Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор 13
2.1. Стерео- и энантиоселективный синтез кислот пиретроидов 13
2.1.1. Введение 13
2.1.2. Реакции с участием диазо- и непредельных соединений 14
2.1.2.1. Синтезы на основе диазоацетатов 14
2.1.2.2. [3+2]-Циклоприсоединение диазопропана к алкинам 15
2.1.3. Использование хиральных предшественников при построении малого цикла . 16
2.1.3.1. Селективное циклопропанирование у-алкокси-ос,р-ненасыщенных карбонильных соединений илидами серы 16
2.1.3.2. Перегруппировка Фаворского индивидуальных энантиомеров замещенных 2-хлороциклобутанонов 17
2.1.4. Синтезы па основе природных соединений 18
2.1.5. Эпзиматическая десимметризация производных 1,4-циклогександиона 18
2.1.6. Перегруппировка Кляйзепа производных 4,7-дигидрооксепина 19
2.1.7. Синтезы на основе 2,2-диметилдимедона 19
2.1.8. Присоединение изобутеншмагнийбромида к 3,3-дииетилциклопропену. 20
2.1.9. 1,3-Катионная циклизация у-гидроксиаікениїсташіанов. 20
2.2. Синтез з- и і-фенилциклопропенов 21
2.2.1. Введение 21
2.2.2. З-Фепилциклопропсп и его производные 22
2.2.2.1. З-Фенилциклопропен 22
2.2.2.2. l-R-3-фенилциклопропены 22
2.2.2.3. 1-11-2-11'-3-фенилц,иклопропены 23
2.2.3. 1-Феншциклопропен и его производные 24
2.2.3.1. 1-Фенилциклопропен 24
2.2.3.2. 2-R- и 3-Я'-1-фенилциклопропены 24
2.2.3.3. 2-К-3-К'-1-фенилциклопропены 25
2.3. Еновые реакции циклопропенов с соединениями, содержащими активные кратные связи 26
2.3.1. Введение 26
2.3.2. Межмолекулярные еновыереакции. 27
2.3.3. Внутримолекулярные еновые циклизации 27
2.3.4. Другие еновые процессы 29
2.4. Еновые реакции циклопропенов 30
2.4.1. Введение 30
2.4.2. Первые примеры еловой димеризации циклопропенов 31
2.4.3. Монозамещенные циклопропены 32
2.4.4. 1,2-Дизамещепные циклопропены 34
2.4.5. 1,3-Дизамещепные циклопропены 36
2.4.6. 1,2,3-Тризамещенные циклопропены 37
3. Обсуждение результатов 38
3.1. Синтез исходных соединений 39
3.1.1. Функционализированные мопо-, ди- и трибромоциклопропаны и их предшественники 39
3.1.1.1. 2,2-Дибромо-3,3-Диметилциклопропилметанол (2) 39
3.1.1.2. 1,1,2-Трибромо-З-фенилциклопропан (7*) 40
3.1.1.3. Стереоизомерные цис- и /я/?а//с-2,2-дибромо-1-триметилсилил-3-фенил-циклопропаны (ц-10* и т-10*) 40
3.1.1.4. 1-Бромо-2-фенилциклопропан (12) 41
3.1.2. Литий-, магний- и оловоорганические соединения 41
3.1.3. Другие исходные соединения 42
3.2. Диастереоселективный синтез аналогов кислот пиретроидов 42
3.2.1. Выбор исходных объектов и возможных путей синтеза цис-хризантемовой кислоты и ее бромо-аналогов 42
3.2.2. Реакции 1-ацилоксиметич-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропанов с метиллитием 44
3.2.3. Реакции 1-(бис-алкокси)метил-2,2-дибромо-3,3-дішетилциклопропанов с метиллитием 47
3.2.4. Скелетные и функциональные трансформации продуктов ацилъпого переноса 1-изобутирилоксиметил-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропана (14а*).. 49
3.2.4.1. Синтез производных 2с-11-2-бромо-3,3-Диметилциклопропан-1г- карбоновой кислоты 49
3.2.4.2. Стереохимия борогидридного восстановления соединений 30* и 33*... 51
3.2.4.3. Исследование свойств соединений 31*, 32*, 34*, 37* 53
3.2.5. Синтез 1-бромо-аналогов цис-дельтаметриповой и -перметриповой кислот 54
3.3. Генерирование и стереоселективные превращения з-фенилциклопропена и его производных 55
3.3.1. Выбор схемы синтеза 3-фенилциклопропепов 55
3.3.2. Генерирование и фиксация 1-бромо-З-фепилциклопропена (41*) 56
3.3.3. Генерирование 3-фенилциклопропена (47*) 57
3.3.4. Селективные циклоприсоединения 3-фенилциклопропена 59
3.3.4.1. Диеновый синтез 59
3.3.4.2. Реакции [3+2]-диполярного циклоприсоединения 62
3.3.5. Взаимодействие 3-фенилциклопропена с йодом 62
3.3.6. Синтез l-R-3-фенилциклопропенов 63
3.4. Генерирование и фиксация 1-фенилциклопропена 66
3.4.1. 1-Фенилциклопропен 66
3.4.2. Реакция 1-бромо-2-фенилциклопропана (12) с t-BuOK. 67
3.5. Стереоконтроль в еновых реакциях 1-триметилсилил-2-н(0)-3-фенил- циклопропена 68
3.5.1. Введение 68
3.5.2. Генерирование и еновые реакции І-триметилсилил-3-феттиіклопропена (55*) и его производных. 71
3.5.2.1. Синтез соединения 55* из 1,1,2-трибромо-3-фенилциклопропана 72
3.5.2.2. Взаимодействие стереоизомерных 2,2-дибромо-1-триметилсилил-3-фенилциклопропанов (10*) с метиллитием 74
3.5.2.3. Синтез 1-триметилсилил-2-11-3-фенилциклопропенов 77
3.5.2.4. Ди- и тримеризация 1-триметилсилил-З-фенилциклопропена (55*) 78
3.5.2.5. Ди- и тримеризация 1-триметилсилил-2-дейтеро-3-фенилциклонро-пена (55-D*) 86
3.5.3. Реакции [3+2J'-циклоприсоединения соединения с окисями бепзнитрилов 89
3.5.4. Разделение энантиомеров транс-3-феші'і-2,2-дибромоциклопропанкар боновой кислоты (6) через диастереомерные соли с (+)-дегидроабиетил амином 91
3.5.4.1. (+)- и (-)-/я/?а//с-3-Фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновые кислоты [(+)-6* и (-)-б'] 91
3.5.4.2. Абсолютная конфигурация и энантиомерный избыток кислот (+)-6* и (-)-б' 92
3.5.5. Синтез и еповая конденсация 1-триметилсилил-38-феішлциклопропена f(S)-55*J. 98
3.5.6. Хиральные циклопропаны, полученные в данной работе 99
4. Экспериментальная часть 101
4.1. Синтез исходных соединений 104
4.1.1. Функционализироваииые моно-, ди- и трибромоциклопропаны и их предшественники 104
4.1.1.1. Доступные синтоны на основе пренилового спирта 104
4.1.1.1.1. Ацетат пренилового спирта {1а) [130] 104
4.1.1.1.2.1,1-Ди(3-метилбут-2-енилокси)этан(1б)[131] 104
4.1.1.2. 2,2-Дибромо-3,3-диметилциклопропилметанол (2) 105
4.1.1.2.1. Из пренилацетата (1а) 105
4.1.1.2.2. Из 1,1-ди(3-метилбут-2-енилокси)этана (16) 106
4.1.1.2.3. Через 1-(1-метокси-1-метилэтокси)-3-метилбут-2-ен (1в*) 107
4.1.1.3. 1,1,2-Трибромо-З-фенилциклопропац (7*) 108
4.1.1.3.1. Диэтилацеталь транс-коричного альдегида (3)[87] 108
4.1.1.3.2. Диэтилацеталь /пранс-З-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбал ьде-гида(4) 109
4.1.1.3.3. транс-3-Фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбальдегид (5) 110
4.1.1.3.4. транс-3-Фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота (б) 111
4.1.1.3.5.1,1,2-Трибромо-3-фенилциклопропан(7') 112
4.1.1.4. цис- и транс-2,2-Дибромо-1-триметилсилил-3-фенилциклопропаны (ц-10* и т-10*) 113
4.1.1.4.1.1-Фенил-2-триметилсилилацетилен (8) [135] 113
4.1.1.4.2. (2>1-Фенил-2-триметилсилилэтилен [(Z)-9] [89] 114
4.1.1.4.3. (Б)-1-Фенил-2-триметилсилилэтилен [(Е)-9] [89] 114
4.1.1.4.4. цис-2,2-Дибромо-1-триметилсилил-3-фенилциклопропан (ц-10*) 115
4.1.1.4.5. транс-2,2-Дибромо-1-триметилсилил-3-фенилциклопропан (т-10*) 116
4.1.1.5. 1-Бромо-2-фенилциклопропан (12) 116
4.1.1.5.1. 2,2-Дибромо-1-фенилциклопропан (11) 116
4.1.1.5.2. 1-Бромо-2-фенилциклопропан (12) [90] 117
4.1.2. Литий-, магний- и оловооргаиические соединения 118
4.1.2.1. Раствор метиллития в эфире [91] 118
4.1.2.2. Раствор этилмагнийбромида в эфире [131] 119
4.1.2.3. Три-//-бутилоловогидрид [93] 119
4.1.3. Другие исходные соединения 120
4.1.3.1. Хлорид ()-оксима бензальдегида (13а) [94] 120
4.1.3.2. Хлорид оксима и-нитробензальдегида (136) [100а] 120
4.1.3.3. (+)-Дегидроабиетиламин [95] 121
4.1.3.4. Хлорохромат пиридиния (РСС) [96а] 122
4.1.3.5. Водные растворы гипохлоритов калия [966] и натрия [97а] 122
4.1.3.6. Реагент Джонса [976] 122
4.2. Диастереоселективный синтез аналогов кислот пиретроидов 123
4.2.1. Исходные объекты на пути к синтезу цис-хризантемовой кислоты и ее бромо-апалогов 123
4.2.1.1. Сложные эфиры 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола (14а* - 14г) 123
4.2.1.1.1. Общая методика 123
4.2.1.1.2. Изобутират2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола (14а*) 123
4.2.1.1.3. Дихлороацетат 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола (146*) 124
4.2.1.1.4. Трихлороацетат2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола (14в*)... 124
4.2.1.1.5. Ацетат 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола (14г) 125
4.2.1.2. Ацетали 2,2-дибромо-1-формил-3,3-Диметилциклопропана (16а* и 166*) 126
4.2.1.2.1. 2,2-Дибромо-1-формил-3,3-диметилциклопропан (15) 126
4.2.1.2.2. 2,2-Дибромо-1-(бис-изобутокси)метил-3,3-диметилциклопропан (16а*) 126
4.2.1.2.3. 2,2-Дибромо-1-(бис-метокси)метил-3,3-диметилциклопропан (166*) 127
4.2.2. Реакции 1-ацилоксиметил-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропанов с метиллитием 128
4.2.2.1. 2с-Изобутирил-2-бромо-3,3-диметилциклопропилметанол-1г (/7*) и 1-бромо-2-изопропил-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-ол (18*) 128
4.2.2.2. Дихлороацетат 2-бромо-3,3-диметилциклопропилметанола (19*) и 1-бромо-2-дихлорометил-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-ол (20*) 129
4.2.2.3. Реакция трихлороацетата 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилм етанол а (/
4.2.2.4. 2с-Ацетил-2-бромо-3,3-диметилциклопропилметанол-1г (21 *) и 1-бромо-2,6,6-триметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-ол (22*) 131
4.2.3. Реакции 2,2-дибромо-1-(бис-алкокси)метил-3,3-диметилциклопропанов 16а* и 166* с метиллитием 132
4.2.3.1. 1,1-Диизобутокси-4-метилпента-2,3-Диен (23а*) 132
4.2.3.2. 1,1-Диметокси-4-метилпента-2,3-диен (236*) 133
4.2.3.3. 2-Бромо-1-(бмс-метокси)метил-2,3,3-триметилциклопропан (28*)
и 2-бромо-1-(бмс-метокси)метил-3,3-Диметилциклопропан (29*) 134
4.2.4. Скелетные и функциональные трансформации продуктов ацильного перено
са 1-изобутирилоксиметил-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропапа (14а*). 135
4.2АА. Синтез производных 2с-11-2-бромо-3,3-диметилциклонропан-1г- карбоновой кислоты 135
4.2.4.1.1. 2с-Изобутирил-2-бромо-3,3-диметилциклопропан-1г-карбоновая кислота (30*) 135
4.2.4.1.2. 2с-(1-Гидроксиизобутил)-2-бромо-3,3-диметилциклопропан-1г-карбоновая кислота (31*) 136
4.2.4.1.3. 5-Бромо-эн<Эо-4-изопропил-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0.]гексан-2-он (32*) 137
4.2.4.1.4. Метиловый эфир 2с-изобутирил-2-бромо-3,3-диметилциклопропан-1г-карбоновой кислоты (33*) 137
4.2.4.1.5. Метиловый эфир 2с-(1-гидроксиизобутил)-2-бромо-3,3-диметилцикло-пропан-1г-карбоновой кислоты (34*) 138
4.2.4.1.6. 2с-(1-Гидроксиизобутил)-2-бромо-3,3-диметилциклопропилметанол-1г (35*) 139
4.2.4.1.7. эн(Эо-4-Изопропил-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0.]гексан-2-он (36*) 139
4.2.4.1.8. 2-Изобутилиден-3,3-диметилциклопропанкарбоновая кислота (37*) 140
4.2.4.2. Исследование свойств соединений 31*, 32*, 34*, 37* 141
4.2.4.2.1. Свойства гидроксикислоты 31* 141
4.2.4.2.2. Свойства лактона 32* 141
4.2.4.2.3. Свойства метилового эфира 34* 142
4.2.4.2.4. Свойства кислоты 37* 143
4.2.5. Синтез 1-бромо-аналогов цис-дельтаметриновой и -перметриновой кислот 143
4.2.5.1. 2с-Ацетил-2-бромо-1г-формил-3,3-диметилциклопропан {38*) 143
4.2.5.2. 1с-Ацетил-1-бромо-2г-(2,2-дибромовинил)-3,3-диметилциклопропан {39а*) 144
4.2.5.3. 1с-Ацетил-1-бромо-2г-(2,2-дихлоровинил)-3,3-Диметилциклопропан {396*) 145
4.2.5.4. 1-Бромо-2с-(2,2-дибромовинил)-3,3-диметилциклопропан-1г-кар-боновая кислота {40а*) 146
4.2.5.5. 1-Бромо-2с-(2,2-дихлоровинил)-3,3-диметилциклопропан-1г-кар-боновая кислота {406*) 146
4.3. Генерирование и стереоселективные превращения з-фенилциклопропена и его производных 147
4.3.1. Генерирование 1-бромо-З-фенилциклопропена (41*) 147
4.3.2. Фиксация 1-бромо-З-фепилциклопропена (41*) 148
4.3.2.1. 9-Бромо-1,8,Ю-трифенил-12-оксатетрацикло[6.3.1.02,7.09'"]додека-2,4,6-триен(*0 148
4.3.2.2. 2-Бромо-ашш-3-фенилтрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 {45*) 150
4.3.3. Генерирование З-фенилциклопропена 150
4.3.4. Селективные циклоприсоединения З-фенилциклопропена 151
4.3.4.1. Получение эфирного раствора З-фенилциклопропена {47 ) 151
4.3.4.2. 1,8,Ю-Трифенил-12-оксатетрацикло[6.3.1.02'7.09'п]додека-2,4,6-триен {48*) 151
4.3.4.3. а//ти-3-Фенил-8-оксатрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 {49*) 152
4.3.4.4. 3-Метил-экзо-7-фенилбицикло[4.1.0]гептен-3 {50*) 153
4.3.4.5. ш//77и-3-Фенилтрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 {51*) 154
4.3.4.6. экзо-6-Фенил-2,3-Диазабицикло[ЗЛ.0]гексен-2 {52*) 155
4.3.4.7. эА:зо-4,6-Дифенил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексен-3 {53*) 155
4.3.5. Взаимодействие З-фенилциклопропена с йодом 156
4.3.6. Синтез l-R-3-фенилциклопропенов 157
4.3.6.1. Генерирование 1-литио-3-феиилциклопропена(уб) 157
4.3.6.2. 1-Метил-З-фенилциклопропен {56*) и 1,2-диметил-З-фенил-циклопропен {56а) 157
4.3.6.3. Взаимодействие 1-литио-З-фенилциклопропена {46) с бромистым бензилом в присутствии ГМФТА 158
4.3.6.4. 2-(3-Фенилциклопропенил)-пропанол-2 {57*) 159
4.3.6.5. Реакция 1-литио-З-фенилциклопропена {46) с бензальдегидом 160
4.3.6.6. 4-Фенилпентин-2 {60) 161
4.3.7. Синтез 1-триметилсилил-2-11-3-фенилциклопропенов 162
4.3.7.1. Генерирование 1-триметилсилил-2-литио-3-фенилциклонропена (69). 162
4.3.7.2. 1-Триметилсилил-2-метил-3-фенилциклопропен {70*) 162
4.3.7.3. 1,2-ис-триметилсилил-3-фенилциклопропен (77*) 163
4.3.7.4. 1-Триметилсилил-3-фенилциклопропен-2-карбоновая кислота (72*)... 164
4.4. Генерирование и фиксация і-фенилциклопропена 164
4.4.1. 1,8,9-Трифенш-12-оксатетрацикло[б.3.1.62'7.0911 ]додека-2,4,6-триеп
(62*) 164
4.4.2. (Е)-1-Феншбутадиеп-1,3 (63) 165
4.5. Стереоконтроль в еновых реакциях 1-триметилсилил-2-н(0)-3-фенил- циклопропена 166
4.5.1. Генерирование І-трішетилсилил-З-фетеїциклопропена (55*) 166
4.5.2. Фиксация 1-триметилсилил-З-фенилциклопропена (55*) 167
4.5.2.1. 2-Триметилсилил-ш/я7и-3-фенилтрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 (68*) 167
4.5.2.2. 9-Триметилсилил-1,8,Ю-трифенил-12-оксатетрацикло[6.3.1.02'7.09'"]-додека-2,4,6-триен (64*) 168
4.5.2.3. 3,3'-Дифенил-2,2'-бис-триметилсилилбициклопропил-2-ен (65*) 169
4.5.3. Циклопропилиден-алленовая перегруппировка цис-2,2-дибро.\ю-1-триметил-силил-3-фенилциклопропана (ц-10*) при действии метиллития 170
4.5.3.1. 1-Триметилсилил-3-фенилпропадиен-1,2 (66) 170
4.5.3.2. 1-Триметилсилил-3-фенилбутин-1 (67) 171
4.5.4. Еновая ди- и тримеризация І-триметилсилил-3-фенилциклопропеіш (55*)
и его 20-аналога (55-D*) 172
4.5.4.1. Ди- и тримеризация 1-триметилсилил-З-фенилциклопропена (55*) 172
4.5.4.2. 2-Фенил-о///т/-3-(2-фенил-3-триметилсилилциклопропил)-4-триметил-силилтрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 (75*) 174
4.5.4.3. Ди- и тримеризация 1-триметилсилил-2-дейтеро-3-фенилциклопропена (55-D*) 175
4.5.5. Реакции [3+2]-циклоприсоединеиия димера 65* с окисями бепзпитрилов... 177
4.5.5.1. 4,5-Дифенил-экз0-6-(2-фенил-3-триметилсилилциклопропил)-1-три-метилсилил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексен-3 (76а*) 177
4.5.5.2. 4-(я-Нитрофенил)-5-фенил-эк,з0-6-(2-фенил-3-триметилсилилцикло-пропил)-1-триметилсилил-2-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексен-3 (766*)... 178
4.5.6. Разделение эпаптиомеров трапс-3-фепил-2,2~дибро.чоциклопропапкар- боновой кислоты (6) через диастереомерпые соли с (+)-дегидроабиетил- амипом 178
4.5.6.1. (+)- и (-)-АИ/?а»с-3-Фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновые кислоты (+)-6* и (-)-6* 178
4.5.6.1.1. Соль кислоты (±)-би (+)-дегидроабиетиламина (77*) 178
4.5.6.1.2. Обогащенная кислота (+)-б* 180
4.5.6.1.3. Обогащенная кислота (-)-б' 181
4.5.6.2. Определение абсолютной конфигурации и энантиомерного избытка
кислот (+)-6* и (-)-6* 182 4.5.6.2.1. Диастереомерные (З)-скренилэтиламиды (±)-п?ранс-3-фенил-2,2-дибромо-циклопропанкарбоновой кислоты (78*) 182
4.5.6.2.2. Метиловый эфир (±)-транс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты (79*) 182
4.5.6.2.3. Диастереомерные амиды (±)-транс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропан-карбоновой кислоты с метиловым эфиром L-p-фенилаланина (81*) 183
4.5.6.2.4. Метиловый эфир (±)-гпранс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
(80) 184
4.5.6.2.5. Метиловый эфир (+)-/77ранс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты [(+)-79*] 185
4.5.6.2.6. Метиловый эфир (-)-(1 R, 2Я?)-транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты [(-)-(1 R,2R)-80] 185
4.5.6.2.7. Амид (+)-я7ранс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты с метиловым эфиром L-p-фенилаланина [(1R, 2R)-81*] 186
4.5.6.2.8. Амид (-)-транс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты с метиловым эфиром L-p-фенилаланина [(1S, 3S)-81 *] 187
4.5.7. Синтез и еповая конденсация І-триметилсилил-ІЕ-фенищиклопропоіа
f(S)-55*J 187
4.5.7.1. (2/?5,3/г)-1,1,2-Трибромо-3-фенилциклопропан [(3R)-7*] 188
4.5.7.2. (+)-3,3'-Дифенил-2,2'-бмс-триметилсилилбициклопропил-2-ен [(+)-65'] 188
4.5.7.3. (+)-2-Фенил-ш<тг/-3-(2-фенил-3-триметилсилилциклопропил)-4-три-метилсилилтрицикло[3.2.1.02'4]октен-6 [(+)-75*] 189
Выводы 190
Литература 192
Приложение 210
- Использование хиральных предшественников при построении малого цикла
- Монозамещенные циклопропены
- Скелетные и функциональные трансформации продуктов ацилъпого переноса 1-изобутирилоксиметил-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропана (14а*)..
- Доступные синтоны на основе пренилового спирта
Введение к работе
Циклопропановые и циклопропеновые структурные фрагменты входят в молекулы многих природных и синтетических биологически активных веществ и их аналогов: антибиотиков, противоопухолевых и противогрибковых препаратов, феромонов насекомых, регуляторов роста растений, канцерогенов, инсектицидов и т.д. Современные подходы к этим объектам, а также к разнообразным теоретически интересным и практически полезным соединениям других классов, основываются на генерировании и использовании высокоактивных интермедиатов, таких как анионы, карбены (в том числе циклопропилидены), радикалы и др. в структурно-, хемо-, ре-гио-, стерео- и энантиоселективных превращениях. Доступность, огромный синтетический потенциал и удивительно селективные превращения функ-ционализированных моно- и полигалогеноциклопропанов позволяют рассматривать эти соединения в качестве удобных предшественников подобных интермедиатов. Поэтому поиск и разработка на их основе новых эффективных методов синтеза простейших моно-, ди- и полифункциональных производных циклопропана и циклопропена (в том числе и энантиомерно чистых), часто используемых в качестве строительных блоков, несомненно, является важной задачей современной химии малых карбоциклов.
Настоящая работа предпринята со следующими целями: - Поиск и разработка удобных и эффективных методов получения 1- и 3-фенилциклопропенов и их производных, а также исследование их се лективных превращений в реакциях [4+2]- и [3+2]-циклоприсоединения, еновых конденсациях и др.; — Разработка селективных методов получения аналогов г/ис-хризанте- мовой кислоты, исходя из доступных функциональных производных 2,2- дибромо-3,3-диметилциклопропана.
2. Литературный обзор.
Использование хиральных предшественников при построении малого цикла
Асимметрическое циклопропанирование 2,4-диенов при помощи диазоацетатов, индуцируемое хиральными комплексами меди, является эффективным методом получения оптически активных кислот пиретроидов. За счет варьирования лигандного окружения атома меди удается влиять как на диастерео-, так и на энантиоселективность процесса. Примером подобных превращений может служить синтез эфиров 1/?-трянс-хризантемовой (I) и -перметриновой кислот (III), исходя из 2,5-диметил-(дихлоро)-2,4-гек-садиенов (схема 2), при котором целевые продукты образуются с хорошими выходами и высокой оптической чистотой (92-94%). В качестве индуктора стереоселективности процесса были использованы хиральные лиган-ды, полученные реакцией аминоспиртов с малоно-бис-имидатами [11]. Основные трудности этого подхода заключаются в поиске дешевого и эффективного катализатора и синтезе исходного 2,4-диена [6а, в]. Внутримолекулярный вариант реакции циклопропанирования при помощи диазосоединений использован компанией FMC Corp. в промышленном синтезе (\R, і/ис)-перметриновой кислоты (III) [12]. Стереоселек-тивная внутримолекулярная циклизация хирального диазоэфира (7?)-IV приводит к образованию лактона V, который в одну стадию трансформируют в (\R, i{uc)-U\ (схема 3). Исходный диазоэфир (#)-IV доступен из (/?)-1,1,1-трихлоро-2-гидрокси-4-метилпентена-3, который получают разделением рацемического спирта или его производных при помощи (5)-а-1-наф-тилэтиламина, (+)-эфедрина или ферментов. Похожий подход использовали при синтезе хризантемовой кислоты (\R, цис)Л. При этом исходный хиральный диазо-предшественник (аналог (/?)-IV) был получен из (R, /?)-винной кислоты [13]. Переход к лактонам типа V оказался весьма распространенной синтетической стратегией на пути к z/мжислотам пиретроидов, в том числе с фтороорганическими заместителями [14]. В результате селективного диимидного z/wc-восстановления двойной связи циклопропена VII, доступного из диазопропана и метилового эфира ацетиленкарбоновой кислоты VI, образуется метиловый эфир цис-\ с выходом 68%, считая на исходный ацетилен (схема 4) [15]. . Эффективный метод синтеза IJUC-(\R, З -карональдегида XI, который является ключевым соединением при переходе к разнообразным кислотам пиретроидов по реакции Виттига, из соединений VIII-X и изопропи-лидендифенилсульфурана был разработан Крифом с сотрудниками (схема 5). Исходные оптически активные эфиры VIII-X получены из дешевых (R)-глицеринового альдегида и (R, /?)-винной кислоты [16]. Высокая асимметрическая индукция и хорошие выходы при образовании гм-диметшщиклопропилыюго фрагмента позволяют считать этот подход весьма привлекательным и высокоэффективным на пути к индивидуальным энантиомерам пиретроидов.
Изящный синтез г/ис-(1)-дельтаметриновой кислоты (э.и. 99%) осуществлен при помощи стереоселективного циклопропанирования бицикли-ческого хирального лактама XIII, доступного из аминоспирта XII (получен из L-mpem-пеРіцина) и левулиновой кислоты (схема 6) [17]. Авторы работы отмечают, что использование диазопропана на стадии в) оказалось не эффективным. Дешевый промышленный способ получения оптически чистых пер-метриновой и дельтаметриновой кислот основан на перегруппировке Фаворского [18]. Исходный циклобутанон (±)-XV, доступный в результате реакции [2+2]-циклоприсоединения, трансформируют в бисульфитные аддук-ты, которые разделяют при помощи раскристаллизации диастереомерных солей с (15)-фенилэтиламином (схема 7). Энантиоселективная перегруппировка Фаворского циклобутанона ifuc-(2S, 4R)-X\, выделенного гидролизом из соответствующей соли, приводит исключительно К lfUC-(\R)-\l\, IV. Необходимо заметить, что при действии ;/-Bu4NCl неактивный энантиомер i(uc-(2R, 4S)-XV снова рацемизуют в исходный (±)-XV, поэтому процесс является экономичным. Оптически активные (+)-а-пинен, (+)- и (-)-карвон, ос-лимонен, а-тер-пинеол, (+)-А-3-карен - природные монотерпены, доступные из лесохимического сырья и пригодные для энантиоселективного синтеза кислот пирет-роидов с определенной конфигурацией асимметрических центров. На текущий момент существует множество работ, демонстрирующих принципиальную возможность использования указанных объектов в этой области [6]. В качестве иллюстрации данного подхода можно привести синтез кислоты tjuc-(\R)-\y из (+)-Д-3-карена (схема 8).
Следует обратить внимание на то, что необходимая абсолютная конфигурация асимметрических центров малого цикла уже задана в скелете исходного монотерпена, поэтому вся цепочка синтеза сводится к серии функциональных трансформаций циклогексенового фрагмента исходного соединения [19]. В результате высокоселективного микробиологического восстановления 2,2,5,5-тетраметилциклогексан-1,4-диона (XVI) с Curvularia lunata (NRRL 2380) образуется оптически активный (45)-гидрокси-2,2,5,5-тетра-метилциклогексан-1-он (S-XVII), который является промежуточным продуктом для синтеза (1/?)-дигидрохризантемолактона XVIII (схема 9). Раскрытие последнего бромидом магния в пиридине приводит к i{uc-(\R, 35)-1 с э.и. 98% [20].
Монозамещенные циклопропены
Впервые синхронный еновый механизм для димеризации циклопропенов был предложен Бреслоу в 1963 г на примере термической димериза 1 На схеме 18 представлена только одна возможная структура переходного состояния реакции на пути к XXVI; подробнее см. раздел 3.5.1. ции 1,2,3-трифенилциклопропена и его ЗБ-аналога [64], в ходе которой количественно образуется единственный димер XXVII (схема 19). Сам циклопропен претерпевает еновую конденсацию при -25С в виде разбавленного раствора в дихлорометане (схема 20). Наряду с димером XXVIII, выделенным и охарактеризованным в виде [4+2]-циклоаддукта с антраценом, образуется смесь более тяжелых олигомеров, идентифицировать которые не удалось [65]. Использование радикальных ловушек (ди-га/?ет-бутилпероксид, гидрохинон, нитробензол и др.) во обоих случаях (схемы 19, 20) не влияет на скорость и структурный результат реакции, что, вероятно, исключает участие радикальных интермедиатов в процессе и является косвенным подтверждением согласованного енового механизма реакции. Ди- и олигомеризация 1-метилциклопропена заканчивается за несколько минут при 20С (схема 21). Помимо полимера среди продуктов реакции были идентифицированы 3 еновых димера, из которых в индивидуальном состоянии выделен лишь XXIX [66]. З-Неопентилциклопропен, доступный в результате дегидробромиро-вания стереоизомерных монобромидов XXX с помощью mpem-бутилата ка лия (схема 22), димеризуется при 20С с образованием соединения XXXI, охарактеризованного в виде [4+2]-аддукта с циклопенадиеном [67]. ЕСЛИ 1-бромоциклопропен оставить в эфирном растворе на 48 ч при 20С, то он превращается в смесь алкина XXXII и аллена XXXIII (схема 23), при этом выделенный в индивидуальном состоянии аллен XXXIII полностью перегруппировывается при хранении в алкин XXXII. Образование этих продуктов, вероятно, включает еновую димеризацию исходного монобромида с последующей перегруппировкой продукта этой реакции [68]. XXXII XXXIII Селективно протекает еновая конденсация 1-фенилциклопропена [69].
В зависимости от условий генерирования этого соединения из ин-термедиата XXXIV (схема 24) удается обнаружить образование димера или Li тримера. Так, при обработке XXXIV циклопентадиеном с умеренным выходом в виде [4+2]-аддукта XXXV был идентифицирован димер исходного циклопропена. В отсутствие перехватчика на холоду получили единствен ный тример XXXVI, который также был успешно зафиксирован в виде ад-дукта с циклопентадиеном. Еновая конденсация 1,2-бис(триметилсилил)циклопропена XXXVII приводит к образованию единственного димера XXXVIII (схема 25) [70]. Сходная ситуация наблюдается при замене одной из TMS-групп цик-лопропена XXXVII на гидроксиметильный заместитель (схема 26). Карбинол XXXIX медленно димеризуется при 20С в хлороформном растворе, образуя продукт XL [68]. и ее метилового эфира была изучена профессором Бэрдом М.С. с сотрудниками [72]. Выяснилось, что при 0-20С реакция приводит к смеси двух продуктов в соотношении 2(1.5):1 (схема 28). В результате сходной реакции метилового эфира 2-фенилциклопро-пенкарбоновой кислоты также образуется смесь двух димеров в соотношении 3:2 (схема 29) [73]. -триме-тилсилилциклопропена в течение 3-х недель в вакууме (схема 31). По мнению авторов [43] образование XLI, по-видимому, включало еновую диме-ризацию исходного циклопропена с последующей трансформацией продуктов этой реакции, идентифицировать которые не удалось.
Интересно заметить, что этот же циклопропен в течение недели при доступе кислорода воздуха превращается в совершенно другой продукт - XLII [74]. 1,3-Диарилциклопропены XLIII димеризуются по еновой схеме при температурах выше -60С, образуя с высокими выходами продукты XLIV (схема 32) [35]. Кинетическое исследование этой реакции при 25С для 1,3-дифенилциклопропена показало, что процесс характеризуется низкой энергией
Скелетные и функциональные трансформации продуктов ацилъпого переноса 1-изобутирилоксиметил-2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропана (14а*)..
Реакцией изобутирата 14а с метиллитием по схеме цис-\,4-0,С-ацильного переноса были получены продукты 17 и 18 (раздел 3.2.2) в структуре которых создано удобное сочетание заместителей малого цикла для последующего перехода к аналогам пиретроидов. Превращения гид-роксиметильной группы соединения 17 в карбоксильную, а изобутириль-ного фрагмента в диметилвинильный, казались наиболее приемлемым вариантом для синтеза пиретроидов. Каталитическое окисление смеси 17 и 18 йодной кислотой в присутствии гидрата трихлорида рутения привело к кетокислоте 30 , которая, в свою очередь, была восстановлена в единственный стереоизомер гидрок-сикислоты 31 и затем превращена в лактон 32 . Обработкой кислоты 30 эфирным раствором диазометана получен метиловый эфир 33 , из которого в зависимости от условий борогидридного восстановления удалось осуществить селективный переход к метиловому эфиру 34 с выходом 92% (1.1 мол. экв. NaBH4, 2 ч, метанол, 0С) или к диолу 35 с выходом 70% (2 мол. экв. NaBH4, 2 ч, этанол, 20С) в виде единственных диастереомеров (схема 57).
Заслуживает внимания быстрое восстановление в мягких условиях метокси-группы эфира 33 до спиртовой функции при участии борогидри-да натрия [1036]. Наиболее вероятно, что последовательность превращений на пути от метилового эфира 33 к диолу 35 включает первоначальное восстановление кето-группы соединения 33 с образованием 34 , который далее циклизуется в лактон 32 с последующей его трансформацией в продукт 35 . Радикальное восстановление бромолактона 32 с помощью три-//-бу-тилоловогидрида в бензоле в присутствии 10 мол.% АИБН с количественным выходом приводит к лактону 36 (схема 57). При восстановительном раскрытии бромолактона 32 действием суспензии цинка в этаноле [104] образуется изомер хризантемовой кислоты 37 . Строение соединения 37 следует из данных Н, 13С ЯМР, ИК спектров (таблица 9) и элементного анализа (см. опыт 4.2.4.1.8). Образование единственного стереоизомера по связи С=С метиленциклопропана 37 , вероятно, предопределяется эядо-положением изопропильной группы бромолактона (раздел 3.2.4.2). э//до-Положение изопропильной группы бромолактона 32 установлено с помощью эксперимента NOESY, который показал близость протона На и эядометильной группы малого цикла, а также - протона Нб и метальных групп изопропильной функции (схема 58). Более того, в спектре Н ЯМР лактона 36 , полученного радикальным дегидробромированием 32 (схема 57), сигнал протона Нб представляет собой дублет дублетов. Отсюда следует, что протон Нб взаимодействует не только с На (У 10.4 Гц), но и с Нв (J4.7 Гц), и потому э/сзо-ориентирован (ср. [13, 105]).
Установленная стереохимия изопропильной группы бромолактона 32 , в свою очередь, позволила однозначно определить стереохимию соединений 31 , 34 , 35 и 37 , поскольку 32 получается при кислотно-катализируемой циклизации 31 и 34 , диол 35 - при борогидридном восстановлении метилового эфира 34 , кислота 37 - в результате восстановительного раскрытия 32 цинком в этаноле (см. схемы 57, 60). Образование единственных стереоизомеров 31 и 34 при борогидридном восстановлении соединений 30 к 33 соответственно, по-видимому, связано с атакой кето-функции гидрид-анионом из эоо-области, что обусловлено стерическими препятствиями со стороны малого цикла, изопропильной группы и ге/и-диметильного фрагмента такому же подходу восстановителя из энЭо-области1 (схема 59). Нельзя исключить и предварительную координацию катиона натрия по кето- и карбоксильной функциям соединений 30 и 33 , что дополнительно могло бы фиксировать конфор-мацию изобутокси-группы. 1 Термины экзо-, эндо-область использованы для наглядной иллюстрации подхода гидрид-аниона, согласно схеме 59, на которой представлена система бициклов. 1.0]гептана, образующаяся при возможной координации катиона натрия по кето- и карбоксильной функциям соединений 30 , 33 . Для превращения 1-гидроксиизобутильной группы соединений 31 и 34 в гом-диметилвинильную аналога хризантемовой кислоты гидрокси-кислоту 31 обрабатывали TsCl или MsCl в присутствии Ру или триэтил-амина (схема 60). В обоих случаях продуктом реакции был лактон 32 в смеси с остатками соответствующего ацилирующего реагента. В сходных условиях метиловый эфир 34 не взаимодействовал с TsCl. Попытка заменить гидрокси-группу соединения 34 на бром при действии системы Рп3Р-СВг4 снова привела к лактону 32 . Последний был также получен в результате циклизации 34 в присутствии 5-ти кратного избытка серной кислоты. (60) Следует остановиться на нескольких превращениях бромолактона 32 , осуществленных с той же целью. При действии бромида магния в пиридине соединение 32 частично гидролизовалось с образованием гидрок-сикислоты 31 (схема 60) (ср. [12]). Взаимодействие 32 с LDA (1.3 мол. экв.) в ТГФ привело к 50%-там исходного соединения и 17%-ному выходу метиленциклопропана 37 , который не удалось изомеризовать в хризанте-мовую кислоту с помощью J-BuOK в ДМСО (ср. [106]).
Доступные синтоны на основе пренилового спирта
К перемешиваемому раствору пренилового спирта (16.0 мл, 13.5 г, 157 ммоль) в сухом пиридине (23 мл) по каплям прибавляют уксусный ангидрид (22.2 мл, 236 ммоль, 1.5 мол. экв.), поддерживая температуру реакционной смеси не выше 50С. Через 5 ч при 20С содержимое колбы выливают в холодную воду (200 мл), органический слой отделяют, водный экстрагируют дихлорометаном (3x15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают 50%-ной водной уксусной кислотой (4x25 мл) и водой (2x25 мл), затем высушивают и концентрируют при 760 мм.рт.ст. Фракционированием остатка в вакууме получают 14.1 г (110 ммоль, 70%) ацетата 1а в виде бесцветной жидкости с фруктовым запахом, т.кип. 70—73С (60 мм.рт.ст.), R/0.80 (элюент - этилацетат-петролейный эфир, 2:1); спектр !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN, 8 м.д.): 1.71 (ЗН, с), 1.76 (ЗН, с), 1.97 (ЗН, с), 4.54 (2Н, д, J 7.1 Гц), 5.34 (1Н, т, J 7.1 Гц).
Литературные данные [130]: выход 80%, т.кип. 85-87С (70 мм.рт.ст.), спектр НЯМР (250 МГц, CDC13, 5 м.д.): 1.65 (ЗН, с), 1.71 (ЗН, с), 1.98 (ЗН, с), 4.49 (2Н, д, J7.0 Гц), 5.28 (1Н, т, J7.0 Гц). К охлажденной до 2С суспензии безводного хлорида кальция (1.05 г, 9.5 ммоль) в прениловом спирте (10.2 мл, 8.61 г, 100 ммоль) за 2 мин прибавляют ацетальдегид (2.8 мл, 2.2 г, 50 ммоль). Образовавшуюся массу энергично встряхивают в закрытой колбе в течение 15 мин, охлаждая льдом, после чего выдерживают 20 ч при 20С, изредка встряхивая. Осадок гидрата хлорида кальция отделяют и промывают дихлорометаном (3x10 мл). Объединенные органические вытяжки обрабатывают 10%-ным водным Контроль поТСХ: элюент - этилацетат-петролейный эфир, 2:1; Rf(1a) 0.80. раствором поташа (3x10 мл), затем промывают водой (10 мл), высушивают карбонатом калия и концентрируют при атмосферном давлении. Перегонкой остатка в вакууме выделяют 5.06 г (25.3 ммоль, 51%) ацеталя 16 в виде бесцветной жидкости с т.кип. 110—112С (15 мм.рт.ст.), Ру 0.71 (элюент -петролейный эфир-этилацетат, 4:1); спектр !Н ЯМР (400 МГц, CDC13, 5 м.д.): 1.34 (ЗН, д, J 5.7 Гц), 1.69 (6Н, с), 1.75 (6Н, с), 3.99 (2Н, дд, У 11.3, 7.0 Гц), 4.10 (2Н, дд, У 11.3, 7.0 Гц), 4.77 (1Н, к, J 5.7 Гц), 5.35 (2Н, т, J 7.0 Гц); Литературные данные [131]: выход 54%, т.кип. 110-112С (12 мм.рт.ст.), спектр НЯМР (300 МГц, CDC13, 5 м.д.): 1.34 (ЗН, д, J 5.7 Гц), 1.69 (6Н, уш.с), 1.75 (6Н, уш.с), 3.99 (2Н, дд, J 11.3, 7.0 Гц), 4.10 (2Н, дд, J 11.3, 7.0 Гц), 4.77 (1Н, к, J 5.7 Гц), 5.35 (2Н, уш.т, J 7.0 Гц); спектр ,3С ЯМР (75.5 МГц, CDC13, 5 м.д.): 17.75, 19.66, 25.58, 61.30, 98.33, 120.98, 136.26; спектр ЯЛ (пленка, см"1): 2995 с, 2982 с, 2941 с, 2925 с, 2890 с, 2869 с, 1680 ср, 1450 с, 1382 с, 1349 ср, 1325 ср, 1272 ср, 1252 ел, 1208 ср, 1120 с, 1102 с, 1050 с, 1020 с, 985 с, 918 ср, 830 ел, 812 ел, 786 ср. К раствору пренилацетата (1а) (14.0 г, 109 ммоль), ТЭБАХа (250 мг, 1.4 ммоль, 1.2 мол.%) и бромоформа (18.4 мл, 53.1 г, 210 ммоль, 1.9 мол. экв.) в дихлорометане (20 мл) при интенсивном перемешивании прибавляют 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (65 мл, 1.22 моль) при 20-25С и через сутки при 20С добавляют воду (200 мл). Органический слой отделяют, водную фазу обрабатывают дихлорометаном (4x15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (20 мл) и высушивают. Растворитель и бромоформ отгоняют в вакууме, оставшееся тяжелое темно-красное масло (18.9 г) растворяют в этаноле (60 мл) и полученный раствор прибавляют к раствору гидроксида натрия (5.3 г, 133 ммоль) в 40 мл 75%-ного водного этанола.
Содержимое колбы выдерживают при переме шивании двое суток при 20С , затем экстрагируют дихлорометаном (4x15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2x10 мл), высушивают и упаривают. После фракционирования остатка в вакууме получают 5.4 г (21 ммоль, 19%) карбинола 2 в виде бесцветного вязкого масла, быстро кристаллизующегося при -20С (или при внесении затравки) в белую кристаллическую массу, т.кип. 90-92С (3 мм.рт.ст.), т.пл. 37-38.5С (гексан), R/0.34 (элюент - петролейный эфир-этилацетат, 4:1); спектр Н ЯМР (250 МГц, CDC13, 5 м.д.): 1.29 (ЗН, с), 1.44 (ЗН, с), 1.62 (1Н, т, J7.0 Гц), 1.64 (1Н, уш. с), 3.77 (2Н, д, J7.0 Гц); спектр ,3С ЯМР (62.5 МГц, CDC13, 5 м.д.): 19.5 (+), 27.3 (+), 29.0, 40.5 (+), 44.4, 62.0 (-); спектр ИК (пленка, см 1): 3500-3000 уш. с, 2991 с, 2959 с, 2925 с, 1456 с, 1400 ср, 1372 с, 1325 ср, 1278 ср, 1246 ср, 1204 ср, 1140 с, 1110 ел, 1079 с, 1033 с, 990 ср, 912 ел, 816 ср, 770 с, 751 с, 717 ср; хроматомасс-спектр (EI 70 eV) R, 7.68 мин, m/z, %: 257 (М+-1, 0.2), 229 (М+-31,81Вг2, 43), 227 (М+-31,79Вг+8,Вг, 84), 225 (М+-31,79Вг2, 45), 201 (6), 199 (13), 197 (5), 161 (13), 159 (12), 97 (29), 79 (44), 69 (59), 65 (100), 53 (50); найдено: С 27.99, Н 3.85 %; вычислено для СбН10Вг2О: С 27.94, Н 3.91 %. Литературные данные [856]: т.кип. 97-99С (3 мм.рт.ст.), спектр НЯМР (200 МГц, CDC13, 5 м.д.): 1.27 (ЗН, с), 1.43 (ЗН, с), 1.62 (1Н, т, J 7.3 Гц), 3.14 (1Н, уш. с), 3.77 (2Н, д, J 7.3 Гц); спектр ИК (пленка, см"1): 3350, 1025, 770, 750. Т.пл. 35.5С [85в]. К раствору дипренилацеталя ацетальдегида 16 (5.06 г, 25.6 ммоль), ГДТМАБ (930 мг, 2.6 ммоль, 10 мол.%) и бромоформа (8.9 мл, 25.8 г, 102 ммоль, 4 мол. экв.) в дихлорометане (30 мл) при интенсивном перемешивании за 15 мин по каплям прибавляют 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (27 мл, 0.51 моль), поддерживая температуру реакционной смеси около 21 С. Через 3 ч при 20С к содержимому колбы прибавляют воду (100 мл), органический слой отделяют, водный экстрагируют хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2x50 мл), высушивают и упаривают. К остатку1 ( 15 г) прибавляют ТГФ (15 мл) и 3%-ную соляную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивают при 50-55С в течение 2-х ч , изредка на 2 мин подключая к прибору слабый вакуум водоструйного насоса, после чего добавляют поташ (3.0 г). Через 1 ч при 20С органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют дихло-рометаном (3x10 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2x5 мл) и высушивают. После отгонки растворителя и фракционирования остатка в вакууме получают 7.07 г (27 ммоль, 54%) карбинола 2 в виде бесцветного вязкого масла, быстро кристаллизующегося при внесении затравки в белую кристаллическую массу. Аналитические и спектральные характеристики соединения 2 идентичны полученным в опыте 4.1.1.2.1.
