Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакции 1,3-днполярного инклопрнеосднпения (литературный обзор) 9
1.1. Азометины в реакциях циклоприсоелинения. 9
1.2. Присоединение азометинов по кратным связям . 18
1.3. Реакции циклоприсоелинения гидразонов 22
1.4. Реакции диазосоединснин 24
Глава 2. 3-Арилметилнден-ЗН- фуран(пиррол)-2-оиы в реакциях циклоприсоелинения (Обсуждение результатов) 34
2.1. Реакция [3+2]-циклоприсоединення 3-арилметнлиден-ЗН-пиррол-2-онов с N-бензилнленбензнламнном 35
2.2. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения . 44
2.3.Взаимодействие азометиннлидов с 3-нитрофенилметилиден-ЗН- пиррол-2-01 тми. 60
2.4. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с активированными диарилгидразонами. 68
2.5. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром 78
Глава 3. Направлении возможного практического использования полученных соединений 86
3.1. Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений 86
3.2. Виртуальный скрининг биологической активности синтезированных соединений 95
Глава 4. Экспериментальная часть 100
4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе 100
4.2. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с N-бензилиденбензиламином 101
4.3. Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с несимметричными азометинами. 102
4.4. Взаимодействие азометиннлидов с 3-ннтрофенилметилиден-ЗН-пиррол-2-онами. 104
4.5. Взаимодействие 3-арилметнлиден-ЗН-пнррол(фуран)-2-онов диарилгидразоном. 106
4.6. Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром 108
Выводы 111
Список использованных источников 112
Приложение
- Присоединение азометинов по кратным связям
- Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения
- Виртуальный скрининг биологической активности синтезированных соединений
- Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром
Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время одним из важнейших направлений современной химии гетероциклических соединений, считается создание новых синтетических протоколов получения соединений, являющихся потенциально биологически активными веществами, аналогичными природным алкалоидам. Спирогетероциклические структурные фрагменты широко распространены в природных соединениях, проявляющих выраженную биологическую активность. Методы формирования спирогетероциклических структур требуют применения высоко диастереоселективных методов образования углерод-углеродных связей.
Одним из удобных способов получения являются реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения азометинилидов к активированным кратным связям.
Благодаря отличным синтетическим возможностям азометинилиды являются наиболее удобными 1,3-диполями, интенсивно изучаемыми в реакциях диполярного циклоприсоединения.
Формирование спирогетероциклических структур на основе производных пиррол(фуран)-2-онов является весьма актуальной и требующей новых подходов синтетической задачей.
Арилметилиденовые производные ЗН-пиррол(фуран)-2-онов являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений, легко вступают во взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами.
В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакциях циклоприсоединения с азометинилидами симметричного и несимметричного строения является актуальной задачей.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также при финансовой поддержке грантов РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие 8,0,1Ч-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196), РФФИ «3-арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-635.2009.3.
Цель работы: Изучение реакционной способности 3-арилметилиден-ЗН-
фуран-2-онов и их N-гетероаналогов в реакциях [3+2]- и [2+1]-
циклоприсоединения; решение вопросов образования продуктов реакции на
основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР Ни С спектроскопии,
рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов; исследование
факторов, управляющих регионаправленностью [3+2]-диполярного
пиклоприсоединения асимметричных азометинилидов; возможности
практического использования впервые синтезированных соединений.
Научная новизна: Изучена реакционная способность 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, в качестве диполярофилов, в реакции пиклоприсоединения с различными 1,3-диполями, в частности азометинилидами симметричного и асимметричного строения.
Показана возможность перехода от производных пиррол(фуран)-2-онов к спирогетероциклическим системам, включающим структурные фрагменты природных алкалоидов с выраженной биологической активностью.
Предложен метод синтеза спирогетероциклов, включающих в свою структуру пирролидиновый с фураноновым, либо пирролиноновым фрагменты.
Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполями. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметилиденовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]- пиклоприсоединения с образованием 3- Аг -9-Аг1-6-К-8-К1-2-Х-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-онов или [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг -2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2-е][1,3]оксазинам.
Исследованы факторы, отвечающие за регионаправленность [3+2]-диполярного пиклоприсоединения азометинилидов.
Предложены методы синтеза ранее неизвестных и труднодоступных пиридин-3-онов на основе взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром.
Установлена высокая регио- и стереоселективность изучаемых реакций [3+2]- пиклоприсоединения, методом РСА исследована молекулярная структура спироаддуктов - 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксифенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она и 9-(2-хлорфенил)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она.
Практическая значимость: Разработаны препаративные способы получения спиропирролидинов, включающих фрагменты природных алкалоидов, которые могут использоваться для создания «библиотек» соединений биоскрининговых исследований.
Предложены одностадийные эффективные способы получения 3- Аг -9-Аг -
6-R-8-R1-2-X-7-a3acnHpo[4.4]HOH-3-eH-l-OHOB, 9-Аг1-3-Аг-6,8-дифенил-2,7-
диазаспиро [4.4]нон-3-ен-1-онов, 1-(Аг1)-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7-триазаспиро[4.4] нон-8-ен-6-онов, 2-карбэтокси-4-Аг1-6-Аг-1,2,3,4-тетрагидро пиридин-3-онов, 4-Аг1-2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2-е][ 1,3]оксазинов, на основе реакций 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 1,3-диполями, диазоуксусным эфиром.
По разработанным методикам созданы ранее неописанные спиропроизводные пиррол(фуран)-2-онов - перспективные объекты биоскрининговых исследований, стартовые вещества для тонкого органического синтеза и полупродукты для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.
Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие ростостимулирующей активностью.
Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается
ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов.
На защиту выносятся результаты исследования по:
систематическому изучению синтетических возможностей 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакции [3+2]-циклоприсоединения с активированными азометинилидами и диарилгидразонами с целью получения различных спиросочлененных гетероциклических систем;
выявлению закономерности образования циклоаддуктов диазаспирононенонов, оксоазаспирононенонов, триазаспирононенонов, в которых атом азота пирролинонового(фуранонового) и пирролидинового, а так же пиразолинового циклов находится в Р-положении, аналогично природным соединениям;
изучению взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром, обоснованию направления и механизма взаимодействия;
обсуждению возможных схем реакций и установлению строения образующихся соединений с использованием современных физико-химических методов исследования ( ИК-, ЯМР Ни С спектроскопии и квантово-химических расчетов, РСА);
изучению возможностей практического использования полученных соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на «XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии» (Волгоград, 2011), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), Abstracts of the Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009», «Ломоносов-2010» (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010), Всероссийской конференции по органической химии ИОХ РАН (Москва, 2009), VI, VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2008, 2010, 2011), Всероссийской конференции «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь. 2010), Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 90 наименований, 22 таблиц, 22 рисунков. Приложение содержит 7 страниц.
Присоединение азометинов по кратным связям
Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных снирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням.
В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакциях циклоприсоединения с азометинилидами симметричного и несимметричного строения является актуальной задачей.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. ХУ 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. К« 01201169641)», а также при финансовой поддержке грантов РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,O.N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196), РФФИ «3-Арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-635.2009.3. Цель работы: Изучение реакционной способности 3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-гетерозналогов в реакциях (3+2] и [2+1]-циклоприсоединения; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР Н и С спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов. Возможности практического использования впервые синтезированных соединений; исследование факторов, управляющих регионаправленностыо [3+2]-диполяриого циклоприсоединения ассиметричных азометин-илидов.
Научная новизна: Изучена реакционная способность З-арилметшшдеи-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, в качестве диполярофилов, в реакции циклоприсоединсиия к различным 1,3-диполям. в частности азометинилидов симметричного и асимметричного строения. Показана возможность перехода от производных пиррол(фуран)-2-онов к спирогетероциклическим системам, включающим структурные фрагменты природных алкалоидов с выраженной биологической активностью. Предложен метод синтеза спирогетероинклов, включающих в свою структуру пиррол иди новый с фураноновым, либо пиррол иноновым фрагменты. Исследованы факторы, отвечающие за регионаправленность [3+2]-диполярного циклоприсоединения азометинилидов. Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполями. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметилиденовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]-циклоприсоединения с образованием 3-Ar-9-Ar -6-R-8-R -2-X-7-a3acnHpo[4.4]HOH-3-eH- l-онов нди [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг -2-фенил-6-Аг-4,7-дигидроиирроло(3,2-е][1,3]оксазинам. Предложены методы синтеза ранее неизвестных и труднодоступных пнридин-3-онов на основе взаимодействия З-арилмстнлиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром. Установлена высокая регно- и сгереоселективность изучаемых реакций [3+2]-циклоприсоединения, методом РСА исследована молекулярная структура спироаддуктов - 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксифенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-сн-1-она и 9-(2-хлорфеннл)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1 -она. Практическая значимость: Разработаны препаративные способы получения спиропирролидинов, включающих фрагменты природных алкалоидов, которые могут использоваться для создания «библиотек» соединений биоскрининговых исследований. Предложен одностадийный эффективный способ получения 3- Аг -9-Аг1 6-К-8-К -2-Х-7-азаспиро[4.4]ііон-3-ен-1-онов, 9-Аг -3-Аг-6,8-дифенил-2,7 диазаспиро[4.4]ион-3-еп-1-он:ов, 1-(Аг )-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7 триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов, 2-карбэтокси-4-Аг -6-Аг-1,2,3,4 тетрагидропиридин-3-онов, 4-Аг -2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2 е][1,3]оксазинов, на основе реакций 3-арилметнлен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 1,3-диполями, диазоуксусным эфиром. По разработанным методикам получены соединения ранее не описанных сниропроизводных пиррол(фуран)-2-онов - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующен активностью. Анализ компьютерных прогнозов биоактивностн с использованием Программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов. Ни защиту выносятся результаты исследования по: систематическому изучению синтетических возможностей 3-арнлметцлиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакции [3+2J-циклоприсоединсния с активированными азометинилидами и диарилгидразонами с целью получения различных спиросочлененных гетероциклических систем; выявлению закономерности образования цикдоаддуктов диазаспирононенонов, оксоазаспирононенонов, триазаспирононепонов, в которых атом азота пирролинонового и пирролидинового, а так же пиразолннового циклов находится в р-положении, аналогично природным соединениям; изучению взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-oiiOB с диазоуксусным эфиром, обоснованию направления и механизма взаимодействия; обсуждению возможных схем реакций и установлению строения образующихся соединений с использованием современных физико-химических методов исследования ( ИК-, ЯМР ГН и ,3С спектроскопии и квантово-химических расчетов, РСА); изучению возможностей практического использования полученных соединений.
Взаимодействие 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с азометинами несимметричного строения
Для определения устойчивости цикла, подтверждения существования 2-карбэтокси-4-(арилмстилен)-6-(4-метилфенил)-пиридин-3-онов в одной форме, либо возможно существование в виде таугомерной смеси, проведены расчеты теплоты образовании, выполненные в программе Д.Н. Лайкова «Природа-06» с предварительной оптимизацией в программе МОРАС2009 с параметризацией РМ6./75-77/.
Получены следующие результаты: -206,66:-216,83 кДж/мояь для кето-формы А и соответственно -191,96:-173,52 кДж/моль для енола В, а так же -257,84:274,29 кДж/моль для ароматической формы С, для D 187,53:196,84 кДж/моль. Расчетные данные хорошо согласуются с данными физико-химических характеристик, элементного анализа. Данные ИК-спектроскопии констатируют существование соединений 36а-40а в кетоформе А, характерной для кристаллического состояния. Отсутствие сигнала метинового протона и наличие в слабом поле сигнала гидроксильной группы в ЯМР Н спектре записанного в CDCb, позволяет сделать вывод о смещении равновесия в сторону снолыюй таугомерной формы В для соединений 36Ь-40Ь, в растворе полярного растворителя.
Присоединение диазосоединеннй к а,р-непредельным соединениям происходит по правилу Ауверса: метиленовая группа диазоалкана атакует наиболее электрофильный атом углерода в субстрате.В данных условиях реакции диазоуксусный эфир ведет себя как нуклеофильный реагент, и направление его атаки определяется наличием наибольшего положительного заряда 5- на атоме углерода субстрата.
Образование пиридинона возможно по следующему предполагаемому механизму: согласно квантово-химическим расчетам, выполненным для арилметилиденовых производных ЗН-пиррол-2-онов в программе Д.Н. Лайкова «Природа-06», наибольший частичный положительный заряд находится на атоме углерода карбонильной группы. Следовательно, именно в это положение будет направлена атака нуклеофильного центра диазоуксусного эфира, что сопровождается расщеплением кольца по связи С - N и образованием промежуточного цвиттер-иона, который в полярных растворителях склонен к элиминированию молекулы азота за счет поляризации связи C-N. Последующая гетеро циклизация цвиттер-иона приводит к образованию пиридин-3-она с выходами 60-70%.
Не исключалась возможность стабилизации интермедиата за счет образования эпоксисоединениЙ. Однако, как уже было сказано, на основе физико-химических характеристик показано, что направление В не реализуется.
Таким образом, проведенные экспериментальные исследования показали, что диазоуксусный эфир селективно реагирует с 3-арилметилиден- пиррол-2-онами по карбонильной группе пирролннона, что сопровождается расщеплением цикла, элиминированием азота и образованием пиридиноновой структуры. Другие возможные направления взаимодействия в выбранных условиях не реализуются.
Наличие в структуре замещенных пириаин-3-онов 36-40 нескольких реакционных центров: электронодефнцитный атом углерода карбонильной группы, сложноэфирная группа, еноновый фрагмент, делает перспективным дальнейшее исследование указанных соединений в качестве синтонов при построении полигетероциклов./70-72/
Исследования ростостимулирующей активности синтезированных соединений проводились в Саратовском государственном аграрном университете им. Н.И. Вавилова. Цель данного исследования заключалась в выявлении влияния синтезированных соединений на этапы органогенеза яровой пшеницы, выращиваемой в Среднем Поволжье. Исследование ростостимулирующей активности синтезированных соединений.
Вначале на базе Саратовского государственного аграрного университета им. Н.И. Вавилова были проведены лабораторные исследования образцов, для выявления образца с наилучшими результатами.
Зерна пшеницы замачивались в растворах изучаемых соединений с концентрацией \0 моль/л. Контролем служили семена, замоченные в дистиллированной воде, иммуноцнтофите(ИМ). Иммуноцитофит является известным ростостимулирующим препаратом, применяемым в сельском хозяйстве.
Было протестировано несколько представителей спиросоединениЙ, синтезированных нами в ходе работы. Наилучшие результаты, сравнимые с действием иммуноцитофита, показало соединение 14 (исследуемые соединения приведены в таблице 6.1).
Виртуальный скрининг биологической активности синтезированных соединений
На основании результатов прогноза можно сделать предварительное заключение, что все синтезированные вещества проявили достаточно высокую вероятность (до 92 %) биологической активности.
Сниропирролидины (4-6) по данным виртуального скрининга относятся к психотропным препаратам (83-90%). то есть всшсствами действующим на центральную нервную систему, могут служить нейролептиками и антидепрессантами. Спиропирролидины (10-17), построенные на основе несимметричных азометинов проявляют помимо влияния на ЦНС, обладают и антидиарейной активностью и могут ингнбировать клеточные ферменты.
Следует отметить, что при введении триптзминного фрагмента отмечены активности по отношению к лечению урологических расстройств, лечению миокарда, ишемии, лечению сосудистых заболеваний. Пирролооксазиновые структуры (21-25) проявляют выраженную антибактериальную активность, а также могут применяться для лечения бокового амиотрофического склероза и заболеваний почек. Пирролспиропиразолы проявляют психотропную активность, могут использываться для лечения отторжения трансплантатов, лечения бокового амиотрофического склероза, лечения заболеваний сосудистой системы. Для пиридин-3-онов (35-40) отмечена способность регулировать ингибировать клеточные ферменты (70-93%). Показана вероятность антивирусной активности (77-79%), а также возможность использования для лечения сердечнососудистой системы (75-89%). Таким образом можно сделать вывод, что спиропроизводные ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, а также пиридин-3-оны и оксазиновые производные являются потенциально биологически активными веществами. Ввиду разностороннего механизма их действия они представляют безусловный интерес для дальнейшего изучения. Контроль за ходом реакции, качественный анализ состава реакционных смесей, определение индивидуальности и идентификация выделяемых соединений осуществлялись с помощью тонкослойной хроматографии, элементного анализа, УФ, ИК, ЯМР Н, 13С, спектроскопии. Тонкослойная хроматография проводилась на пластинках Silufol-UV-254, элюент - гексан:этилацетат;хлороформ - 2:2:1, проявитель пары йода. ИК спектры снимали на ИК Фурье - спектрометре ФСМ-1201 в вазелиновом масле, гексахлорбугадиене (в виде суспензии), в таблетках КВг. Спектры ЯМР записаны на приборах Bruker АМ-200, Varian 400 при 20-25С. Рабочая частота для спектров ЯМР Н -400 МГц, для спектрои ЯМР 13С, -50 МГц, Внутренний стандарт - тетраметилсилан, растворители дейтерохлороформ, диметилсульфоксид- б Квантово-химическне расчеты проводились Расчёты были произведены в программе Д.Н. Лайкова «Природа-06», методом DFT (метод функционала плотности) с функционалом Perdew-Burke-Envzerhof (РВЕ) в скалярно-релятивистском приближении с базисом L1 /51-53/. Данная программа позволяет значительно сократить время расчетов практически без потерь в точности, т.к. базисы, разработанные для этой программы, полноэлектронные для всех химических элементов вплоть до 102го /52-54/ Предварительно молекула была оптимизирована методами молекулярной механики в силовом поле ММ2 и далее в программе МОРАС2009 с параметризацией РМ6. Экспериментальный набор отражения (РСА) получен на дифрактометре Bruker SMART CCD area detector (AMo-Ka- излучение). Структура решена прямым методом, все не водородные атомы локализованы в разностных синтезах электронной плотности и уточнены по F- в анизотропном приближении; все атомы водорода помешены в геометрически рассчитанные позиции и учтены при уточнении в модели «наездника» с U(H) n U(C), где п = 1.2 и 1.5 для метиленових и Сдг-Н групп соответственно, U(C) - эквивалентный температурный фактор атома углерода, с которым связан соответствующий атом Н. Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXTL PLUS. Названия соединений генерировались с помощью программы ACD Name из пакета ACD Labs версия 6.0. 4.2 Взаимодействие З-арнлметнлиден-ЗН-пиррол-2-онов с N-бензиліідеіібсіізііламином N-бензилиденбензиламин получен по методике /65/, исходя из бензальдегида и бензиламина. 4.2.1 Общая методика синтеза 9-Аг -3- Аг-б,8-дифсннл-2,7-диазаспиро [4.4]нон-3-сн-1-оиов (4-6) В плоскодонную колбу объёмом 50 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 0,0018 моль N-бензнлиденбензиламина, растворенных в 18мл ацетонитрила, добавляют 0,0018 моль 3-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-она/81Д 0,0018 моль триэтиламнна и 15% (мольных) ацетата серебра. Реакционную смесь нагревают при постоянном перемешивании до растворения исходных реагентов, после этого выдерживают при комнатной температуре в течении 2-3 дней. Отфильтровывают осадок ацетата серебра, в реакционную смесь добавляют хлорида аммония до нейтральной реакции, органический слой отделяют, упаривают растворитель. Полученные кристаллы перекристаллнзовывают из этанола, изопропнловою спирта. Физико-химические характеристики соединении 4-6 представлены в таблице 1.1, 1.2.
Взаимодействие З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром
Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных снирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням.
В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакциях циклоприсоединения с азометинилидами симметричного и несимметричного строения является актуальной задачей.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. ХУ 3.4.03) и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроеных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. К« 01201169641)», а также при финансовой поддержке грантов РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S,O.N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероорганических соединений с фармакофорными фрагментами» (№ 05-03-32196), РФФИ «3-Арилметилиден(арилгидразоно)-ЗН-фуран(пиррол)-оны в молекулярном дизайне сложнопостроенных линеарных и ангулярных гетероциклических систем обладающих биологической активностью» (№ 10-03-00640а) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых №МК-635.2009.3.
Цель работы: Изучение реакционной способности 3-арилметилиден-ЗН-фуран-2-онов и их N-гетерозналогов в реакциях (3+2] и [2+1]-циклоприсоединения; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК, ЯМР Н и С спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов. Возможности практического использования впервые синтезированных соединений; исследование факторов, управляющих регионаправленностыо [3+2]-диполяриого циклоприсоединения ассиметричных азометин-илидов.
Изучена реакционная способность З-арилметшшдеи-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов, в качестве диполярофилов, в реакции циклоприсоединсиия к различным 1,3-диполям. в частности азометинилидов симметричного и асимметричного строения. Показана возможность перехода от производных пиррол(фуран)-2-онов к спирогетероциклическим системам, включающим структурные фрагменты природных алкалоидов с выраженной биологической активностью. Предложен метод синтеза спирогетероинклов, включающих в свою структуру пиррол иди новый с фураноновым, либо пиррол иноновым фрагменты. Исследованы факторы, отвечающие за регионаправленность [3+2]-диполярного циклоприсоединения азометинилидов. Выявлены факторы, определяющие направление реакции с 1,3-диполями. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в арилметилиденовом фрагменте взаимодействие протекает по механизму [3+2]-циклоприсоединения с образованием 3-Ar-9-Ar -6-R-8-R -2-X-7-a3acnHpo[4.4]HOH-3-eH- l-онов нди [4+2]-циклоприсоединения, что приводит к 4-Аг -2-фенил-6-Аг-4,7-дигидроиирроло(3,2-е][1,3]оксазинам. Предложены методы синтеза ранее неизвестных и труднодоступных пнридин-3-онов на основе взаимодействия З-арилмстнлиден-ЗН-пиррол-2-онов с диазоуксусным эфиром. Установлена высокая регно- и сгереоселективность изучаемых реакций [3+2]-циклоприсоединения, методом РСА исследована молекулярная структура спироаддуктов - 3-(4-метилфенил)-9-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксифенил)-8-триптамин-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-сн-1-она и 9-(2-хлорфеннл)-3-метилфенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1 -она. Практическая значимость: Разработаны препаративные способы получения спиропирролидинов, включающих фрагменты природных алкалоидов, которые могут использоваться для создания «библиотек» соединений биоскрининговых исследований. Предложен одностадийный эффективный способ получения 3- Аг -9-Аг1 6-К-8-К -2-Х-7-азаспиро[4.4]ііон-3-ен-1-онов, 9-Аг -3-Аг-6,8-дифенил-2,7 диазаспиро[4.4]ион-3-еп-1-он:ов, 1-(Аг )-2,4-дифенил-8-(4-метилфенил)-2,3,7 триазаспиро[4.4]нон-8-ен-6-онов, 2-карбэтокси-4-Аг -6-Аг-1,2,3,4 тетрагидропиридин-3-онов, 4-Аг -2-фенил-6-Аг-4,7-дигидропирроло[3,2 е][1,3]оксазинов, на основе реакций 3-арилметнлен-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов с 1,3-диполями, диазоуксусным эфиром. По разработанным методикам получены соединения ранее не описанных сниропроизводных пиррол(фуран)-2-онов - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой ростостимулирующен активностью. Анализ компьютерных прогнозов биоактивностн с использованием Программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная противовирусная, антикоагулянтная, психотропная активность при отсутствии нежелательных побочных эффектов. Ни защиту выносятся результаты исследования по: систематическому изучению синтетических возможностей 3-арнлметцлиден-ЗН-пиррол(фуран)-2-онов в реакции [3+2J-циклоприсоединсния с активированными азометинилидами и диарилгидразонами с целью получения различных спиросочлененных гетероциклических систем; выявлению закономерности образования цикдоаддуктов диазаспирононенонов, оксоазаспирононенонов, триазаспирононепонов, в которых атом азота пирролинонового и пирролидинового, а так же пиразолннового циклов находится в р-положении, аналогично природным соединениям; изучению взаимодействия З-арилметилиден-ЗН-пиррол-2-oiiOB с диазоуксусным эфиром, обоснованию направления и механизма взаимодействия.
![Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных](/i/i/4432/382125.png "Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных Кондратова Наталья Анатольевна")
