Введение к работе
Актуальность работы. Одной из главных задач современной органической химии на сегодняшний день является поиск, синтез и разработка новых высокоэффективных и низкотоксичных лекарственных препаратов и многих других практически полезных органических соединений для промышленности и сельского хозяйства.
Особый интерес в этом плане представляют азот- и серосодержащие гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. К настоящему моменту в общем арсенале всех лекарственных препаратов, гетероциклические соединения, в том числе азот- и серосодержащие, занимают первое место.
Надо отметить, что наличие в молекулах органических соединений атома серы обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но и зачастую приводит к снижению токсичности, вследствие легкой окисляемости ее производных в организме. Поэтому серосодержащие, в том числе и конденсированные гетероциклические, соединения входят в базу лекарственных средств современной медицины в качестве эффективных антибактериальных, противовирусных и противотуберкулезных препаратов. Существенным недостатком этого класса лекарств является их низкая растворимость в воде и медицинских растворах.
Хорошо известно, что многие фосфорорганические соединения проявляют в силу своей биосовместимости высокую биологическую активность и некоторые из них занимают достойное место среди лекарственных препаратов.
Сочетание конденсированных Б,]М-гетероциклов и фосфорсодержащего фрагмента в одной молекуле может привести к еще большему многообразию ценных биологических свойств, в том числе и к хорошей водорастворимости. Однако к настоящему времени фосфорсодержащие соединения подобной структуры неизвестны.
Все вышеизложенное определяет высокую актуальность и перспективность синтеза новых фосфорилированных азот- и серосодержащих гетероциклов для изыскания новых биологически активных биосовместимых соединений.
Цель работы. Целью настоящей диссертационной работы является изучение закономерностей взаимодействия хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными З-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами, синтез на их основе новых фосфорилированных гетероциклических структур.
В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты и 5-замещенные 3-тио-1,2,4-триазолы и 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы.
Научная новизна. Впервые проведенное систематическое изучение закономерностей реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, а именно фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-й?][1,2,3,4]тетразол-7-ия.
На основе изучения реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами выявлено новое направление гетероциклизации без участия аминной группы. Установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-З-тио-1,2,4-триазолами проходит с высокой регио- и хемоселективностью и приводит к образованию нового класса фосфорорганических соединений, 2-замещенных хлоридов 3-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-3//-тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-ия, с высоким выходом.
Впервые установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами приводит к преимущественному образованию конденсированных бициклов, а именно 3-замещенным хлоридам 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-й?][1,2,3,4]тетразол-7-ия. Отмечено минорное направление реакции с образованием соединений линейного строения - Z-диалкил(1,2-бис{[1-амино(метил/фенил)-Ш-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил}этенил)фосфона-тов.
Установлено, что в условиях основного катализа реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-тиотетразолами в соотношении 1:2 приводит к участию в реакции тиольной формы 5-тиотетразолов с преимущественным образованием 7-диалкил(1,2-бис{[1-амино(метил/фенил)-\Н-1,2,3,4-тетразол-5 -ил] сульфанил }этенил)фосфонатов.
Показано, что дезалкилирование 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-Зі7-тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-ия проходит с отщеплением одной или двух молекул хлористого алкила с образованием соединений цвиттер-ионной структуры, соответственно 2-замещенных 6-алкокси-фосфонатов или 6-гидроксифосфонатов 3-амино/метил-Зі7-тиазоло[3,2-b] [ 1,2,4]триазол-7-ия.
Предложен механизм исследуемой реакции циклизации, базирующийся на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов. Тионное строение тиотриазолов и тиотетразолов показано на основании данных спектроскопии ЯМР N. Циклизация включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорацетиленфосфоната нуклеофильной тионной серой триазола (тетразола) с образованием сульфениевого аддукта, имеющего «обратную» в сравнении с исходным хлорацетиленфосфонатом поляризацию тройной связи, что приводит к дальнейшей атаке атома N триазольного кольца или N тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфорилированных конденсированных тиазолотри- и -тетразольных бициклов.
Практическая значимость. Получен ряд новых конденсированных гетеробициклических соединений фосфора, обладающих потенциальной биологической активностью. Результаты их структурных исследований, проведенных с применением методов
1 1 О О 1 к
ЯМР Н, С, Р, N, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и в некоторых случаях рентгеноструктурного анализа, могут быть полезны при идентификации других родственных структур.
По данным компьютерной программы PASS синтезированные фосфорилированные гетеробициклы могут обладать широким спектром биологической активности, в частности как средство лечения бокового амиотрофического склероза.
Биологические испытания, выполненные в Технионе, (Израильский институт технологии) показали, что 7-диэтил(1,2-бис{[1-фенил-Ш-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат обладает высокой противогрибковой активностью и его можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2011» (Санкт-Петербург, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе по органической химии посвященной 150-летию теории Бутлерова о строении органических соединений (Казань, 2011), Научно-практической конференции посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011), Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2012), Ежегодном собрании Израильского общества микробиологии (ISM) (Израиль , 2013), Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2013» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2013), Первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием (Москва, 2013).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 оригинальные статьи в Журнале общей химии, 2 статьи в Tetrahedron Letters, 1 статья в ЖОрХе и тезисы 11 докладов на научных конференциях.
Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» на кафедре органической химии в рамках программы «Научные основы образования новых полифункциональных элементоорганических и гетероциклических соединений» (номер государственной регистрации НИР: 01200962186).
Работа выполнена при финансовой поддержке: Министерства образования и науки РФ в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г. (госконтракт № 2012-1.5-12-000-1013-005), гранта РФФИ (13-03-00111 А), персональной стипендии по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения «Новбытхим» (2011-2013 гг.).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 18 таблиц, 79 схем. Список цитируемой литературы имеет 120 наименований.
