Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 7
1.1.О проблеме поиска новых эффективных пестицидов 7
1.2. Характеристика биологической активности производных окси-карбоновых кислот 12
1.3. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием производных оксикислот 21
1.4. Методы исследования зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений 24
1.5. Заключение по обзору литературы 33
2. Методика проведения экспериментальных исследований 34
2.1. Объекты исследования 34
2.2. Методы анализа связи «структура - активность» 37
3. Определение направлений синтеза производ ных оксикарбоновых кислот и их субструк турных аналогов (обсуждение результатов) 49
3.1. Формирование математических моделей оценки гербицидного действия арил(гетерил)- производных оксикарбоновых кислот 49
3.2. Влияние структурных параметров на гербицидную активность.. 54
3.2.1. Анализ влияния фрагментов на гербицидную активность по функциональному признаку 55
3.2.2. Влияние признаков на гербицидную активность независимо от их функциональной принадлежности 60
3.2.3. Влияние фрагментов на гербицидную активность и острую токсичность 62
3.3. Определение направлений синтеза потенциальных пестицидов.. 64
3.3.1. Определение направлений синтеза потенциальных гербицидов на основе производных оксикарбоновых кислот (с вероятным ауксиноподобным действием) 66
3.3.2. Определение направлений синтеза потенциальных гербицидов на основе производных оксифеноксикарбоновых кислот (вероятных ингибиторов ауксинов) 69
3.3.3. Модификация структур с учетом гербицидной активности и острой токсичности 73
3.3.4. Прогноз комплекса свойств (гербицидных, рострегулирую-щих, фунгицидных) соединений, содержащих ацетальный, амино-ацетальный и фурильный фрагменты 75
3.3.5. Синтез 2-(фурил-2)-1,3-Дигетероциклоалканов взаимодействием аминоспиртов и диаминов с фурфуролом 82
3.3.6. Проверка возможности конструирования активных соединений в рамках разработанных моделей 87
Выводы 89
Литература 91
Приложение 104
- Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием производных оксикислот
- Методы анализа связи «структура - активность»
- Влияние признаков на гербицидную активность независимо от их функциональной принадлежности
- Прогноз комплекса свойств (гербицидных, рострегулирую-щих, фунгицидных) соединений, содержащих ацетальный, амино-ацетальный и фурильный фрагменты
Введение к работе
Актуальность работы. Производные оксикарбоновых кислот и их субструктурные аналоги проявляют разнообразные виды пестицидной активности. Они примененяются в качестве гербицидов, регуляторов роста растений и фунгицидов [1]. Несмотря на многообразие пестицидов, применяемых в сельском хозяйстве, сохраняется необходимость обновления и расширения ассортимента эффективных и малотоксичных препаратов на основе гетерил(арил)-производных оксикарбоновых кислот. Этим объясняется интерес к синтезу новых соединений с оптимальным комплексом биологических свойств.
Предварительная теоретическая оценка возможного биологического и токсического действия является эффективным подходом к проведению целенаправленного синтеза и последующего биотестирования новых соединений. Данный подход реализуется на основе исследования закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, проведения целенаправленного конструирования потенциально перспективных структур и прогноза комплекса их свойств, включая токсикологические характеристики.
Поиск оптимальных структур традиционными методами синтеза и скрининга, учитывая огромное множество потенциально доступных химических соединений, сопряжен не только с большими затратами времени и средств, но и со значительным риском проявления нежелательных свойств на поздних стадиях испытаний и даже при применении. Для создания одного системного пестицида, имеющего преимущества перед существующими препаратами, требуется испытать 80-100 тысяч химических соединений [2]. При этом многие нежелательные сопутствующие эффекты, присущие изучаемому веществу, но являющиеся «побочными» по отношению к избранному направлению исследований, остаются неизученными. Оптимальным представляется путь выявления комплекса биологических
5 свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний.
Широкое распространение, в последнее время, получили методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и их биологическим действием. Они ориентированы на надежное предсказание, как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, не синтезированных соединений. Исследования связи между строением и биологической активностью позволяют осуществить целенаправленное конструирование, прогноз комплекса свойств и, соответственно, синтез соединений с заданными свойствами.
Важным элементом целенаправленного синтеза и последующего биотестирования является выявление закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, целенаправленное конструирование на этой основе потенциально перспективных структур и прогноз комплекса их свойств, включая токсикологические характеристики.
Такой подход позволяет теоретически предложить и оценить структуры с определёнными характеристиками на досинтетической стадии, снизить, за счёт сокращения синтеза нецелевых соединений, затраты ресурсов на синтез и испытания и определить оптимальные варианты эффективных и безопасных препаратов. Исследования в этом направлении перспективны и актуальны.
Цель работы. Разработка направлений синтеза производных окси-карбоновых кислот и их субструктурных аналогов с учетом вероятных механизмов действия, перспективных по результатам прогноза и молекулярного дизайна. Для этого поставлены следующие задачи: выявить влияние структурных параметров на комплекс биологических свойств (гербицидную активность и токсичность); разработать и апробировать математические модели оценки гербицид-ной активности;
3) определелить направления синтеза, сконструировать и синтезировать соединения потенциально обладающие биологической активностью. Научная новизна. Впервые для производных оксикарбоновых кислот расчетными методами систематически изучено влияние строения на проявление гербицидного действия. сформированы математические модели оценки гербицидной активности; определено количественное влияние фрагментов молекул на проявление гербицидной активности; определены оптимальные направления структурной модификации при поиске новых эффективных гербицидов с учетом вероятного механизма действия; синтезированы и прошли биологические испытания соединения, перспективные по результатам прогноза биологической активности.
Практическая ценность работы заключается в следующем: модели оценки гербицидной активности использованы при определении направлений синтеза потенциальных пестицидов и комплексном прогнозе активности производных оксикислот и их субструктурных аналогов в НИТИГ АН РБ, при выполнении исследовательских работ, комплексном прогнозе биологического действия синтезируемых соединений аспирантами кафедры физики УГНТУ по специальности 02.00.03 - «Органическая химия»; расчётно обоснована биологическая активность, синтезированных в УГНТУ соединений, испытанных на гербицидную, рострегулирую-щую, фунгицидную активность в НИИХСЗР (г. Москва); информационная база знаний о влиянии структурных параметров на проявление гербицидной активности и токсичности (ЛД5о) производных оксикислот успешно используется в научных исследованиях отдела токсикологии Уфимского НИИ экологии человека.
Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием производных оксикислот
Несмотря на то, что в настоящее время известно достаточно большое количество препаратов этих химических классов, структурные предпосылки активности изучены недостаточно. Предполагается, что проявление ауксиноподобной активности связано с наличием свободной карбоксильной группы [42] или группы, трансформирующейся в карбоксил [41], а также с наличием положительно и отрицательно заряженных частей молекулы, находящихся друг от друга на определенном расстоянии (5,5 нм). По данным других авторов [55], наличие положительно заряженной группы не обязательно. Кроме указанных структурных предпосылок, встречаются также следующие: наличие в боковой цепи двууглеродного радикала, наличие галогена в положениях 4 и 2,4; 2 и 4,5 [41]. Предполагается наличие плоской липофильной группы. Многие гербицидно-активные соединения - ингибиторы ауксинов, например, феноксифеноксипропионаты, содержат асимметричный атом углерода, связанный с карбонильной группой. При синтезе отдельных энантиомеров ряда соединений (дихлофопметил и др.) выявлено, что активная молекула имеет R-конфигурацию [42]. Для проявления гербицид-ной активности предполагается также наличие в молекуле карбоксильной группы и одного или нескольких плоских колец [42]. Имеются также данные о влиянии на гербицидную активность определенных структурных группировок. В частности, высокая злакоцидная активность многих АГОФОК связывается с наличием CF3-rpynnbi в пара-положении первого фенильного кольца и эфирной компоненты, например, этил(пропил)оксибензил-радикала [56]. При замене кислородного мостика на серу или группу S(O) отмечается падение гербицидной активности [57]. Существенное влияние на активность оказывает также количество и местоположение заместителей в циклах. Гербицидная активность зависит также и от характера циклической системы: гетерилсодержащие соединения, например, гетерилоксифенокси-пропионаты, более эффективные гербициды по сравнению с соответствующими фенилсодержащими производными [40]. Широко используются в качестве гербицидов и регуляторов роста растений арилоксиалкилкарбоновые кислоты (ААКК).
Среди которых большое распространение получили такие препараты, как 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-Д) и ее производные, 2,4-дихлорфеноксипропионовая кислота (2,4-ДП) и ее производные, 2-метил-4-хлорфеноксиуксусная кислота (2М-4Х), 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т) и ее производные и др. Изучена их физиологическая активность [58] и установлена взаимосвязь между строением кислот и их пестицидной активностью. Отмечено резкое повышение физиологической активности феноксиуксусной кислоты при введении в ее молекулу атомов галогена, положение которых оказывает существенное влияние на этот показатель [59]. Введение в ароматическое кольцо феноксиуксусной кислоты ал-кильного радикала лишь незначительно повышает активность. Нитро-, амино-, ациламино- и сульфопроизводные феноксиуксусной кислоты обладают малой физиологической активностью. Наличие галогена в метиле-новой группе 2,4-Д также снижает физиологическую активность кислоты. Уступают по своей активности и нафтоксиуксусные кислоты, при этом следует отметить, что введение в нафталиновое кольцо атома галогена снижает активность соединения. Многие промышленные препараты гербицидов представляют собой не свободные ААКК, а их соли (с металлами или аминами) или эфиры, последние являются более сильными, чем соответствующие свободные кислоты и их соли. Из большого числа эфиров 2,4-Д практическое применение нашли этиловый, бутиловый, амиловый, гептиловый, октиловый, полипропилен и полиэтиленгликолевые и др. Активность солей арилуксусных кислот с органическими основаниями в 1,2-1,7 раза выше активности солей этих кислот с щелочными металлами. Феноксиуксусные кислоты - кристаллические вещества, белого цвета, без запаха. Растворимость важнейших феноксиалкилкарбоновых кислот находится в пределах 30-600 мг/дмЗ [60]. Блокирование свободной карбонильной группы путем образования эфира значительно снижает растворимость препарата в воде. Так, метиловые эфиры 2,4-Д и 2,4,5-Т примерно в 50-100 раз менее растворимы, чем соответствующие кислоты. Увеличение числа атомов углерода в спиртовом остатке уменьшает растворимость вещества [59]. Свойства ААКК определяются их ароматическим характером, наличием в молекулах карбоксильной и эфирной групп. Большинство гербицидов группы ААКК среднетоксичны, их ЛД5о для крыс находится в пределах от 375 до 100 мг/кг. Так, в ряду моно-, ди- и трихлорфеноксиуксусных кислот выявлена высокая гербицидная активность 2-, 4-, 2,4-, 3,4-, 2,4,5-замещенных [61]. Тогда как 2,6-, 3,5-, 2,4,6-замещенных обладают чрезвычайно слабым воздействием на растения.
Высказанное предположение, что гербицидная активность в данном случае связана с незамещенным орто-положением в кольце было признано несостоятельным поскольку введение атома фтора в орто-положение фенильного кольца соединений последней группы резко повышает их фитотоксичность. Гербицидное действие зависит от типа заместителей в линейной цепи. Например, при введении одной метильной группы в а-положении гербицидноактивной фенилуксусной кислоты, активность сохраняется, тогда как введение двух метальных или гидроксильных групп, приводит к исчезновению гербицидного эффекта [62]. Также отмечено в тестах на пшенице и горохе чередование уровня активности в рядах хлорзамещен-ных арилоксиалканкарбоновых кислот, их амидов и нитрилов в зависимости от числа метиленовых групп в линейной цепи [63, 64]. Более высокой активностью обладают соединения с нечетным числом метиленовых групп в цепи, что связывается с возможностью образования 2,4-Д при метаболизме этих соединений. Более высокой гербицидной активностью обладают также фторфеноксиуксусные кислоты по сравнению с их хлораналога-ми, что связывают с более высокой скоростью перемещения фторфенокси-уксусных кислот [65]. Ниже приведены некоторые примеры избирательного действия гербицидов группы феноксифеноксипропионатов в зависимости от их строения. Так феноксифеноксипропионаты содержащие нитрогруппу в пара-положении и остаток пропионовой кислоты в мета-положении фенильного кольца, эффективно уничтожают широколистные сорняки в посевах пшеницы и ячменя в дозе 50-150 гр/га [33]. Соединения содержащие остаток пропионовой кислоты в пара- положении фенильного кольца ,отличаются высокой противозлаковой активностью, включая дикий овес [34]. Монохлорпроизводные феноксифеноксипропионатов нефитоток-сичны для овса и дикого овса, тогда как дихлорпроизводные подавляют эти сорняки [35,36,39]. Гетеросодержащие оксифеноксипропионаты имеют более широкий спектр действия по сравнению с фенилпроизводными и эффективны против трудноискоренимого сорняка гумая [40].
Одной из важнейших проблем современной химической науки является разработка методов, ориентированных на надежное предсказание, как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, еще не синтезированных соединений, и на дизайн новых соединений с заданными свойствами и определенной биологической активностью,. Эта область исследований получила наименование QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) и QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships). Методы QSAR/QSPR применимы к огромному числу свойств и, что осо
Методы анализа связи «структура - активность»
Обзор методов, гл. 1, программных комплексов по изучению связи структуры с активностью позволяет отметить, что все они являются достаточно универсальными и позволяют успешно выявлять механизмы и биомишени действия. Но большинство из них малопригодно для моделирования и конструирования структур с определенным видом биологической активности. Для целенаправленного синтеза химических соединений с определенной активностью необходимо использовать компьютерные системы, ориентированные на конструирование конкретных химических соединений. Такой специализированной системой является система «SARD» (Structure Activity Relationship & Design) [7], которую мы выбрали для проведения анализа связи между структурой и комплексом биологического действия (гербицидной активностью и токсичностью) в ряду производных оксиалкан- и оксифеноксикарбоновых кислот. Исследования связи «структура - свойства» выполнены с помощью компьютерной системы «.SARD». Прогнозирование в этой системе проводится с использованием математических методов теории распознавания образов на основе структурных молекулярных формул. Система включает аналитический блок, предназначенный для оценки влияния структурных фрагментов соединений, формирования моделей и блок конструирования для молекулярного дизайна потенциально активных структур. Компьютерные расчётные эксперименты по выявлению закономерностей, связывающих строение химических соединений и их биологические свойства: выявление и исследование характера влияния признаков, формирование математических моделей распознавания и прогноза, конструирование химических соединений с заданными свойствами проводили с использованием компьютерной системы «SARD».
Принципиальная схема алгоритма системы, взаимосвязь некоторых программных модулей и файлов приведены далее на схеме. Исходной информацией для системы SARD служат данные о строении и свойствах исследуемых химических соединений: структурные молекулярные формулы и результаты биологических испытаний. Математические методы, используемые в системе SARD - методы теории распознавания образов, методы теории игр, теории графов, элементы корреляционного и регрессионного анализа. При формировании массива обучения (обучающей выборки) по исследуемому свойству в алгоритме системы SARD предусмотрена дихотомическая процедура разбиения распознаваемых объектов (исследуемых химических соединений) на две группы с альтернативными свойствами. Основные требования, предъявляемые к массиву обучения: достаточная информативность массива и глубина альтернативы по уровню противопоставляемых свойств; наличие минимального числа объектов в каждой из альтернативных групп (не менее 20). Количество структур в исследуемых массивах соединений приведено в соответствующем разделе. 2. Описание химического соединения на языке, принятом в системе На этой стадии происходит представление соединений на языке, пригодном для компьютерной обработки. В качестве формального языка описания соединений используются субструктурные дескрипторы, представляющие собой фрагменты структур и различные их сочетания. Предусмотрено образование субструктурных дескрипторов двух типов: фрагментарных и логических признаков. Первые подразделяются на исходные фрагменты (монады) и сложные агрегированные, образующиеся при участии нескольких исходных фрагментов, соединённых между собой химической связью. Исходные дескрипторы представлены отдельными атомами, группами атомов, функциональными группами, а также циклическими системами, которые генерируются из более простых фрагментов. Фрагментарные признаки образуются при автоматическом разбиении структурных формул на составляющие их фрагменты, в соответствии с заданным словарем, который содержит 100 ациклических фрагментов (словарь okasdesk.voc). Число циклических фрагментов связано с наличием определённых циклических систем и не ограничено по количеству. Формирование фрагментарных признаков для каждой структуры выполняется в программном модуле OKASRE99. Формирование фрагментарных признаков для всего исследуемого массива соединений производится с помощью программных модулей AUTOMD97, ISPRI, SOKPRI: Логические признаки (сочетания фрагментарных дескрипторов без учета их взаимного расположения) генерируются путём применения к пространству фрагментарных признаков математических логических операций типа конъюнкций, дизъюнкций, строгих дизъюнкций и отрицаний (модули RASTR,_GENLOG). Конъюнкция - это логическая операция "и", дизъюнкция - логическая операция "или". Оптимальной является генерация агрегированных фрагментов, содержащих до трех исходных фрагментов (триад), и генерация логических фрагментов, содержащих до трех триад. Пространство признаков полного описания может содержать от тысяч до сотен тысяч признаков и более, в зависимости от числа структур в анализируемом массиве и их структурного разнообразия. 3. Оценка характера влияния (информативности) всех типов признаков на исследуемое свойство Информативность признаков - г вычисляется по формуле: 45 пі и n2 - число структур группы А, содержащих и не содержащих данный фрагмент; п3 и п4 - то же для группы В; Ni и N2 - число структур в группах А и В; N3 = Пі +
Достоверность оценки информативности г определяется на основании t (критерий Стьюдента), который сравнивается с табличными значениями t для определенных уровней значимости. Интервал изменения оценок информативности (г) находится в пределах от -1 до +1. Чем выше абсолютное значение информативности, тем больше вероятность влияния данного признака на проявление анализируемого свойства ("+" - положительное,"-" - отрицательное). Информативность фрагментарных признаков определяется в модуле ISPRI, логических - в модуле GENLOG. 4. Формирование решающих наборов признаков для создания математических моделей прогноза Информативность отдельных фрагментов относительна. Она изменяется в зависимости от присутствия других фрагментов, как в составе единого более крупного фрагмента, так и пространственно разнесённых в молекуле и не связанных химической связью. Поэтому для отнесения конкретного соединения к одной из альтернативных групп ориентироваться на оценки фрагментарных признаков было бы не совсем корректно. Для этой цели формируется решающий набор признаков, с помощью которого производится распознавание активных и неактивных соединений (альтернативных групп) с применением нескольких методов теории распознавания образов.
Влияние признаков на гербицидную активность независимо от их функциональной принадлежности
Совместный анализ ССА соединений арил(гетерил)-производных оксикислот М-6 (Y-0-C(R,R])-X-R2), (рис. П. 1.2) показал что, наибольший положительный вклад оказывают фрагменты: S02, F, СН-, 1,4-Аг, 2,3,5-зам.пиридил, по М-2, (рис. П. 1.1) - СН2 и CF3, по М-6 - (СН2)2, NH2, СІ, 2,3,5,6-зам.пиридил, 2,4,5-зам.тиазолил-1,3, максимальный отрицательный вклад выявлен у фрагментов: С , (СН2)з, S, Ph, 1,2-Аг, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила. Влияние сложных структурных параметров не однозначно, зависит от их сочетаний. Исследование ССА производных оксифеноксикарбоновых кислот, (рис.П.1.3) М-9 (Y-0-Ph-0-C(R,Ri)-X-R2) выявило наибольший положительный вклад оказывают фрагменты: СН2, СН2 , СН, S02, F, Br, 2,3,5-зам.пиридил, 2,7-зам.хиноксалин. Максимальный отрицательный вклад выявлен у Общая направленность характера влияния «положительного» или «отрицательного» для арил(гетерил)- производных окси- и оксифеноксикислот сохраняется только для сочетаний фрагментов представленных на рис. 3.3. В результате исследования связи «структура-гербицидная активность» выявлены структурные фрагменты связанные с наличием и отсутствием гербицидной активности (М-1), рис.П.1.1. В целом, для гербицидов класса производных оксикислот характерно наличие следующих фрагментов: 1. ароматических гетероциклических - 2,3,5-, 2,3,4,5,6-, 2,3,5,6-зам.пиридила, оксазолидина, 2,5-зам.бензоксазолила, 2,6-зам.хиноксалина, 2-диоксана, 2,4,7-зам.хромена, 1,4-Аг, 2,7-зам.нафтыла. Характерно наличие в 1,3-Аг, 1,4-Аг, 1,2,4-Аг, 1,3,5-Аг и 2,3,5-, 2,3,5,6-, 2,3,4,5,6-зам.ппридиле F, CI, Вг, СНз , CFs-групп, в качестве заместителей, а также сочетаний фрагментов зам.пиридила, 2,5-зам.бензоксазолила, 2,6 зам.хиноксалинила, 2,7-зам.нафтила с кислородом; 1,2-Аг; 1,2,4-Аг, 1,3-Аг с карбонітом; 1,4-Аг с сулъфогруппой и 1,2,4-Аг, 1,4-Аг с метиленом при гетероатоме, рис. П. 1.1. 2. ациклических - СН2 при гетероатоме, фтор, йод, натрий, связанные: имино- и сулъфогруппы СН2 при гетероатоме с гидроксильной группой, сера с карбонилом, этилен с третичным азотом, рис. П. 1.1.
Однако, для конструирования потенциально-активных соединений, ребуются более точные данные о влиянии на проявление целевого свойства )рагментов в пределах структурно-родственных групп соединений. Анализ 1СА проведен с учётом принадлежности фрагментов к различным )ункциональным группам и циклическим системам. Установлено, что общей тенденцией для моделирования гербицидно ктивных соединений производных оксиалканкарбоновых кислот, (рис.П.1.2.) вляется модификация структур, содержащих 1,2-Аг, 1,2,4-Аг, бензотиазолил и фрагменты; NO2, СН, Н (при гетероатоме), S; для производных ксифеноксикислот (рис.П.1.3): тиадиазолил, 2,4,6-зам.триазинил, 2,4,6 ам.пиримидил, 2,4,6-зам.пиридил и фрагменты: N, S, S(O), Н (при гтероатоме), С1. Для целенаправленного синтеза малотоксичных соединений, роявляющих гербицидную активность при низких нормах расхода (до 500 г/га) были проанализированы зависимости «структура-гербицидная ктивность, токсичность» производных оксиалкан- и оксифеноксикарбоновых ислот, рис. 3.4, рис. П. 1.8. Выявлены структурные фрагменты, способствующие проявлению зрбицидной активности и связанные с понижением токсичности (ЛД5о, мг/кг, ля крыс, орально, граница разделения для токсичных - менее 150 мг/кг, :алотоксичных - более 1500 мг/кг), рис. 3.4. Выявлены структурные фрагменты и их сочетания, способствующие проявлению гербицидной активности и связанные с проявлением низкой токсичности (ЛД5о, мг/кг), рис. 3.4, рис. П. 1.8. По характеру влияния фрагменты, связанные с проявлением одновременно гербицидной активности и токсичности, можно подразделить на 3 группы: A) связанные с проявлением гербицидного действия, нетоксичные или индифферентные по отношению к токсичности; B) неоднозначные, связанные с проявлением гербицидной активности, но также способствуют проявлению токсичности; C) оказывающие отрицательное влияние на проявление гербицидной активности и способствующие проявлению токсичности (непригодные для конструирования), рис. 3.4. Влияние структурных фрагментов на проявление гербицидной активности и токсичности, оцененное в рамках разработанных моделей прогноза, является относительным и, в значительной степени, обусловлено I характером взаимного окружения фрагментов в молекулах. Тем не менее, выявлены наиболее устойчивые и характерные признаки активности и юксичности, которые могут эффективно использоваться при прогнозе и щзайне новых гербицидно-активных соединений, рис. 3.4, рис. П. 1.8.
Основными процедурами молекулярного дизайна являются: і) выбор базовых соединений для модификации, основанный на анализе структурного сходства исследуемых соединений с расчётными эталонами штивности; 5) определение в них элементов строения, наиболее благоприятных для замены : точки зрения активности; з) определение взаимозаменяемых фрагментов. В структурно подобных соединениях в неявном виде отражена определённая общность наиболее значимых механизмов действия. Поэтому конструирование новых активных соединений, как и формирование моделей, проведено с ориентацией на один из преимущественных вероятных механизмов действия, характерного для определенного структурного типа соединений. На этой основе определены 3 направления молекулярного дизайна новых структур: 1) на основе производных оксиалканкарбоновых кислот (с вероятным ауксиноподобным действием); 2) на основе производных оксифеноксикислот (вероятные ингибиторы ауксина); 3) без ориентации на механизм действия. На основе расчётных количественных оценок влияния фрагментов для всех исследуемых соединений определены приоритетные направления конструирования, базовые структуры и заменяемые в них функциональные группы, табл. П. 1.5, табл. П. 1.6. Выбор базовых структур для модификации по близости исследуемого соединения к гипотетической идеальной структуре ранг) и другие характеристики, в том числе синтетического характера.
Прогноз комплекса свойств (гербицидных, рострегулирую-щих, фунгицидных) соединений, содержащих ацетальный, амино-ацетальный и фурильный фрагменты
Известно, что соединения, содержащие ацетальныи, аминоацетальный и фурильный фрагменты, проявляют высокую и разнообразную биологическую активность [141]. Для осуществления іаправленного синтеза веществ, обладающих целевыми свойствами, іелесообразно предварительно протестировать биологическую активность іредполагаемьіх для синтеза структур. Эта задача может быть решена с юпользованием методов математического моделирования и молекулярного щзайна. Осуществлен компьютерный анализ связи «структура-активность» ізотсодержащих фурилзамещенных соединений [141,142]. Для этого средствами компьютерной системы SARD [7] были сформированы латематические модели прогноза «структура-фунгицидная активность» и структура-рострегулирующая активность» [141] и разработаны подходы к оправленному синтезу 1,3-дигетероциклоалканов и их ациклических іроизводньїх [141,142]. Ряд соединений этого класса был синтезирован 143,144] и протестирован на различные виды биологической активности фунгицидной, гербицидной и рострегулирующей) [141]. В продолжение этих исследований осуществлена попытка конструирования биологически активных структур с использованием методов молекулярного дизайна с целью выявления возможных направлений модификации молекул и их свойств, а также для сопоставления результатов прогноза с полученными экспериментальными данными [141]. В качестве базовой структуры, подлежащей модификации выбран З-этил-1-окса-З-азациклопентан (ХСШ) (код цикла по словарю дескрипторов системы SARD 398). При модификации структур учитывались возможности синтеза, а именно: а) модификация заместителя при азоте (на стадии получения аминоспиртов в результате алкилирования моноэтаноламина); б) введение заместителя во второе положение гетероцикла (на стадии конденсации аминоспирта с альдегидом); в) раскрытие гетероцикла с сохранением ациклического фрагмента: Y-OCH2-CH2-N(R)CH2-X, где Y=H, Si(C2H5)3, Х=Н, Alk, Fu. С помощью системы «SARD» проведено ранжирование мест замены (для дальнейшей модификации) по трем типам биологической активности ербицидной (Gl, G2), фунгицидной (Ф) и рострегулирующей (РРР).
При этом І качестве обучающих массивов для определения гербицидной активности їспользовался мировой ассортимент гербицидов (Gl) и ассортимент ірил(гетерил)- производных оксиалкан- и оксифеноксикарбоновых кислот G2=M-1). Расчетные данные показали, что для получения, например, ютенциальных гербицидов предпочтительна модификация гетероциклического фрагмента либо за счет собственно его перестройки (G1), либо за счет замены ЇГО отдельных частей (М-1). Кроме того, обращает внимание, что выбранная зазовая структура (ХСШ) представляется перспективной для поиска среди ее троизводных пестицидов комплексного действия. Так, для гербицидной (G1) и зострегулирующей (РРР) активности цикл имеет приоритет к замене, что может Зыть достигнуто в результате перехода от циклической структуры к ациклическим производным, в то время как для одновременного повышения фунгицидной и рострегулирующей активности широкие возможности для модификации предоставляет алкильный заместитель при азоте. На рисунке 3.11 приведен пример молекулярного дизайна потенциальных регуляторов роста растений, осуществленного путем модификации базовой структуры (ХСШ) в соответствии с очередностью мест замены, возможностями синтеза и информативностью различных структурных фрагментов (табл. 3.12), определенной при формировании математической модели прогноза [142]. Так, при замене этильного заместителя при азоте на бутильный из структуры удаляется фрагмент -СН2 СН3, имеющий информативность (г=-0.082) и появляются фрагменты -СН2 (СН2)2-СНз (г=0.096), (-СН2-)2-СН3 (г=0,001) и (-СН2-)2 (г=0.101). Это достигается при переходе к 3-бутил- 1-окса-З-азациклопентану (XCIV), получаемому из промышленно доступного N-бутиламиноэтанола. Введение во второе положение цикла фурильного заместителя также должно способствовать повышению рострегулирующей активности, так как, При дальнейшей модификации фрагмент -ОН (г=0.436) с учетом интетических возможностей был заменен на фрагмент -OSi-(CH2-CH3)3, оторый, по литературным данным, оказывает положительное влияние на [роявление рострегулирующей активности [142].
При этом образуется 1-гриэтилсилокси)-2-(Ы-бутил-Ы-фурфуриламино)-этан (XCVIII). Результаты прогноза рострегулирующей активности [5] и молекулярного изайна потенциальных регуляторов роста растений подтверждаются езультатами первичного скрининга [141]. Соединения (XCIV, XCV, XCVII) в спытаниях на редисе и пшенице проявили заметную рострегулирующую ктивность, а силиловый эфир (XCVIII) действовал на уровне промышленных егуляторов роста растений. Следует также отметить, что соединения (XCV и [CVII) обладают также сопутствующим фунгицидным эффектом, т.е. могут ассматриваться как потенциальные пестициды комплексного действия. Оценена приоритетность мест замены в прогнозируемых соединениях ля наибольшего проявления фунгицидной и гербицидной активности. В ачестве базовой структуры для расчета фунгицидной активности был выбран
