (I). 32
2.1.2. Влияние рН реакционного раствора на взаимодействие 1,3-диоксолана (I) с хинальдином (X) 35
2.1.3. Влияние концентрации ионов Fe*3 на ход реакции гомолитического алкилирования хинальдина (X) 1,3-диоксоланом (I) 37
2.1.4. Кинетический изотопный эффект в реакции отрыва водорода от 1,3-диоксолана (I) кумилоксильными радикалами 42
2.2. Влияние природы алкилиругощего агента на ход реакции гомолитического алкилирования протонированных ароматических оснований 1,3-дигетерощклоалканами . 44
2.2.1. Влияние размера ацетального гетероцикла на ход реакции и соотношение продуктов, образующихся при алкилировании протонированного хинальдина (X) 1,3-диоксациклоалканами (І, III, U) 44
2.2.2. Влияние заместителей в I,3-дигетероциклоалкильном гетероцикле на характер образования продуктов алкилирования ароматических оснований 47
2.2.3. Особенности реакции гомолитического алкилирования, связанные с заменой атома кислорода в 1,3-диокса-циклоалканах на другие гетероатоми 52
2.3. Влияние природы ароматического основания на ход реакции их гомолитического алкилирования 1,3-диоксациклоалканами 55
2.3.1. Радикальное взаимодействие 1,3-диоксолана.(I) с протонированным пиридином (ХХХУП) 55
2.3.2. Алкилирование пиридина (ХХХУП) 2,2-диметил 1,3-диоксоланом (У) 59
2.3.3. Алкилирование пиридина (ХХХУП) 2-метил-2-этил 1,3-диоксоланом (УП) 60
2.3.4. Алкилирование пиридина (ХХХУП) 2-фенилНЕ,3-диокса-циклоалканами (Ж, IX) 61
2.3.5. Алкилирование 4,4 -дипиридила (Г.) 2,2-диметил 1,3-диоксоланом (У). 63
2.4. Реакционная способность I,3-диоксациклоалканов в реакции с протонированным хинальдином (X) и хинок-салином (ХІУ) 65
2.5. Пути практического использования экспериментальных результатов 71
ГЛАВА 3. Методы проведения экспериментов 74
3.1. Методы синтеза и очистки исходных 1,3-дигетероциклоалканов 74
3.1.1. Синтез и очистка циклических формален (І-ІУ, III, УІ) 74
3.1.2. Синтез и очистка 2,2-дидейтерий-І,3-ди6ксолана (II) 74
3.1.3. Синтез и очистка 2-замещенных I,3-диоксациклоалканов (VII, X, ХХII,IX,IХ) 75
3.1.4. Синтез и очистка циклических кеталей (V, LIX) . 75
3.1.5. Синтез и очистка бенздиоксолана (VІ). 75
З.І.'б. Синтез и очистка 1,3-оксатиолана (ХХХІV) 76
3.2. Методы синтеза и очистки исходных азотсодержащих ароматических оснований 76
3.2.1. Очистка товарного пиридина (ХХХVII) 77
3.2.2. Получение и очистка хинальдина (X) 77
3.2.3. Синтез и выделение 2,4-диметилхинолина (ХVII) 77
3.2.4. Синтез и выделение хиноксалина (ХІV) 78
3.2.5. Синтез и очистка 4,4-дшшридила' (I) ?9
3.2.6. Получение сернокислых солей ароматических оснований (X, ХІV, ХХХVII,) 79
3.3. Методы получения и очистки использованных в синтезах гидропероксидов 80
3.3.1. Получение и очистка гидроперекиси трет.бутила 80
3.3.2. Очистка гидроперекиси изопропилбензола (кумола) 81
3.4. Методики проведения реакции гемолитического алкилирования протонированных ароматических основании (X, ХІУ, ХХХУП,ь) 1,3-дигетероциклоалка нами Ц-ІХ, ХХП, ХШУ,Ы11-ЬХ). 81
3.4.1. Конструкция установки для проведения реакции го-молитического алкилирования протонированных ароматических оснований 1,3-дигетероциклоалканами. 81
3.4.2. Методы проведения реакции гомолитического алкилиро-вания протонированных ароматических оснований 1,3-дигетероциклоалканами и краун-эфирами 84
3.4.3. Выделение органических продуктов из реакционной смеси, полученной при гомолитическом алкилировании протонированных оснований I,3-дигетероциклоалка нами 86
3.4.4. Первоначальная очистка продуктов алкилирования от примесей 86
3.4.5. Разделение изомерных продуктов алкилирования ароматических оснований 88
3.4.6. Аппаратурные методы анализа продуктов реакции. 88
3.4.7. Физико-химические константы исходных и промежуточных соединений 90
Физико-химические константы и спектры пмр и ямр 13с полученных продуктов 93
Основные научные выводи 98
Литература 99
Приложение 110
- Реакции гомолитического замещения в ряду гетеро-ароматических оснований под действием нуклеофильных углеродцентрированных радикалов
- Влияние природы алкилиругощего агента на ход реакции гомолитического алкилирования протонированных ароматических оснований 1,3-дигетерощклоалканами
- Влияние природы ароматического основания на ход реакции их гомолитического алкилирования 1,3-диоксациклоалканами
- Методы синтеза и очистки исходных азотсодержащих ароматических оснований
Введение к работе
Повышенный интерес исследователей к химии ацеталей и их гете-роаналогов связан с одной стороны с доступностью исходного сырья для их получения ( олефинов, альдегидов, органических окисей и гли-колей ) и разнообразными, все более расширяющимися возможностями их практического применения с другой стороны.
В научной и патентной литературе имеется большое число работ, в которых отражены широкие перспективы использования циклических ацеталей и их гетероаналогов в качестве ингибиторов коррозии, компонентов смазочных масел и топлив [19, 39, 85], поверхностноактив-ных веществ, эмульгаторов,депрессаторов [49, 8, 86] , добавок к полимерам [87] , биологически активных веществ [9, 16, 84, 88] .
Ряд производных I,3-диоксацикланов обладает антимикробной и противовоспалительной активностью [юо] . Однако I,3-дигетероцик-лоалканам присущ один существенный недостаток, мешающий их более широкому применению. Этим недостатком является кислотнокатализируе-шй гидролиз, приводящий к уменьшению сроков их эффективного использования и ограничению областей применения этого класса соединений, йаличие в молекуле 1,3-дигетероциклоалкана пиридинового фрагмента, являющегося органическим основанием приведет к увеличению устойчивости этих соединений к кислотному гидролизу. Однако получить такие соединения традиционными гетеролитическими методами, требующими наличия кислотного катализатора, практически не удается, т.к. присутствие в системе ароматического основания приводит к нейтрализации катализатора. В этой связи могут оказаться удобными методы синтеза, основанные на гомолитических реакциях.
Гомолитические реакции I,3-дигетероциклоалканов хорошо изуче-еш [44, 71, 72, 77, 89] .В свою очередь, ароматические основания, переведенные в протонированнуго форму, высоко активны в реакциях с нуклеофильными диоксоланильными радикалами [48] . Высокая селектив-
ность и хороший выход продуктов замещения водорода в протонирован-
ных ароматических основаниях позволяет использовать эту реакцию для получения бифункциональных соединений пиридинового и ацеталь-ного ряда.
С другой стороны,введение в пиридиновое основание ацетального фрагмента - есть путь к получению альдегидов и диолов пиридинового ряда, которые имеют синтетическую ценность, а также являются полупродуктами синтеза биологически активных препаратов.
Несомненен и теоретический интерес, поскольку 1,3-дигетероцик-лоалканы практически не применялись в качестве алкилирующих агентов в реакциях замещения в ароматическом ядре.
Данная работа посвящена изучению методов синтеза соединений, содержащих пиридиновый и ацетальный фрагмент, методами радикальной химии, благодаря которым удается во многом преодолеть трудности, возникающие при синтезе этих соединений ионными методами.
По результатам исследований предложены методы синтеза ряда новых, ранее неописанных веществ. Установлено их строение и изучена стереохимия и селективность их образования. Также улучшены существующие методы получения некоторых соединений этого класса. Определены пути практического ирпользования результатов экспериментальных исследований и выявлены ценные свойства полученных соединений.
Работа состоит из трех глав. В первой главе кратко изложены эсновные гомолитические превращения I,3-диоксацикланов и обосновала актуальность проведенных исследований. Во второй главе представлены основные результаты исследований и дано их обсуждение. В третьей главе описаны методы проведения экспериментов.
Реакции гомолитического замещения в ряду гетеро-ароматических оснований под действием нуклеофильных углеродцентрированных радикалов
Как и в случае ионных реакций нуклеофильного замещения, реакции гомолитического замещения под действием нуклеофильных радикалов становятся особенно интересными лишь в случае электроннодефицитных ароматических субстратов. Реакции гомолитического замещения в нейтральных ароматических соединениях представляют в большей степени теоретический интерес. Так, например, наиболее изученная из этих реакций - реакция гомолитического армирования, проходит с низкой зелективностыо, как по отношении к направлению радикальной атаки ароматического кольца, так и по отношению к природе ароматического субстрата [б9, 70, 99] .
Аналогичные эффекты наблюдаются и при ал-шлировании неактивированных ароматических субстратов [58, 59, 73, 38] . Качественно иные результаты получаются при взаимодействии провоцированных оснований с нуклеофильными радикалами. Протонирование етероароматических оснований сильно увеличивает электронный днфи-щт в цикле, в результате чего реакционная способность таких провоцированных субстратов по отношению к нуклеофильным реагентам силь-ю возрастает, а по отношению к электрофильным частицам - в значи-:ельной степени падает [95]. Наглядное представление об эффективноет- и реакции нуклеофильных радикалов с протонированными ароматически.-іи основаниями дают абсолютные константы их взаимодействия (табл.1.2) [ля сравнения с которыми приводятся аналогичные величины полученные ! бензолом, анизолом и непротонированным 4-метилпиридином. Эти результаты согласуются с данными, полученными методом юлекулнрных орбиталей для энергии локализации радикала в ионе пи-шдиния [47] . Возросшую реакционную способность протонированных гетероарома-?ических оснований по отношению к нуклеофильным частицам не удается І большинстве случаев использовать при участии в реакции ионных [уклеофильных реагентов, поскольку последние, в первую очередь, вызывают депротонирование гетероароматических оснований. Такого рода несовместимость реагента и субстрата исчезает в їлучае нуклеофильных радикалов, что позволяет за счет протонирова-[ия существенно повысить реакционную способность ароматического іубстрата. Наиболее доступными в синтетическом плане нуклеофильными радиолами являются углеродцентрированные свободные радикалы.
Большое число источников термического, окислительно-восстано-ІЙТЄЛЬНОГО и фотохимического генерирования алкильных радикалов [83] Алкилирование в кислой среде особенно удобно проводить при ис-ользовании в качестве источника радикалов реакции окислительного екарбоксилирования карбонових кислот под действием персульфат-иона, ту реакцию можно проводить в присутствии [79] или отсутствии [82І онов серебра, что является важным фактором в случае алкилирования убстратов,комплексующихся с ионами серебра ( триазолы и диазины ): протонированных гетероароматических ос-зований по отношению к захвату радикалов позволяет использовать ре-шпдго для доказательства присутствия в системе нуклеофильных ради-салов и позволяет определить их строение [82] . Кроме того, с синтетической точки зрения можно использовать зесьма необычные способы генерирования алкильных радикалов [57] : )бразующийся при взаимодействии Ар. с персульфат-ионом ион AQ 7 жисляет гидроксильную группу до алкоксильного радикала, который шклизуется. Образующиеся при этом новые алкильные радикалы облада-)т достаточной нуклеофильностью для того, чтобы их можно было исполь-іовать для селективного алкилирования протонированных гетероарома-ических оснований. На подобном принципе основан и другой метод генерирования ал-;ильных радикалов [бо], заключающийся во взаимодействии соединений !Н3(СН2)п+1 X ( Х=0Ме, изо-Вц,С1,МН2 , СООН и т.д.) с EgHHCI $ присутствии сульфата двухвалентного железа. Образующийся при этом нуклеофильный радикал CHgCHCCB nX с высокой скоростью алкилирует протонированное ароматическое основание. Реароматизация промежуточно образующегося радикального аддук-та также влияет на выхода продуктов реакции гомолитического замещения. Это обусловлено, главным образом, окислительным характером источников свободных радикалов. В условиях, когда компоненты реакционной среды не обладают достаточно сильными окислительными свойствами, вклад подобных реакций с участием радикального аддукта ( ди-меризация, восстановление, диспропорционирование ) может становить оя довольно существенным. Присутствие в растворе ионов С« Т или Ре сводит к минимуму протекание подобных реакций [78] . Окисляя радикальный аддукт, эти ионы обеспечивают образование продуктов за-лещения: Подобную же роль в реакции может играть персульфат-ион, часто .спользуемый для генерирования радикалов декарбоксилированием кар-оновых кислот. Высокая скорость взаимодействия нуклеофильного ал-ильного радикала с протонированным основанием, также приводит к меньшению доли побочных реакций алкильных радикалов ( изомеризация, имеризация, окисление и т.д. ). Даже такой радикал,как неопентиль-ый, гладко присоединяется к субстрату без изомеризации [so] . В работе [бб] определены абсолютные константы взаимодействия зрвичных алкилышх радикалов с ароматическими основаниями (табл.1.4) го взаимодействие очень быстрое и может успешно конкурировать с эугими реакциями алкильных радикалов, такими,как окисление с пере-зсом лиганда хлоридом меди, имеющее высокую константу скорости [Д 1Сг л «моль -с""1 [б] )? приближающуюся к диффузионному пределу. Ацильные радикалы более нуклеофильны,чем алкильные, следовательно они также должны взаимодействовать с протонированными ароматическими основаниями. В литературе шлеется большое число примеров подобной реакции ( табл. 1.5). интересно отметить, что процесс ацилирования является обратимым на стадии образования промежуточного катион-радикального tf-комплек са [42, 9l] . Е,кдж/молъ 28,8 20,8 21,8
Реакция обладает высокой селективностью. Ацильный радикал ата-увт только и )f-положения ароматического кольца ( по отношению протонированному атому азота ). В качестве источников ацильных радикалов при гомолитическом цилировании используют две реакции: реакцию отрыва водорода от аль-егидов [б4І : реакцию окислительного декарбоксилирования [бб] : Легкость отрыва водорода от альдегидов электрофильными радикали обусловлена низкой прочностью связи ЕСО-Н ( 366 кдж/моль [4]). Второй способ инициирования также является важным, благодаря іолее высокой,по сравнению с алкильными,стабильности ацильных ради-:алов. В связи с чем реакция декарбоксилирования L -кетокислот лро-екает в более мягких условиях, чем аналогичная реакция в случае лифатйческих карбоновых кислот. Окислительное декарбоксилирование можно осуществить двумя спо обами, либо катализируемой ионами серебра реакцией оС-кетокислот персульфат ионом: Введение ацильной группы активирует гетероароматическое кольцо к дальнейшему ацилированию, которое, тем не менее, всегда направлено в (/.и -положения по отношению к протонированному азоту. В связи с этим?в случае двух и более активных положений в гетероцикле, удается получить моноацилъные производные только на низких степенях превращения. В случае гомолитического ацилирования полициїишческих гетеро-ароматических оснований типа акридина [ 51, 54] удается получать зразу же ацилированные дигидропроизводные. Для этого инициируют реакцию системой, где соль металла облагает высокими восстановительными свойствами: (сн3)3со + ОН"" + ТГ (сн3)3сон + К Высокую реакционную способность ацильных радикалов по отношению с гетероароматическим протежированным основаниям хорошо иллюстрирует [оведение триметилацильного радикала, который успевает атаковать [ротояированные молекулы гетероциклов далее с, учетом высокой скорос-и конкурирующей реакции его декарбонилирования [45] : Используя этот побочный процесс,удалось определить абсолютную юнетаиту взаимодействия триметилацильных радикалов с бензотиазолом іавную 7,1 »10 л-моль с -. отличие от альдегидов, в случае N-алкилформамидов, отрнв во дорода может происходить как от формальной С-Н связи с образованием карбомоильных радикалов, так и от С-Н связей алкильных групп молекулы с образованием амидоалкильных радикалов. Оба типа радикалов являются нуклеофилъными. Следовательно,селективность реакщи в целом определяется типом инициирующей системы (табл. 1.6).
Влияние природы алкилиругощего агента на ход реакции гомолитического алкилирования протонированных ароматических оснований 1,3-дигетерощклоалканами
Кроме условий проведения реакции и состава инициатора на ее ход большое влияние оказывает природа алкилирующего агента. Поэтому на следующем этапе исследований было рассмотрено влияние размера ацетального гетероцикла, влияние заместителей в ацетальном кольце на выход и характер образующихся продуктов, а также особенности реакции при замене атома кислорода на другие гетероатоми в I,3-диоксациклоалканах. При взаимодействии протонированного хинальдина ( X )(0,02моль) с I,3-диоксаном ( Ш ) или I,3-диоксепаном ( ІУ )(0,1 моль) в водном растворе при рН=4-ї4,5 и температуре 5-Ю С, инициированном системой гидроперекись кумила (0,03молъ) - сульфат железа или перекись водорода (0,03 моль) - сульфат железа (0,03 моль) за І ч образуются 4-(1,3-диоксан-2-ил)хинальдин ( ХХП ) ,.4-(1,3-диоксан 4-ил)хинальдин ( ХЖ ), 4-(І,3-диоксепан-2-ил)хинальдин ( ХХІУ ) и 4-(1,3-диоксепан-4-ил)хинальдин ( ХХУ )(табл. 2.4.)при конверсии Установлено, что селективность образования продуктов ( ХП ) и [ Ш ) существенно зависит от природы инициатора, в то время как на іелективность образования продуктов ( ХХП-ХХУ ) выбор инициатора фактически не влияет. Очевидно в 1,3-диоксолане ( I ) различие в емичленных ацеталях.
Сшшение выхода соединений ( ХХП ) и ( ХХІУ ) ери переходе от диоксолана ( I ) к диоксаыу ( Ш ) и диоксепану (ІУ), чевидно,связано с резким возрастанием скорости одноэлектронного И, действительно, соответствующие моноформиаты были обнаруже-ш методом ГЖХ, причем наибольшее их количество образуется в реакцій 1,3-диоксана ( Ш ) и I,3-диоксепана ( ІУ ) с хинальдином, что хорошо согласуется с данными табл. 2.4. Выделенные методом колоноч ной жидкостной хроматографии продукты ХХП-ХХУ идентифицировали мето тодом ПМР и ЯМР С. Характеристические участки спектров ПМР, COOT ветствующие протонам ацеталъного фрагмента молекул ( ХХП-ХХУ ), представлены на рис. 2.5. Таким образом, установлено, что алкилирование протонированного хинальдина ( X ) I,3-диоксоциклоалканами ( І, Ш, ІУ ) приводит к образованию в каждом случае двух изомерных продуктов, в которых хинальдин присоединен ко 2-му и 4-му положениям ацеталъного гете-роцикла. Помимо продуктов алкилирования, в случае диоксана ( Ш ) и диоксепана ( 17 ), образуется в большом количестве моноформиат-1,3-пропандиола ( ХХУП ) и моноформиат-1,4-бутандиола ( ХШІ ), еоот ВЄТСТВЄРШО. При взаимодействии протонированного хиналъдина ( X )(0,02 моль) с 2,2-диметил-1,3-диоксоланом ( У )(0,1 моль) в водном растворе (50 мл) при рН=4- 4,5 и температуре 5-Ю С под действием иницииру-:ощей системы гидроперекись кумила (0,03 моль) - сульфат двухвалентного железа (0,03 молъ) за І ч образуется единственный продукт алкилирования 4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)хинальдин ( XXIX ) с выходом 83 % на прореагировавший хинальдин ( X ), конверсия которого составляла 76 %, В аналогичных условиях в растворе воды (40 мл) и диметилсулъ-роксида (20 мл) из бенздиоксолана ( Л ) также образуется только эдин продукт алкилирования 4-(4,5-бенз-1,3-диоксолан-2-ил)хиналъдин [ XXX ) с выходом 88 % на прореагировавший хинальдин ( X ) конвер-)ия которого составляла 72 %, Конверсия бенздиоксолана ( УІ ) сос-?авляла 63 %, Структура ( XXX ) доказана методом ПМР спектроскопии.
Продукт ( XXX ) выделяется в виде гидрата с одной молекулой Один продукт алкилирования образуется и при взаимодействии протежированного хинальдина ( X ) с 4,4,5,5-тетраметил-І,3-диоксоланом под действием гидроперекиси трет.бутила и сульфата железа. Таким образом,установлено, что при гомолитическом алкилироваг-нии протонированного хинальдина ( X ) 1,3-диокеоланами, дважды замещенными во 2-ом положении, образуется только один продукт алкилирования, в котором диоксоланильный цикл присоединен к хинальдину 4-ым положением, А в случае диоксоланов, у которых отсутствуют водорода в 4-ом и 5-ом положении, также образуется один продукт,у которого диоксоланильный цикл присоединен к хинальдиновому остатку 2-ым положением. Иначе реагируют монозамещенные диоксоланы. Так, при взаимодей-зтвии хинальдина ( X )(0,02 моль) с 2-метил-1,3-диоксоланом ( XXXI ) (ОД моль), инициированном системой гидроперекись кумила (0,03 моль) зульфат железа (0,03 моль) наблюдается очень низкая конверсия хинальдина ( X ). Продукта алкилирования образуется очень мало и выделить его не удается. Этот факт, возможно, объясняется тем, что ку-шлоксильные радикалы с высокой селективностью отрывают водород из ! положения диоксолана ( XXXI ), а образующийся при этом третичный адикал в основном окисляется ионами трехвалентного железа до моно-щетата гликоля ( ХХХП ) в соответствии со схемой 2.6. Вполне вероятно также, что низкая прочность связей,образуемых ретичными радикалами с субстратом, приводит к обратимости стадии адикальной атаки ароматического кольца и облегчает окисление этих адикалов. И действительно, продукт ( XXXQ ) был обнаружен в системе ме тодом НОС в значительных количествах. . Таким образом показано, что наличие в молекуле третичного оС-окси атома углерода приводит к значительному уменьшению выходов продуктов алкилирования хинальдина ( X ) в условиях реакции. ( ХХЖ ) неустойчив даже в слабо кислых водных растворах. По-видимому легкость протонирования азота приводит к быстрому гидролизу цикла.
В связи с этим оксазоциклопентаны не удается использовать в качестве алки-лирующих агентов в реакции с протонированными основаниями. В отличие от оксазоциклопентанов, I,3-оксатиолан ( ХХХІУ ) устойчив при комнатной температуре в кислых водных растворах, вплоть цо рН = 2. Установлено, ЧЕО,в отличие от I,3-диоксолана ( I ), при взаимодействии I,3-оксатиолана ( ХХХІУ )(0,1 моль) с протонированным хи-нальдином ( X )(0,02 моль),инициируемом системой гидроперекись купила (ОДО моль) - сульфат железа (0,03 моль),в растворе воды (40мл) а диметилсульфоксида (20 мл) при рН = 4 4,5 и температуре 5-Ю С за 50 мин селективно образуется 2-замещенный ацеталь 4-(1,3-оксати-элан-2-ил)хиналъдин ( ХХХУ ) с выходом 90 % на превращенный хиналь-щш ( X ). Конверсия основания ( X ) составляла 70 % Под действием кумилоксилъных радикалов CgHp CHg O, геиериру-эмых инициирующей системой, из I,3-оксатиолана ( ХХХІУ ) селективно образуются 1,3-оксатио-2-циклопентильные радикалы ( ХХХІУа ). В їпектре ЭПР оксатиолана, обработанного трет.бутоксилъными радикала-ли при использовании струевой методики присутствуют только сигналы, относящиеся к радикалу ( ХХХІУа ): дублет ( 1:1 ) с константой /ТВ а( - Н) = 3,9 э, мультиплетов с константой а( jf- Н) = 0,8 э,
Влияние природы ароматического основания на ход реакции их гомолитического алкилирования 1,3-диоксациклоалканами
В отличие от хинальдина ( X ), имеющего одно активное для радикальной атаки положение, у пиридина ( ХХХУП ) таких положений три. 5 соответствии с данными работы [79], наиболее активно в реакции замещения водорода нуклеофильными радикалами, 4-е положение пириди нового кольца. Установлено также [54], что в случае гомологического ацилирования протонированного пиридина ( ХХХУП ) реакция не останавливается на образовании моноацильного производного пиридина, а идет дальше, давая в большом количестве полиацильные производные. Для выяснения особенностей алкилирования пиридина ( ХХХУП ) I,3-диоксациклоалканами был проведен эксперименту результате которого установлено, что при взаимодействии пиридина (0,02 моль) с 1,3-циоксоланом (0,1 моль) в водном растворе (50 мл) при рН = 4 4,5 и температуре 5-Ю С под действием инициирующей системы гидроперекись кумила (0,03 моль) - сульфат лселеза (0,03 моль) или перекись водорода (0,03 моль) - сульфат железа (0,03 моль) за І ч образуются четыре продукта алкилирования: 4-(1,3-диоксолан-2-ил)пирвдин (ХХХУШ), 4-(1,3-диоксолан-4-ил)пиридЕН ( XXXIX ), 2-(1,3-диоксолан-2-ил)пи-ридин (X ) и 2-(1,3-диоксолан-4-ил)пиридин ( X I ) в соответствии со схемой 2.8 Все изомеры были выделены методом колоночной жидкостной хроматографии и идентифицированы методом ПМР спектроскопии.
Спектры ПМР, приведенные на рис. 2.9. являются весьма характеристичными для каждого изомера. При переходе от инициирующей системы гидроперекись кумила -сульфат железа к системе перекись водорода - сульфат железа, выход продуктов (ХХХУШ, XL ), по сравнению с веществами (XXXIX, XLI), существенно понижается, что, очевидно, связано с уменьшением селективности образования 2-илъных радикалов под действием менее избирательных, чем кумилоксилъные, гидроксильных радикалов. В целом выход азомеров, содержащих радикал (1а), выше, чем изомеров, содержащих радикал (16). Выход 4-замещенных пиридинов (ХХХУШ, XXXIX) выше, чем 2-замещенных (XL, XLI), что обусловлено, вероятно, более высокой реакционной способностью 4-го положения в протонированном пиридине з реакции с нуклеофильными алкильными радикалами. Следует отметить также, что не удалось обнаружить продуктов грисоединения к пиридину (ХХХУП) двух и более диоксоланильных фрагментов. Вероятно, в условиях реакции исключается полиалкилирование гротонированного пиридина. Невысокая конверсия пиридина обусловле-іа низкой активностью его в реакции с ашшлъными радикалами по срав-іению с хинальдином (X).
Однако доступность пиридина делает эту ре акцию ценной в практическом отношении для получения ацеталей, содержащих пиридиновый фрагмент. Таким образом,установлено, что при алкилировании протонирован-ного пиридина (ХХШО 1,3-ди оке о ланом, образуются в изучаемых условиях четыре изомерных диоксоланилпиридина (ХХХУШ-XLI). Соотношение их выходов зависит от природы инициатора. 2.3.2. Алкилирование пиридина (ХХХУП) 2,2-диметил-1,3-диоксолаяом (У) При взаимодействии кеталя 2,2-диметил-1,3-диоксолана (У) (ОД молъ) с протонированным пиридином (0,02 моль), инициируемом системой перекись водорода (0,03 моль) - сульфат двухвалентного железа (0,03 моль) в водном растворе (50 мл) при рН = 4 4 ,5 и температуре 5-Ю С за 30 мин образуются только два изомерных диоксоланилпиридина (ХШ),(ХШ) с выходом 61 и 29 % соответственно ( схема н снз снз ШУИ У Зтношение выходов (ХШ и ХШ) отражает относительную реакционную зпособяоеть различных положений пиридина в реакции с 2,2-диметил-С,3-диоксолана-ильными радикалами. Это отношение заметно выше для [,3-диоксолан-2-ильных (1а) радикалов ( табл. 2.5.). Что связано, зероятно, с тем, что более нуклеофильные 2-ильные радикалы селек-?ивней взаимодействуют с 4-ым положением пиридина (ХХХУП), где локализован наибольший положительный заряд, чем менее нуклеофильные 4-ильные радикалы. Этот результат хорошо согласуется с ранее установленным [56] парадоксальным принципом, наблюдаемым в реакции ал-килирования протонированных оснований, который гласит : большая нук-яеофильность радикала (а, следовательно, и большая реакционная спо-зобность) - большая селективность. При взаимодействии пиридина (ХХХУП) с 2-метил-2-этил-1,3-диок-эоланом (УП) следует ожидать образования наряду с позиционными изомерами, смеси стереоизомерных 2-метил-2-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-одиоксоланов (ХЫУа,б) и 2-метил-2-этил -4-(2-пиридинил)-1,3-диоксо-яанов (ХЬУа,б), различающихся положением заместителей, относитель-ю диоксоланового кольца. В изучаемых условиях основными продуктами ЇВЛЯЮТСЯ транс-2-метил-2-этил- -(2-пиридинил)-1,3-диоксолан (XL7a), зыход 30 % и транс-2-метил-2-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-диоксолан [ХЫУа) выход 58 % (схема 2.10). -шзируемую изомеризацию в более термодинамически устойчивые транс-шомеры. Пространственное строение продуктов (ХЫУа) и (ХЬУа) уста-[авливали методом ПМР-спектроскопии в соответствии с данными работы 75] . (рис. 2.10).
Методы синтеза и очистки исходных азотсодержащих ароматических оснований
Синтез и очистка бенздиоксолана (УІ) Бенздиоксолан получали по известной методике [21] взаимо действием пирокатехина с хлористым метиленом. Реакцию проводили в колбе объемом 750 мл, снабженной механической мешалкой, тер мометром и доходящей до дна трубкой, соединенной с нижним отво дом насадки Дина-Старка с эффективным обратным холодильником. Загружали 350 г сухого этиленгликоля, 35 г пирокатехина» 55 г сухой кальцинированной соды и 18,5 г хлористого метилена. Смесь нагревали при перемешивании - при этом отгонялся хлористый метилен. Когда температура достигала 122С открывали кран насадки Дина-Старка, подавая порцию хлористого метилена в реакционную смесь. Периодически через холодильник в насадку подавали хлористый метилен со скоростью 10 г/час. Вместе о метиленхлоридом в насадке в процессе реакции выделяется вода и небольшое количество этиленгликоля. Время реакции 8-Ю часов при температуре смеси 122-124С. Суммарное количество хлористого метилена 100 г. После окончания реакции реакционную смесь охлаждали и переносили в колбу для отгона с водяным паром. Отогнанный продукт отделяли от воды хлороформом, сушили прокаленным сульфатом магния и перегоняли в колбе Кляйзена с дефлегматором сначала при атмосферном давлении для удаления непро-реагирувдего хлористого метилена и хлороформа, а затем в вакууме перегоняли остаток. Выход 17 г (43,6$ от теоретического). 3.1.6. Синтез и очистка 1,3-оксатиолана (ХХХІУ) 1,3-Оксатиолан (ХШУ) получали взаимодействием меркапто-этанола с тройным избытком метилаля в присутствии каталитических количеств катализатора КУ-2 по методике [2 ] . Смесь кипятили 2 часа при температуре кипения метилаля, затем охлаждали, отделяли КУ-2, нейтрализовали сухим углекислым натрием и сушили прокаленным сульфатом магния.
Продукт выделяли атмосферной перегонкой, собирая фракцию 90-110С. Выход 45% от теоретического. 3.2. Методы синтеза и очистки исходных азотсодержащих ароматических оснований. В разделе приведены методики синтеза и очистки азотсодержащих ароматических оснований, а также метод получения их серно кислых солей. 3.2.1. Очистка товарного пиридина (ХХХУП) Пиридин (ХХХУП) высушивали в течение 3 дней над гранулами едкого кали , затем перегоняли над гидроокисью бария при атмосферном давлении. 3.2.2. Получение и очистка хинальдина (X) Хинальдин (X) получали и очищали по методике [20 ] , смешивая в колбе объемом 1,5 литра, 46,5 г анилина и 90 мл концентрированного раствора соляной кислоты. Колбу соединяли с мощным обратным холодильником и помещали в охладительную смесь. При энергичном перемешивании прибавляют по каплям 90 мл ацетальдегида. Колбу оставляли на 10 часов при комнатной температуре, после чего содержимое колбы кипятили 3 часа и, охладив, подщелачивали 30$ раствором гидроокиси натрия. Продукт перегоняли с водяным паром. Охлажденный дистиллят экстрагировали эфиров. Эфирные вытяжки сушили твердым гидроксидом калия, фильтровали и упаривали. После отгонки эфира к содержимому колбы прибавляли 15 мл уксусного ангидрида и кипятили 15 мин. с обратным холодильником. Охладив, прибавляли насыщенный раствор углекислого натрия до щелочной реакции и вновь перегоняли с водяным паром. Экстрагировали эфиром как было описано выше. Сушили сухим едким кали, отгоняли эфир и перегоняли в вакууме при 12 мм, собирая фракцию, кипящую при температуре П5-120С. Выход 50$ от теоретического. 3.2.3. Синтез и выделение 2,4-диметилхинодина (ХУЛ) 2,4-Диметилхинолин (ХУЛ) получали по реакции гомолитического метилирования протонированного хинальдина (X) по методике [79] .
Для этого в литровой колбе растворяли в 500 мл дистиллированной воды 120 г(0,5 моль) кислого сульфата хинальдина. При интенсивном перемешивании из двух капельных воронок прикапывали концентрированный водный раствор сульфата двухвалентного железа 139 г (0,5 моль) и гидроперекись кумила 228 г (1,5 моль), следя за тем, чтобы температура смеси не превышала 25С. После окончания прикапывания смесь перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре. Затем нейтрализовали ее концентрированным раствором аммиака до щелочной реакции и экстрагировали продукты эфиром. Эфирные вытяжки сушили прокаленным сульфатом магния, упаривали и перегоняли с колонкой Вигре при атмосферном давлении в атмосфере аргона, собирая фракцию с температурой кипения 270-280С. Дистиллят нагревали на водяной бане с гранулами едкого кали в течение 5 часов.
После охлаждения фильтровали и перегоняли при 15 мм в атмосфере аргона, отбирая фракцию, кипящую при температуре 145-150С. Выход составил 68$ от теоретического. Синтез и выделение хиноксалина (ХІУ) Хиноксалин получали по методике [34] взаимодействием бисуль-фитного производного глиоксаля с о-фенилендиамином в водной среде при температуре 80С. Для этого первоначально получали насыщенный водный раствор бисульфата натрия [15] , пропуская газообразную двуокись серы через насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После того как прекращается поглощение двуокиси серы (проба выходящего газа. влажной индикаторной бумагой "Конго") раствор фильтровали и постепенно, небольшими порциями приливали к охлажденному до 10 С 40$ водному раствору глиоксаля, пока не прекратилось выпадение белых кристаллов. Смесь снова охлаждали до ЮС и фильтровали. Осадок отжимали и сушили в вакуумнксикаторе. Состав осадка соответствует формуле CgHgOg . 2NaHS03 [зо] . Для получения хинок-салина (ХХУ) к раствору 1,25 моль о-фенилендиамина в 2 литрах воды при температуры 70с при перемешивании приливали раствор 1,29 моль глиоксальбисбисульфита натрия в 1,5 литрах горячей воды 80С. Смеси дали постоять в течение 15 мин., охлаждали до 25С и добавили 500 г углекислого натрия. Хиноксалин выделялся в виде черного масла. Масло экстрагировали эфиром, сушили прокаленным сульфатом магния, отгоняли эфир и перегоняли в вакууме при 12 мм рт.ст., собирая фракцию 108-1ПС. Выход составляет 80$ от теоретического. Д 4,4-Дипиридил (L) получали по методике [38]взаимодействием пиридина с металлическим натрием. Для этого в литровую колбу, снабженную интенсивной мешалкой, эффективным обратным холодильником и трубкой для подвода инертного газа (аргона), загружали 46 г (2 моль) металлического натрия и 300 мл абсолютного н-октана. Натрий дробили, нагревая колбу до температуры его плавления, быстро охлаждая колбу при интенсивно работающей мешалке. После охлаждения прикапывали пиридин с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 40С. Смесь интенсивно перемешивали 15 часов в атмосфере аргона, затем не прекращая перемешивания, заменяли аргон на воздух и насыщали им реакционную смесь. Раствор отфильтровывали от образовавшегося осадка, а затем перегоняли при 12 мм, собирая фракцию с температурой кипения 163-170С. Дистиллят пере-кристаллизовывали из воды, получая 4,4-дипиридил с выходом 63$ от теоретического. Из двух возможных сернокислых солей ароматических азотсодер
![Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов](/i/i/4294/466141.png "Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов Долгушина, Любовь Викторовна")