Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. CLASS Обзор литератур CLASS ы 12
ГЛАВА П. Материалы и мероды исследования 44
2.1 Характеристика клинического материала 44
2.2 Методы исследования 49
ГЛАВА III. Собственные исследования 54
3.1 Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы и уровня экспрессии тканевого онкомаркера Нег-2/neu . 54
3.2 Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом взаимосвязи между рецепторной дифференцировкой опухоли, онкогена Her-2/neu и гормонального фона пациенток . 66
3.3 Нейросетевой анализ выживаемости больных раком молочной железы 78
Обсуждение полученных результатов 86
Выводы 93
Практические рекомендации 95
- Характеристика клинического материала
- Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы и уровня экспрессии тканевого онкомаркера Нег-2/neu
- Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом взаимосвязи между рецепторной дифференцировкой опухоли, онкогена Her-2/neu и гормонального фона пациенток
- Нейросетевой анализ выживаемости больных раком молочной железы
Введение к работе
Актуальность исследования
Раком молочной железы (РМЖ) ежегодно заболевают около одного миллиона женщин. Эта нозологическая форма является ведущей причиной смерти женщин в возрасте 35–55 лет, достигая 20 %, а после 55 лет – второй по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний.
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин рак молочной железы занимает первое место в мире, при этом у 37,3 % впервые заболевших женщин диагностируется третья или четвертая стадия заболевания [Писарева Л.Ф. и др., 2008]. Заболеваемость раком молочной железы в России неуклонно растет: прирост показателя заболеваемости за десять лет составляет 22,2%; среднегодовой темп прироста - 2,3%. [Ганцев Ш.Х., Демидов С.М., 2004; Сметник В.П. и др., 2006]. В структуре смертности населения трудоспособного возраста в России рак молочной железы занимает 1-е место и составляет 24,3 % [Хайлеко В.А. и др., 2008]. Стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы вырос с 1991-го по 2000-й годы на 17,29 % и составил в 2000-м году 17,24 на 100000 населения.
Характеризуя динамику заболеваемости РМЖ женщин в Республике Татарстан, следует отметить прогрессирующий рост числа его случаев на 100000 женского населения с 88,35 в 1997-м году до 141,90 в 2006-м году [Хасанов Р.Ш., Габитова С.Е., 2008].
Первичные опухоли молочной железы, состоящие из биологически различных популяций клеток, различаются по многим параметрам, в частности по скорости роста, кариотипу, наличию или отсутствию гормональных рецепторов, продукции опухоль-ассоциированных белков, иммуногенности, чувствительности к гормоно- и химиотерапии [Tubiana М., 1991].
Состояние эндокринной системы и гормонального статуса опухоли у больных раком молочной железы является важным фактором при выборе методов лечения [Козлов С.В. и др., 2006]. Поэтому поиск надежных критериев, с помощью которых можно было бы предсказать и оценить эффект от применяемого лечения, сохраняет свою актуальность [Гильмутдинова М.Р., Гатауллин И.Г., 2007].
Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе рака молочной железы и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе.
Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных раком молочной железы очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии. Компьютерная нейросетевая диагностика является оптимальным средством выбора для проведения прогнозирования в условиях неполной информации [Ноздрачев Ю.И., Глазкова Т.Г., 1994; Щетинин В.Г., Соломаха А.А., 1998; Шевченко Ю.Л. и др., 1998]. Именно этот тип компьютерной диагностики и был принят за основу нашего исследования.
Таким образом, несмотря на достаточное количество литературы, обширное исследование гормонального статуса женщин, болеющих раком молочной железы, исследование иммуноморфологического фенотипа опухоли молочной железы, до сих пор остается малоизученным влияние гормонального фона на клинико-иммуноморфологические параметры опухоли. Требуется дальнейшее изучение возможностей применения нейросетевых технологий для прогнозирования отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы.
Цель исследования
Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы в зависимости от состояния гормонального статуса пациентов и тканевых биомаркеров опухоли.
Задачи исследования
-
Изучить параметры гормонального статуса женщин (пролактин, эстрадиол, тестостерон, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон) больных раком молочной железы.
-
Оценить клинико-морфологические параметры опухолевого роста в зависимости от гормонального статуса женщин.
-
Изучить иммуногистохимические особенности рецепторной дифференцировки (рецепторы эстрогенов и прогестерона) молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин и параметров опухолевого роста.
-
Оценить экспрессию онкогена Неr2/neu в ткани опухоли молочной железы в зависимости от гормональных рецепторов опухоли и параметров опухолевого роста.
-
Изучить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин и клинико-морфологических параметров опухолевого роста.
-
Разработать индивидуальную модель прогноза у больных раком молочной железы с применением нейросетевых технологий.
Научная новизна
Впервые в зависимости от гормонального статуса женщин оценены клинико-морфологические параметры опухолей молочных желез.
Впервые в зависимости от гормонального статуса женщин и параметров опухолевого роста изучена рецепторная дифференцировка (рецепторы эстрогенов, прогестерона) и экспрессия онкогена Нег/2 neu опухолей молочных желез
Впервые применены нейросетевые технологии для изученения отдаленных результатов лечения рака молочной железы в зависимости от гормонального статуса.
Впервые на основе использования нейросететвых технологий разработана индивидуальная модель прогноза у больных раком молочной железы
Практическая значимость работы
Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадиях опухолевого процесса, экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, онкогена HER-2/neu, уровнях пролактина, прогестерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови позволяют определить прогноз заболевания.
Исследование гормонального фона больных раком молочной железы и гормонального статуса опухоли позволяют определить показания к выбору оптимального метода лечения.
Проведение нейросетевого анализа позволит выделить группу пациенток с плохим прогнозом заболевания, что даст возможность проводить дополнительную патогенетическую терапию и более детальное диспансерное наблюдение.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Росздрава».
Основные положения, выносимые на защиту
-
При исследовании уровня гормонов в сыворотке крови женщин, болеющих раком молочной железы, отмечено повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, тестостерона и снижение уровня пролактина.
-
Размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов, гистологическая форма опухоли молочной железы не зависят от гормонального статуса пациентки.
-
При изучении иммуногистохимических особенностей рецепторной дифференцировки молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин отмечается снижение вероятности наличия рецепторов эстрогенов в ткани опухоли молочной железы при увеличении уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови пациенток, и при увеличении уровня пролактина в сыворотке крови снижается вероятность наличия рецепторов прогестерона в опухоли молочной железы.
-
Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы зависят от уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); российской научно-практической конференции "Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы" (Томск, 2008)
Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академии Росздрава» и кафедры хирургических болезней № 1 с курсом онкологии, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от «26» октября 2009 г. № 22/09-А).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 – «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пунктам 2,3 паспорта научной специальности.
Публикации
По теме диссертации опубликовано девять научных работ, в том числе три в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 116 страницах, содержит 13 таблиц и 32 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 186 источников, из них 97 отечественных и 89 зарубежных.
Характеристика клинического материала
Работа основана на анализе сведений о 409 больных раком молочной железы стадий Ti tNo-зМо-і, находившихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1995 по 2006 гг., в возрасте от 23 до 89 лет. Пациентки получали комбинированное и комплексное лечение, основанное на анализе результатов клинических, лабораторных методов диагностики, иммуногистохимического исследования гормональных рецепторов и опухолевого тканевого маркера HER-2/neu.
Распределение больных по стадиям заболевания представлено, в таблице 2, из которой видно, что больных с I стадией заболевания 60 (14,5%) человека, со НА стадией - 109 (27%), ПВ стадией - 61 (15%), ША - 30 (7,3%), ШВ - 42 (10,2%) и с IV стадией - 107 (26%) человек. Следовательно, в проведенном нами исследовании преобладали больные со ПА стадией заболевания -109 (27%) человека.
На рис. 4 представлены данные по распределению опухолей молочной железы по критерию Т, из которой видно, что преобладали пациентки с опухолями в стадии Т2 - 202 (49%) человека. Другие стадии распределились следующим образом: ТІ - 121 (29,58%) человек, ТЗ - 18 (4,4%), Т4 - 68 (16,6%) человек.
На рис. 5 представлены данные по распределению опухолей молочной железы по критерию N, из которых видно, что в исследовании преобладали пациентки с регионарным метастазированием — 249 человек (60,8%). Стадии по символу N распределились следующем образом: опухоли в стадии N0 — 160 (39%) человек, N1-143 (35%), N2-91 (22%), N3 -15 (4%) человек. Таким образом, основная масса пациенток приходилась на больных с локоре 45 гионарными формами рака молочной железы.
Больным проводили оперативное лечение в зависимости от локализации первичной опухоли и локо-регионарного распространения. По показаниям проводили лучевую терапию в режимах среднего или классического фракционирования, неоадъювантную, адъювантную химиотерапию. Преобладающим оперативным вмешательством была мастэктомия по Пейти.
Все удаленные препараты были подвергнуты патогистологическому исследованию.
В таблице 3 представлены гистологические варианты опухолей молочных желез, из которой видно, что основным морфологическим вариантом опухоли является инфильтрирующий рак - 384 (93,9%) наблюдений.
Послеоперационную химио- и гормонотерапию проводили в зависимости от полученных результатов гистологического исследования (размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов), иммуногистохимическо-го исследования гормонального статуса и тканевого маркера (HER-2/neu).
На рис. 6 представлены данные по распределению исследуемых больных по возрасту. Как видно из рис. 6, преобладали пациентки в возрасте от 40 до 49 лет (42%о) человек; в возрасте от 20 до 29 лет - 6 (1,46%); 30 до 39 лет было 63 (15,4%), от 50 до 49 - 120 (29,3%), от 60 до 69 - 29 (7%), от 70 до 79 - 18 (4,4%о) и от 80 до 89 - 3 (0,73%) человека. Таким образом, основная масса пациенток приходилась на больных старше 40 лет.
За 3-летний период наблюдения летальность составила 17,6% (72 человека) и у ряда больных произошло прогрессирование процесса с появлением отдаленных метастазов.
На рис. 7 показана локализация отдаленных метастазов у больных. Как видно основная доля метастатического процесса приходилась на кости (46%). При анализе причин смерти пациенток выявлено, что основной причиной смерти была раковая интоксикация, вызванная диссиминацией опухолевого процесса. Графически это представлено на рис. 8.
Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы и уровня экспрессии тканевого онкомаркера Нег-2/neu
Исходя из поставленных задач, нами были проанализированы 409 историй болезни и амбулаторных карт больных раком молочной железы, у которых, помимо стандартного гистологического исследования удаленного препарата, проводилось иммуногистохимическое исследование гормонального статуса и тканевых маркеров. Так же у 112 пациенток исследовали гормональный фон, включающий исследование содержания пролактина, фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), прогестерона, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови. Гормональный профиль у 92 женщин был исследован до оперативного вмешательства на молочной железе, а у 20 женщин при выявлении отдаленных метастазов, то есть при прогрессировании рака.
Среди больных были лица с метастазами в надключичные лимфатические узлы, печень, легкие, кости, яичники, головной мозг. Все больные были прооперированы, объем вмешательства определялся исходя из локализации первичной опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов.
Анализ результатов лечения проводился по следующим показателям:
размер первичной опухоли
наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
наличие отдаленных метастазов
гистологический вариант опухоли
рецепторный статус по эстрогену и прогестерону
статус по онкогену HER-2/neu
концентрация гормонов в сыворотке крови.
летальность
Распределение больных в зависимости от размера опухоли и летального исхода представлено в таблице 4.
Из таблицы 4 видно, что в нашем исследовании больший процент составляют больные с размером опухоли Т2 — 202 (49,3%) человека. Другие стадии распределялись следующим образом: ТІ - 121 (29,6%) человек, ТЗ -18 (4,4%), Т4 - 68 (16,6%) человека.
Из рис. 9 видно, что наибольшая смертность составила в группе ТЗ-50%. В других стадиях летальность составила: ТІ - 5,7%, Т2- 14,3%, Т4-38,2%.
Основную часть исследуемых составили пациентки с поражением регионарных лимфатических узлов - 249 человек (60,3%)- Из них N1 - 143 (35%) человека, N2 - 91 (22%), и N3 составили 15 (4%) человек (таблица 5).
Из рис. 10 видно, что наибольшее количество умерших было в группе N3 - 46,6%. В других группах смертность составила: N0 - 9,4% , N1 - 11,9%; N2 - 36,2%. Как видно, смертность достоверно увеличивается с увеличением размера опухоли и степени регионарного распространения. Наиболее благоприятный прогноз у больных в группах ТІ- 2N0-1.
Наибольший процент пациенток имели инфильтрирующий вариант опухоли -384 (93,8%) человека. В данную группу вошли следующие варианты инфильтрирующего рака: инфильтрирующий протоковый рак, инфильтрирующий дольковый рак, инфильтрирующий дольковый и протоковый рак. Среди остальных больных внутрипротоковый рак был диагностирован у 17 (4,1%) больных, недифференцированный рак - 3 (0,7%), тубулярный и медулярный рак - у 2 пациенток (0,49%), рак Педжета соска - 3 (0,7%). Наибольшая смертность выявлена при недифференцированном раке - 100% и инфильтрирующих опухолях - 17,9%, в остальных группах летальность не наблюдалась. Результаты оценки изучаемых показателей в зависимости от гистологического варианта представлены в таблице 6.ф
Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом взаимосвязи между рецепторной дифференцировкой опухоли, онкогена Her-2/neu и гормонального фона пациенток
Нами исследовался гормональный фон у 112 пациенток, включающий исследование содержания пролактина, ФСГ, ЛГ, прогестерона, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови. Гормональный профиль у 92 женщин был исследован до оперативного вмешательства на молочной железе, а у 20 женщин при выявлении отдаленных метастазов, то есть при прогрессировании рака.
С целью объективизации оценки гормонального статуса женщин, болеющих раком молочной железы, мы применили метод построения гистограмм, который фиксирует наиболее часто встречаемую концентрацию гормонов в сыворотке крови у пациенток (рис. 16-21).
На рис. 16-21 показаны наиболее часто встречаемый среди популяции гормональный уровень пациенток болеющих раком молочной железы.
Из гистограммы (рис. 16) видно, что наиболее часто встречаемая концентрация эстрадиола в сыворотках крови пациенток составляет 500 пг/мл.
Наиболее часто встречаемая концентрация тестостерона (рис. 17) в сыворотках пациенток составила 5 моль/л.
Наиболее часто встречаемая концентрация прогестерона (рис. 18) в сыворотках крови пациенток составила 10 нмоль/л. Но следует отметить, что встречался показатель более 80 нмоль/л.
Наиболее часто встречаемая концентрация пролактина в сыворотках крови пациенток составила 250 мМЕ/л (более 50 пациенток). У 2 пациенток концентрация пролактина в сыворотке крови составила 2000 мМЕ/л (рис. 19).
Из рис. 20 видно, что наиболее часто встречаемая концентрация ЛГ в сыворотки крови пациенток составила от Юдо 35МЕ/л.
Наиболее часто встречаемая концентрация ФСГ в сыворотке крови пациенток составила 100 МЕ/л (у 30 женщин) (рис. 21).
Как видно из рис. 16-21 отмечено повышение значений ФСГ у 57%, ЛГ у 47%), прогестерона у 41% , эстрадиола у 47% , тестостерона у 26% и снижение уровня пролактина у 69% пациенток.
Исходя из поставленных задач, мы оценили особенности рецепторной дифференцировки (рецепторы эстрогенов, прогестеронов) молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин. Для этого использовалась обобщенная аддитивная модель (GAM-generalized additive model), которая по сути обобщает известный прием построения номограмм.
Обобщенные аддитивные модели, представляют собой обобщение методов множественной регрессии. А именно, в линейной регрессии, чтобы предсказать значения зависимой переменной Y, для множества предикторов или независимых переменных X рассчитывается подгонка наименьшими квадратами. Хорошо известное уравнение линейной регрессии с m предикторами для прогнозирования значения зависимой переменной Y выглядит следующим образом:
Y = b0 + b1 X1 + ... + bm Xm
где за Y обозначено предсказанное значение зависимой переменной, переменные Xi,..., Xm представляют m значений предикторов, а числа b0,..., bm называются коэффициентами регрессии и оцениваются с помощью методов множественной регрессии. Обобщение множественной регрессии предполагает аддитивную природу модели, но заменяет простые слагаемые линейного уравнения Ь; Х на f;(Xj), где fj - непараметрическая функция предиктора Xj. Другими словами, вместо обычных коэффициентов для каждой переменной, в аддитивных моделях для каждого предиктора оценивается функция неопределенного вида, что позволяет лучше предсказать значения зависимых пере-MeHHbix.(STATISTICA Обобщенные аддитивные модели)
Такая модель соответствует наиболее современному уровню науки, и позволяет выявлять и математически описывать зависимость произвольной нелинейной формы. Для оценки формы зависимости и ее значимости использовался метод обобщенной перекрестной проверки, позволяющий не просто «подогнать» функцию к имеющимся данным, а получать статистически достоверный прогноз на новых данных с использованием полученной модели. Для построения модели использовалась статистическая система R (R Development Core Team, 2008) и пакет программ построения нелинейных моделей mgcv (Wood, S.N., 2004)Этим методом были изучены зависимости гормо 71 нального статуса женщин и рецептов опухоли молочной железы.
1. рецепторы эстрогенов - пролактин
2. рецепторы эстрогенов - ФСГ
3. рецепторы эстрогенов - ЛГ
4. рецепторы эстрогенов - прогестерон
5. рецепторы эстрогенов - эстроген
6. рецепторы эстрогенов - тестостерон
7. рецепторы прогестерона - пролактин
8. рецепторы прогестерона - ФСГ
9. рецепторы прогестерона - ЛГ
10. рецепторы прогестерона - прогестерон
11. рецепторы прогестерона - эстроген
12. рецепторы прогестерона - тестостерон
На основании проведенных исследований была получена высокая вероятность присутствия рецепторов эстрогенов в ткани опухоли в зависимости от уровня ЛГ (уровень значимости 10%) и рецепторов прогестерона в зависимости от уровня пролактина (уровень значимости 5%), остальные зависимости оказались незначимыми.
Нейросетевой анализ выживаемости больных раком молочной железы
Теоретические основы нейроматематики были заложены в начале 40-х годов. В 1943 году У.МакКаллох и его ученик С.Питтс (U.McCulloch,S. Pitts, 1943) сформулировали основные положения теории деятельности головного мозга, в которой предложили математическую модель нейрона с пороговой функцией активации. Позже Розенблатт использовал для нейрона непрерывную сигмоидную функцию (Rosenblatt, 1962), а Минский предложил модель персептрона (Minsky, Papert, 1962).
В общем виде модель нейрона имеет следующий вид: суммарный вход нейрона определяется как взвешенная сумма сигналов на его входах 1- .WjXj, а выход нейрона у = а(1) есть функция активации от его суммар-ного входа. При использовании в качестве функции активации сигмоида сг(а) = 1/(1 + е са) нейрон реализует логистическую регрессию, которая применялась в данной работе для моделирования бинарного (0/1) отклика, например рецепторов эстрогена.
Поскольку модель нейрона реализует функцию от его входов, нейроны можно объединять в соответствии с правилами суперпозиции функций, получая более сложные модели, называемые многослойными персептронами (MLP — Multy Layer Perceptron) или искусственными нейронными сетями прямого распространения, которые можно рассматривать, в том числе, как усложнение логистической регрессии.
Для определения параметров такой модели (обучения нейронной сети в терминах теории искусственных нейронных сетей) используется стандартный метод наименьших квадратов, для чего составляется квадратичная функция ошибки (Rumelhart, 1986):
зависящая от весов нейронной всей сети w, в которой суммирование ведется по всем имеющимся входным векторам с известным откликом d., который и
нужно моделировать (он должен быть равен значению на выходе нейрона уо,
находящегося на верхнем уровне суперпозиции функций, реализуемых нейронами сети).
Для минимизации полученной функции ошибки применяется стандартный подход решения системы нормальных уравнений итерационным методом градиентного спуска с тем отличием, что за счет использования свойств суперпозиции функций удается достаточно быстро вычислять производные для всех весов, число которых может достигать тысяч. В результате применения рекурсивной процедуры получается формула для обновления весов wr (соединяющих выход / -го нейрона сети с входом j -го) в методе градиентного спуска:
Таким образом, подавая на вход нейронной сети исходные данные и проводя расчеты в прямом направлении, заданном суперпозицией, мы можем рассчитать значения 1к, после чего, двигаясь в обратном направлении, рассчитать поправки для весов, и т.д.
Для определения параметров такой модели (обучения нейронной сети в терминах теории искусственных нейронных сетей) используется стандартный метод наименьших квадратов. Для минимизации квадратичной функции ошибки применяется метод градиентного спуска с тем отличием, что за счет использования свойств суперпозиции функций удается достаточно быстро вычислять производные для всех весов, число которых может достигать тысяч (метод обратного распространения ошибки). Более подробное изложение теории нейронных сетей можно найти в (Bishop, 1997; Ripley, 1996).
Нами использовалась нейронная сеть с 6 входами, на которые подавались значения гормонов в сыворотке крови 112 пациенток: пролактина, ФСГ, ЛГ, прогестерона, эстрогена, тестостерона. Поскольку известно, что одного скрытого слоя достаточно для реализации сложных зависимостей (Ripley, 1996), то использовалась нейронная сеть с одним скрытым слоем из 5 нейронов, структура которой приведена ниже (рис. 31).
В качестве зависимой переменной использовался бинарный (0/1) признак того, что больной прожил более 36 месяцев после операции. Поскольку выходом нейронной сети является вероятность, зависящая от соотношения значений зависимой переменной во входных данных, то для бинапризации (определения порога вероятности, при достижении которой больной считается дожившим до 36 месяцев после операции) использовался стандартный плот «ящик с усами», приведенный ниже (рис. 32).
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")
