Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Литературный обзор. Реакции изатинов и их гетероциклических аналогов с производными фосфора (III-V).
1.1. Введение. 8
1.2. Производные изатина в реакциях с соединениями трех- и четырехкоординированного фосфора .
1.3. Реакции производных изатина с соединениями фосфора в присутствии третьего компонента 27
1.4. Различные реакции изатинов при катализе соединениями фосфора 32
1.5. Синтез функциональных производных изатинов под действием производных фосфора 35
1.6. Заключение. 36
Глава II. Обсуждение результатов 38
Глава III. Экспериментальная часть 72
Выводы 98
Список литературы 100
- Производные изатина в реакциях с соединениями трех- и четырехкоординированного фосфора
- Реакции производных изатина с соединениями фосфора в присутствии третьего компонента
- Различные реакции изатинов при катализе соединениями фосфора
- Синтез функциональных производных изатинов под действием производных фосфора
Введение к работе
Актуальность работы. Производные изоиндиго и изатина привлекают пристальное внимание исследователей, что видно из непрерывного роста числа публикаций, посвященных различным аспектам химии этих соединений. Это связано в первую очередь с широким спектром биологической активности производных изоиндиго и изатина, среди которых много соединений с противоопухолевыми, антимикробными, противосудорожными, седативными, противогрибковыми, противотуберкулезными и другими свойствами. Индольная система входит в состав многих лекарственных препаратов, а также играет огромную роль в живых организмах. Спироцикличе-ские структуры, содержащие моно- и бис(индольные) фрагменты, широко распространены в морских организмах. Исследования последних лет также показали немаловажную роль производных изоиндиго в создании синтетических органических солнечных элементов.
Методы синтеза производных изоиндиго и родственных структур, как правило, сложны и трудоемки, а выходы невысокие. Наиболее удобным методом синтеза производных изоиндиго из изатинов могла бы стать реакция дезоксигенирования последних под действием производных Р(III), которая к началу наших работ была описана в литературе на одном примере с использованием трифенилфосфина и метилизатина. Реакция, однако, протекала при высоких температурах и приводила к смеси соединений [G.E.Lathourakis, K.E.Litinas. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1996, (6), 491-493], и вероятно поэтому не была до сих пор востребована синтетиками. Между тем, анализ химии производных Р(III) показывает, что диапазон их реакционной способности чрезвычайно широк, что может быть с успехом использовано для достижения этой задачи.
Таким образом, разработка простого и удобного метода синтеза производных изоиндиго и родственных структур на основе реакции дезоксигенирования соединений, содержащих 1,2-дионный фрагмент, в том числе, изатинов, под действием различных производных Р(III), является актуальной задачей.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза производных изоиндиго на основе реакции производных изатина с амидами кислот Р(III) – гексаалкилтриами-дофосфитами и смешанными алкоксиамидофосфитами; 2) изучение влияния природы заместителя при атоме фосфора и природы заместителя при атоме азота изатина на синтетический результат реакции; 3) оценка возможности использования производных Р(III) для реализации процессов дезоксигенирования в ряду различных ди- и три-карбонильных соединений.
Научная новизна работы. Предложен общий метод синтеза производных изо-индиго – 1H,1’H-[3,3’]бис(индолилиден-2,2’-дионов), продуктов димеризации пирро-линдионов, нафтопирролиндионов, пирроло[3,2,1-k,l]фенотиазин-1,2-дионов, 3-(2-оксоирролин-3-илиден)пирролин-2-онов, 3-(2-оксонафтопирролин-3-илиден)нафто-пиролин-2-онов, (1H, 1’H-[2,2’]бис(пирроло[3,2,1-k,l]фенотиазин-1,1’-дионов), который основан на дезоксигенировании перечисленных дикарбонильных соединений под действием амидов фосфористых кислот. Метод отличается высокой эффективностью, мягкими условиями и высокими выходами. Выявлено существенное влияние природы заместителя при атоме фосфора на синтетический результат реакций производного Р(III) с замещенными изатинами, заключающееся в образовании не только производ-
ных изоиндиго, но и оксиранов, а также соединений с пентакоординированным атомом фосфора. На основании разработанной методологии впервые получен достаточно представительный ряд различных производных изоиндиго (более 40), замещенных как по атому азота, так и в ароматической части индольной системы, такими заместителями, как арил, алкил, аминоалкил, галогеналкил, галоген и др.
Впервые с использованием методов ЯМР и рентгеноструктурного анализа охарактеризованы бетаиновые структуры со связями Р–С, Р–О и Р–N – продукты реакций непредельных дикарбонильных, трикарбонильных соединений с трис(диэтилами-дофосфитом)).
Впервые показано принципиальное отличие реакций гексаэтилтриамидофосфита с циклическими ангидридами карбоновых кислот от аналогичных реакций триалкил-фосфитов – образование бис(диэтиламида) 3,4-дифенилбутендиовой кислоты и фосфорсодержащего биполярного иона бис(фуранонового) типа.
Методы исследования. В работе использованы методы ИКС, масс-спектрометрия, в том числе хромато-масс-спектрометрия, одномерная и двумерная спектроскопия ЯМР, рентгеноструктурный анализ.
Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый метод получения симметрично-замещенных производных изоиндиго и родственных структур. Разработанный метод позволяет получать эти производные с высокими выходами, с высокой стереоселективностью, протекает без побочных реакций, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов. Синтезировано более 70 новых соединений с различными заместителями как в ароматической части индольной системы, так и при атоме азота пятичленного цикла индола. Эффективность разработанного нами метода была недавно подтверждена синтезом биологически активных производных сахаров с изоиндиго в качестве агликона авторами работ [R.S.Ashraf, A.J. Kronemeijer, D.I.James, H.Sirringhaus, I.McCulloch. Chem. Commun. 2012, 48(33), 3939-3941; D.Kleeblatt, B.Siyo, M.Hein, V.O.Iaroshenko, J.Iqbal, A.Villinger, P.Langer. Org. Biomol. Chem. 2013, 11(6), 886-895].
У некоторых из полученных производных изоиндиго изучена способность к самоорганизации, которая, как оказалось, приводит к образованию необычных наноаг-регатов, что открывает перспективы для их использования в качестве средств доставки лекарств (работа была выполнена в лаборатории высокоорганизованных сред ИОФХ).
На защиту выносятся:
-
Метод дезоксигенирования различных производных изатина в замещенные производные изоиндиго под действием гексаэтилтриамидофосфита, некоторые химические и физические свойства полученных производных изоиндиго, доказательство их структуры.
-
Метод дезоксигенирования различных производных пирролин-2,3-дионов под действием гексаэтилтриамидофосфита, доказательство структуры полученных бис-гетероциклических алкенов.
-
Синтетические результаты реакции гексаэтилтриамидофосфита с различными циклическими ди- и трикарбонильными соединениями, особенности кристаллической структуры и физические свойства полученных устойчивых фосфорсодержащих бетаинов со связями Р–C, P–N, P–O.
-
Выявленные синтетические особенности реакций гексаэтилтриамидофосфита с производными малеинового и дифенилмалеинового ангидридов, доказательство структуры полученных при этом соединений.
-
Зависимость влияния природы заместителей при атоме фосфора, а также растворителя и третьего реагента на синтетический результат реакции с производными изатина (образование соединений с пентакоординированным атомом фосфора, образование оксиранов, образование производных циклопропанов).
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (КГТУ, Казань, 2010), Международном конгрессе по органической химии (International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011), на XV молодежной школе-конференции по органической химии. (Уфа , 2012), на кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2011-2014).
Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 9 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 5 тезисах докладов на конференциях.
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук при поддержке Программ № 1 и № 6 ОХНМ РАН, Президента РФ (грант № MK-1670.2010.3), РФФИ (гранты №№ 09-03-00259, 12-0300164, 14-03-31717 мол_а).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 4 таблицы, 14 рисунков и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающий 154 наименований. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Реакции изатинов и их гетероциклических аналогов с производными фосфора (III-V)», в котором проанализированы вопросы реакционной способности производных изатина в реакциях с производными фосфора (III-V), включая синтез и применение замещенных производных изоиндиго. Во второй главе представлено обсуждение полученных экспериментальных данных. Третья глава включает методики проведенных экспериментов и описание спектральных параметров синтезированных соединений.
Личный вклад автора состоит в планировании эксперимента, получении и интерпретации большинства экспериментальных результатов, обобщении и анализе полученных данных, участии в подготовке публикаций, написании диссертации.
Производные изатина в реакциях с соединениями трех- и четырехкоординированного фосфора
Анализ значительного числа работ по взаимодействию изатина с производными фосфора (III) показывает, что фосфорные соединения реагируют преимущественно по кетонной карбонильной группе, то есть по третьему положению изатина. Так, было показано [29], что триалкилфосфиты и фосфониты реагируют с двукратным избытком изатина (1) и его 1-ацетил- (2) и 5-бромпроизводным (3) с образованием неустойчивых 1,3,2-диоксафосфолов (4), которые в растворе этанола изомеризуются в соответствующие фосфорильные соединения (5), а при мягком гидролизе дают соответствующие циклические фосфаты [30-32] (схема 1).
Схема 1. В работе [30] также описано получение фосфорсодержащих производных 2-индолинона. Так, 5-бромизатин реагирует с диэтилфосфитом по реакции Абрамова с образованием соединения (6), которое далее вовлекают в реакцию Арбузова с применением никельсодержащего катализатора (соединение 7) (схема 2).
Схема 2. С целью изучения влияния природы заместителя при атоме фосфора на синтетический результат, в реакции с изатином (1) были вовлечены 4-толил- и сс-нафтилфосфонистые кислоты, а также диметил- и диэтилфосфиты [28, 33]. Оказалось, что в данном случае реакции протекают в эквимольном соотношении реагентов с образованием продуктов реакции Абрамова - фосфорсодержащих 2-индолинонов (8-11) (схема 3).
Схема 3. Учитывая влияние природы заместителя при атоме фосфора в производных фосфористой кислоты на стабильность полученных спирофосфоранов, было предположено, что замена алкоксильной группы на 2-диалкиламинную и включение фосфора в цикл может привести к более устойчивым спирофосфоранам. Действительно, 2-дилкиламинодиоксафосфоланы реагируют с двумя молями изатина (1) или N-метилизатина (12) и дают уже более устойчивые спирофосфораны (13) с выходами 36-80% [34], что согласуется с данными работ [29, 30]. Кроме того, в работе [35] показано, что по пути образования спирофосфоранов (21-25) могут реагировать и фосфиты (схема 4).
Подобно циклическим и ациклическим фосфитам пирокатехинхлорфосфит реагирует в бензоле по кетонной группе изатина [36] с образованием З-хлор-3-фенилендиоксафосфолил-2-индолинона (26), который на воздухе способен окисляться в циклический фосфонат (27) с почти количественным выходом. Однако эта же реакция в присутствии триэтиламина как акцептора хлороводорода протекает по пути N-фосфорилирования с образованием производного изатина (28), которое легко переводится в соответствующий фосфат (29) (схема 5).
О=Р-О Фосфорилирование гетероциклической системы изатина по атому азота было изучено на примере реакции незамещенного изатина (1) с дифенилхлорфосфином. В работе [37] показано, что в кипящем ксилоле изатин (1) подвергается фосфори-лированию по атому азота и по положению 3 гетероцикла с образованием производного (30) с двумя атомами фосфора в координации (III) и (IV), в то время как 1-ацетилизатин (2) в этих же условиях дает индолсодержащий фосфиноксид (31) (cхема 6).
В работе [28] было показано, что изатин (32), содержащий два спиртовых остатка в радикалах у атома азота, при взаимодействии с дихлорфосфитами дает циклический фосфит (33) (схема 7).
. Подобным образом с образованием гидроксифосфонатов (34, 35) реагируют различные диалкилфосфиты с замещенными в пятом положении изатинами [38-42]. В работе [38] для увеличения выхода реакции использовали ультразвук; в работе [43] для катализа использовали нанодисперсный порошок ZnO и проводили реакцию без растворителя (схема 8
Схема 8. В реакцию Абрамова с последующей фосфонат-фосфатной перегруппировкой вступает N-аллилизатин. Реакция катализируется комплексной солью амида лантана [(Me3Si)2N]3Ln( -Cl)Li(THF)3 и характеризуется высоким выходом 1-аллил-2-оксоиндолин-З-илдиэтилфосфата (36) (схема 9) [44], что отличается от данных работ, описанных выше, в которых было показано образование фосфонатов (см. схему 8).
Замещенные изатины были вовлечены в реакцию с а-кетофосфонатами при катализе оптически активными производными хинолинсодержащих алкалоидов хинного дерева - хинидина и купреидина, в которых вместо гидроксильной группы остатки замещенной тиомочевины (один из таких катализаторов представлен в схеме 10); при этом происходит разрыв связи Р-С и образование индолилуксусной кислоты (37) [45] (схема 10).
Циклические индолофосфаты (39) были получены при взаимодействии 1-метилизатина с натрием в ТГФ и последующей обработкой дианиона (40) алкилди-хлорфосфатом [48] (схема 12).
Производные диазометиленфосфинатов (41) также способны атаковать третье положение изатина с образованием производного гидроксидигидроиндола (42), которое при обработке соляной кислотой образует фосфорсодержащий хино лон (43) [49-50] (схема 13).
Производные индан-2,3-диона, изатина, пиррол-2,3-диона реагируют с диа-зометилфосфонатами (44) по пути С-Н-присоединения по третьему положению с образованием производных а-диазо-(3 гидроксифосфонатов (45 а-б, 46 а-е, 47). Производные бензотиофена образуют продукты, замещенные по второму положению (48) [49] (схема 14). Близкий к изатину по структуре диазопирролинтрион реагирует с трифенилфосфином с образованием имина по диазогруппе (49) (схема 14) [51].
Реакции производных изатина с соединениями фосфора в присутствии третьего компонента
Проведенный выше анализ реакций изатинов с соединениями фосфора говорит о том, что в ряде случаев под действием производного Р(Ш) возможно первоначальное образование 1,3-диполя, который может быть вовлечен во взаимодействие с подходящим диполярофилом. С другой стороны, если генерировать 1,3-диполь из производного Р(Ш) и непредельного соединения (например, ацетиленди-карбоксилата), то изатин может выполнять роль диполярофила. Оба эти подхода описаны в доступной литературе, которая будет проанализирована в этом разделе. Интерес к таким превращениям очень высок, поскольку в результате можно получать не только новые гетероциклические и ациклические производные изатина, но и различные металлокомплексные соединения. Наиболее исследованными среди этих реакций являются реакции производных изатина с трифенилфосфином в присутствии непредельного органического реагента. Так, было показано [96-98], что реакция 1-замещенных изатинов (106) с трифенилфосфином в присутствии эфиров ацетилендикарбоновой кислоты приводит к образованию с высокими выходами у-спиролактонов (107), содержащих ин-долиноновый фрагмент (схема 42). Первоначально происходит образование биполярного иона из ацетилендикарбоксилата и трифенилфосфина (A), который легко атакует анионной частью карбонильную группу изатина с образованием цвиттер-иона (B). В последнем происходит внутримолекулярная атака алкоксид-иона на карбонильную группу с последующим уходом трифенилфосфина (биполярные ионы C и D).
При дальнейшем исследовании было установлено [99-100], что процесс не является однозначным, так как наряду с образованием спиранов (107) получаются фосфораны (108). Частично такому протеканию реакции способствует наличие изопропильного заместителя в молекуле ацетилендикарбоксилата: при этом бетаин типа (А) работает как 1,3-диполь и вступает в реакцию циклопросоединения с карбонильной группой изатина (схема 43). По аналогичному пути протекает реакция и с этилпропионатом - возникает фосфоран (109).
Необычный продукт биполярного типа (110) получен в работах [101-103]. Очевидно, в данном случае изатин (1) выступает в роли N-H-кислоты и присоединяется к промежуточно образующемуся цвиттер-иону (А) с образованием биполярного иона (В), который декарбоксилируется, превращаясь в конечный продукт реакции (110) (схема 44).
Более детальная информация о резонансных структурах аналогичных цвит-тер-ионов (111) приводится авторами работы [104] на основании данных ЯМР и температурных исследований (схема 45).
Авторы работы [105] вовлекли также в реакцию изатинов с трифенилфосфи-ном электроноакцепторный диалкилазодикарбоксилат (схема 46). В качестве продуктов реакции с выходами 56-86% были выделены соответствующие спироокса-диазолины (103), строение одного из которых было однозначно установлено методом рентгеноструктурного анализа. В данном случае сначала возникает цвиттер-ион (А) (интермедиат реакции Мицунобу), который анионным N центром атакует карбонильную группу изатина, давая биполярный ион (В). Последний в результате атаки кислородного-аниона на карбонильную группу COOR приводит к интерме-диату реакции Виттига фосфетанового типа (С), отщепляющему трифенилфосфи-ноксид.
Оказалось, что результат подобных трехкомпонентных реакций зависит также от природы заместителя при атоме фосфора. Так, менее нуклеофильные, чем трифенилфосфин, триалкил- или триарилфосфиты реагируют с изатином (1) в присутствии ацетилендикарбоксилата не по кетонной группе, как был описано выше, а по атому азота гетероцикла [106] (схема 47) с образованием соответствующих иза-тинилфосфорилсукцинатов (104). Первоначально триалкилфосфит реагирует с аце-тилендикарбоксилатом с образованием цвиттер-иона (А), который присоединяет изатин и подвергается гидролизу в ходе хроматографирования продуктов реакции.
. Здесь также целесообразно отметить работу [107], касающуюся взаимодействия изатина (1) с трифенилфосфином в присутствии хлорида металла. В результате этой трехкомпонентной реакции были получены хорошо растворимые в полярных растворителях комплексы (105). Следует отметить, что подобные комплексы изатина, в которых в координации с металлом участвуют обе карбонильные группы, являются достаточно редкими (схема 48).
Различные реакции изатинов при катализе соединениями фосфора
Соединения фосфора (III-V) находят широкое применение в органическом синтезе в качестве нуклеофильных [производные Р(Ш)] и электрофильных катализаторов [производные Р(IV, V)]. В данном разделе нами приведен ряд ключевых работ по использованию производных фосфора в качестве катализаторов в синтетических трансформациях изатинов. Так, реакция Мориты-Бейлиса-Гиллмана (МВН) - один из современных методов образования связи С-С в системе активированный алкен (а-положение) - альдегид (непредельный углеродный электрофил) - нуклеофильный катализатор (амин, фосфин). Производные З-ЯД -метиленин-долин-2-онов и изатина были вовлечены в эту реакцию на примере алленилкарбок-силатов и этинилкетонов при катализе фосфинами как нуклеофилами. При этом были получены различные индолосодержащие спироциклические производные (112, 113) [114-117] (схема 52). Интересно отметить, что синтетический результат реакции зависит от природы основания - если это диазабициклооктан (DABCO), то образуется спиран (113), если это метилдифенилфосфин - то получается спиран (112). Авторы [115] связывают это с переходом первоначально образующегося цвиттер-иона (А) в цвиттер-ион (В), который и атакует молекулу изатина. В работе [117] для синтеза спиранов использовали палладиевый катализатор, содержащий в качестве лиганда 2-диалкиламино-4,5,6,7-дибензо-1,3,2-диоксафосфепин, в том числе с хиральными группами при атоме азота.
Взаимодействие изатина с альдегидами R3R4CHCHO при катализе фосфорной кислотой и производным тетразола описано в работе [118] (схема 53, соединение 114). В этой же работе приводится схема реакции между производными изатина и производным индола при катализе стерически замещенными производными фосфорной кислоты (115, 116) (схема 53).
Производные замещенных изатинов также были использованы в реакции Михаэля с применением хиральных стерически-загруженных фосфорных кислот для увеличения энантиоселективности реакции [120] (схема 55).
Синтез биологически активного спиро(пирролидин-3,2 -оксииндола) (118) с применением хиральных фосфорных катализаторов, аналогичных структурам (115, 116) был осуществлен авторами[121]. (схема 56).
Авторы работы [122] исследовали многокомпонентную реакцию Поварова с получением высоко биологически активных спиро(индолин-3,2 -хинолин) производных (119) (схема 57), катализируемую хиральной фосфорной кислотой (115) (см. схему 53). При этом первоначально изатин реагирует с анилином, а затем с гидроксистиролом.
При взаимодействии изатина (1) с фенолами, нафтолами, динафтолами в присутствии РОСЬ, образуются производные 2-оксоиндолина, замещенные двумя фрагментами соответствующих фенолов, нафтолов и динафтолов [123] (схема 58).
При взаимодействии изатина с пятихлористым фосфором и последующим гидролизом водным раствором метанола образуется известный алкалоид триптан-трин (120) [124] (схема 59).
Промежуточное производное – 2-хлор-3Н-индол-3-он (121), может быть получен отдельно под действием PCl5 [125] (cхема 60).
Реакция производных изатина с 5-(2,4-диоксаимидазолидино)фосфонатом (гидантоинфосфонатом) дает продукт конденсации изатина и гидантоина (122) [126]. (схема Конденсацией изатина с краун-эфирами в присутствии оксида фосфора (V) и метансульфокислоты получены полимерные структуры (123), растворимые в органических растворителях и образующие гибкие прозрачные пленки [127] (схема 62).
Проведенный краткий анализ работ по взаимодействию производных изатина и фосфора (III-V) показывает довольно широкое многообразие химических процессов, реализующихся при этом: 1) реакции фосфорилирования; 2) различные конденсации и димеризации; 3) образование спироциклических структур; большинство превращений затрагивает активную карбонильную группу в третьем положении в изатинах. Большой блок работ посвящен использованию изатинов как карбонильной компоненты в реакциях циклоприсоединения, протекающих по различным механизмам. Конечно, пристальное внимание исследователей к химии иза тина связано, прежде всего, с высокой биологической активностью его производных, среди которых имеется целая группа алкалоидов. Однако появились и работы, где получены соединения, имеющие другие аспекты применения (лиганды для катализаторов, полимерные материалы и т.д.). Несмотря на большое число работ, в которых использовали органические соединения фосфора, крайне мало данных о механизмах взаимодействия, о природе первого реакционного акта изатин – производное Р(III). К началу наших исследований имелась только одна публикация о взаимодействии изатина с трифенилфосфином, авторы которой получили несколько продуктов реакции. Таким образом, исследование реакций различных производных Р(III) с изатинами и их гетероциклическими аналогами в синтетическом и механистическом аспектах представляется нам актуальным.
Синтез функциональных производных изатинов под действием производных фосфора
Проведенный краткий анализ работ по взаимодействию производных изатина и фосфора (III-V) показывает довольно широкое многообразие химических процессов, реализующихся при этом: 1) реакции фосфорилирования; 2) различные конденсации и димеризации; 3) образование спироциклических структур; большинство превращений затрагивает активную карбонильную группу в третьем положении в изатинах. Большой блок работ посвящен использованию изатинов как карбонильной компоненты в реакциях циклоприсоединения, протекающих по различным механизмам. Конечно, пристальное внимание исследователей к химии иза тина связано, прежде всего, с высокой биологической активностью его производных, среди которых имеется целая группа алкалоидов. Однако появились и работы, где получены соединения, имеющие другие аспекты применения (лиганды для катализаторов, полимерные материалы и т.д.). Несмотря на большое число работ, в которых использовали органические соединения фосфора, крайне мало данных о механизмах взаимодействия, о природе первого реакционного акта изатин – производное Р(III). К началу наших исследований имелась только одна публикация о взаимодействии изатина с трифенилфосфином, авторы которой получили несколько продуктов реакции. Таким образом, исследование реакций различных производных Р(III) с изатинами и их гетероциклическими аналогами в синтетическом и механистическом аспектах представляется нам актуальным. Глава 2. Обсуждение результатов. Реакции изатинов и их аналогов с производными Р(III). Метод синтеза производных изоиндиго и их аналогов
В литературном обзоре было уже отмечено, что производные изоиндиго, получаемые различными путями, вызывают огромный интерес в различных областях науки. Большое количество статей и патентов по противоопухолевой активности производных изоиндиго, индирубина и индиго свидетельствует о неослабевающем внимании ученых разных областей химии и медицины к этому разделу химии гете-роциклов.
Противораковая активность производных изоиндиго связана, скорее всего, с тем, что они могут выступать в качестве аналогов нуклеотидных оснований, которые легко могут встраиваться в молекулы ДНК и РНК. Благодаря структурным особенностям (плоскостность структуры и наличие амидной группы) они могут легко образовывать водородные связи, подражая тем самым «истинным» нуклео-тидным основаниям (аденину, тимину, гуанину, цитозину и урацилу). Встаиваясь в ДНК опухолевых клеток, они, по-видимому, нарушают их репликацию, в результате чего прекращается синтез ДНК и РНК. Высокая электронодефицитность двойной связи также может служить причиной такой активности. Последние данные показывают, что большое число соединений, содержащих в своем составе индолин-2-он-З-илиденовый фрагмент, обладают мощным потенциалом в поиске противораковых препаратов [10, 11].
Ранее в нашей лаборатории на примере аценафтенхинона было показано, что гексаэтилтриамидофосфит является удобным реагентом для генерирования кето-карбенов и получения их димеров из циклических а-дикетонов [128] (схема 1).
Схема 1. В данной работе нами впервые исследована реакция 1,2- и 1,3-дикарбонил-содержащих соединений циклического и гетероциклического строения (функцио нально-замещенные изатины, пирролиндионы, индан-1,3дионы, циклические ангидриды кислот) с гексаэтилтриамидофосфитом и на этой основе разработан новый метод олефинирования перечисленных дикарбонильных соединений в очень мягких условиях.
На первом этапе работы были синтезированы различные производные изатина (3а-я) по аналогии с описанной методикой [129] алкилированием натриевой соли изатина (2), полученной из изатина (1) и гидрида натрия, соответствующими алкилгалогенидами (схема 2, табл. 1), причем производные (3м,н,т,ш,э,ю) получены впервые.
Аминометильные производные изатина (так называемые isatin-N-Mannich bases) занимают особое место среди его производных. Как было установлено ранее, аминометилизатины, содержащие морфолиновый или пиперидиновые заместители, проявляют среднюю активность против некоторых грамм-отрицательных бактерий [130-132]. Учитывая эти данные, а также с целью расширения круга объектов исследования были получены аминометилизатины (4а-ж) по реакции Манниха из изатина, формальдегида и соответствующего вторичного или первичного амина в водно-спиртовом растворе (схема 3, табл. 2). В исследуемую реакцию Манниха были впервые вовлечены вторичные амины, содержащие ацетальную группу и пи-римидиновый фрагмент.
![Синтез каликс[4]резорцинов фосфорилированных по верхнему и нижнему ободу молекулы и изучение их комплексообразующей способности в реакциях с соединениями Pt(II),Pd(II),Rh(II),Rh(III)](/i/i/4280/281721.png "Синтез каликс[4]резорцинов фосфорилированных по верхнему и нижнему ободу молекулы и изучение их комплексообразующей способности в реакциях с соединениями Pt(II),Pd(II),Rh(II),Rh(III) Наумова Асия Альбертовна")
![Реакция каликс[4]резорцинаренов и их диалкиламинометильных производных с амидами и хлоридами кислот P(III), P(IV)](/i/i/4435/445787.png "Реакция каликс[4]резорцинаренов и их диалкиламинометильных производных с амидами и хлоридами кислот P(III), P(IV) Харитонов Дмитрий Иванович")